抗體Fc效應(yīng)功能在抗病毒中的作用：阿喀琉斯 or 特洛伊木馬

抗體Fc效應(yīng)功能在抗病毒中的作用：阿喀琉斯or特洛伊木馬？前言在新冠病毒大流行期間，積極接種疫苗是有效預(yù)防感染的手段之一?？蒲腥藛T一直在不斷開發(fā)新的疫苗，同時也擔心疫苗可能會帶來ADE效應(yīng)。在某些條件下，如亞中和抗體或亞中和滴度的抗體能幫助病毒進入靶細胞，進而增強病毒感染，即抗體依賴增強效應(yīng)(ADE)。研究發(fā)現(xiàn)抗體Fc是引起ADE的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域。1ADE效應(yīng)ADE效應(yīng)是Antibody-dependentEnhancement的縮寫，是指“抗體依賴增強癥”。自然免疫或接種疫苗后，再次接觸相關(guān)病毒時，體內(nèi)會產(chǎn)生一些不理想的抗體，可能會增強病毒感染能力，導(dǎo)致病毒大量復(fù)制或免疫應(yīng)答異常，甚至導(dǎo)致病情加重。2Fcγ受體基礎(chǔ)生物學(xué)Fcγ受體(FcγR)是抗體Fc的重要受體，可分為激活性或抑制性。在人體內(nèi)，激活性Fc受體包括FcγRI(CD64)、FcγRIIa(CD32a)、FcγRIIc(CD32c)和FcγRIIIa(CD16a)。FcγRIIb(CD16b)是唯一的抑制性Fc受體。FcγRIIIb(CD16b)屬于糖基磷脂酰肌醇GPI錨定蛋白，不能進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。FcγR在淋巴細胞和骨髓細胞表面廣泛表達，但每種細胞表達的種類和水平不同。FcγR的表達受細胞因子調(diào)節(jié)。促炎細胞因子通常增加激活性FcγR的表達，抗炎信號下調(diào)激活性FcγR表達并上調(diào)抑制性受體FcγRIIb的表達。3阿喀琉斯：清除病毒IgG抗病毒活性的主要組成部分歸因于它們能夠參與和激活特定免疫細胞群上的FcγR途徑。在很多情況下，當Fc-FcγR相互作用被消除時，即使是最有效的中和抗體的抗病毒能力也會受到嚴重影響。相反，在體外中和活性差的抗體，在體內(nèi)激活FcγR后可提供強大的抗病毒保護能力?？共《究贵w激活FcγR與下游信號傳導(dǎo)及多種保護活性相關(guān)，如通過吞噬作用和細胞毒性作用快速消除病毒粒子和感染細胞，或通過調(diào)節(jié)樹突狀細胞功能，誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。A：清除IgG調(diào)理的病毒粒子；B：自然殺傷(NK)細胞和巨噬細胞對IgG包被的感染細胞的細胞毒性消除和吞噬清除；C：樹突狀細胞上FcγR的交聯(lián)加速吞噬溶酶體融合和成熟，導(dǎo)致更有效的抗原處理和呈遞給CD8+T和CD4+T細胞，從而賦予抗病毒活性。4特洛伊木馬：增強病毒入侵如前文所述，抗體對清除病毒具有重要作用。但在某些情況下，抗體可能會變成病毒入侵宿主的“特洛伊木馬”——ADE效應(yīng)。目前，最常見的ADE兩種機制是FcR介導(dǎo)和補體受體介導(dǎo)。A：FcγRs介導(dǎo)的ADE；B：CR介導(dǎo)的ADE。FcR介導(dǎo)的ADE發(fā)現(xiàn)于登革熱病毒(DENV)感染中。DENV包括四種抗原相互交叉反應(yīng)的血清型。病毒-抗體IgG復(fù)合體通過Fc-Fcγ受體途徑，進入表達FcγR(特別是FcγRIIa和FcγRIIIa)的細胞，會增加病毒的感染。因此，安全的登革熱病毒疫苗必須同時具有所有血清型的保護能力，否則就有在繼發(fā)感染中發(fā)展為嚴重疾病的風(fēng)險。補體介導(dǎo)的ADE發(fā)現(xiàn)于西尼羅河病毒(WestNileVirus)，可通過IgM-補體受體CR3來增強感染效應(yīng)。隨后在人類免疫缺陷病毒、埃博拉病毒的研究中也發(fā)現(xiàn)CR2、CR4、C1q介導(dǎo)的ADE。病毒-抗體-C1q復(fù)合體通過補體受體，增強病毒與細胞間的連接，造成病毒入侵細胞或細胞內(nèi)吞。新冠病毒感染過程中抗體是否存在ADE存在爭議。Wang等人在體外檢測到部分新冠中和抗體可以增強新冠假病毒對B細胞的感染，這種增強感染是由抗體Fc區(qū)域與B細胞表面的FcγRIIb直接相互作用而導(dǎo)致。進一步的研究證實，F(xiàn)cγRIIb介導(dǎo)的內(nèi)吞、胞飲以及溶酶體轉(zhuǎn)運途徑都參與了新冠中和抗體的ADE效應(yīng)。但是目前還沒有體內(nèi)研究數(shù)據(jù)證實存在ADE。FcγRIIb介導(dǎo)的SARS-CoV-2/mAb復(fù)合物的ADE機制之一(源自參考文獻)SARS-CoV-2的爆發(fā)和迅速傳播給全球的經(jīng)濟和健康帶來沉重的負擔，任何降低感染風(fēng)險、加快患者恢復(fù)的方法都具有重要意義?？傊現(xiàn)cγR介導(dǎo)的效應(yīng)功能是復(fù)雜多樣的。隨著Fc領(lǐng)域生物工程的進步，我們對Fc-FcγR/CR在驅(qū)動先天性和適應(yīng)性抗病毒免疫途徑有了更加廣泛的了解。這將有助于進一步開發(fā)基于抗體或疫苗的新型療法，可以在不誘導(dǎo)ADE情況下提供有效和持久的保護作用。?義翹神州FcγR重組蛋白義翹神州已開發(fā)出多種FcγR重組蛋白，覆蓋多種屬，且均經(jīng)過活性驗證，支持癌癥免疫治療及病毒相關(guān)研究。HumanCD16aProtein,Cat:10389-H08H1高純度>95%asdeterminedbySEC-HPLC具有結(jié)合活性ImmobilizedHumanCD16a(V176)canbindhumanIgG1(Cat:10702-HNAC)義翹神州人FcγR精品蛋白產(chǎn)品分子名稱His標簽Biotinylated,avi&his標簽HPLC純度CD6410256-H08H10256-H27H-B≥90%CD32a(R167)10374-H08H10374-H27H-B≥90%CD32a(H167)10374-H08H110374-H27H1-B≥90%CD32b/c10259-H08C10259-H27H-B≥90%CD16a(F176)10389-H08H10389-H27H-B≥95%CD16a(V176)10389-H08H110389-H27H1-B≥95%CD16b(NA1)11046-H08H111046-H27H1-B≥90%CD16b(NA2)11046-H08H11046-H27H-B≥90%FcRnCT009-H08HCT071-H27H-B≥90%?義翹神州抗體和疫苗評價服務(wù)01：抗體藥體外評價服務(wù)抗體藥物的活性測定是對藥物的有效性和藥物效價的測定，是抗體藥物評價體系中必不可少的部分，義翹神州建立了抗體藥體外活性檢測平臺，可向全球客戶提供綜合性的體外藥效評價解決方案。ADCC/ADCP/CDC/ADEFcγR&FcRn親和力檢測抗體親和力檢測抗體內(nèi)化檢測細胞凋亡細胞增殖抑制細胞因子釋放/MLR02：疫苗體外評價服務(wù)假病毒中和檢測細胞免疫評價體液免疫評價【參考文獻】1.Halstead,Chow,Marchette.Immunologicenhancementofdenguevirusreplication.Nat.NewBiol.19732.Cardosa,Porterfield,Gordon.Complementreceptormediatesenhancedflavivirusreplicationinmacrophages.JExpMed.19833.Takada,etal.Antibody-dependentenhancementofEbolavirusinfection.JVirol20034.Chan,etal.LigationofFcγreceptorIIBinhibitsantibody-dependentenhancementofdenguevirusinfection.Proc.NatlAcad.Sci.2011.5.Thulin,etal.Maternalanti-dengueIgGfucosylationpredictssusceptibilitytodenguediseaseininfants.CellRep.2020.6.Eggleton,Reid,Tenner.C1q-howmanyfunctions?Howmanyreceptors?TrendsCellBiol19987.vonKietzell,etal.Antibody-mediatedenhancementofparvovirusb19uptakeintoendothelialcellsmediatedbyareceptorforcomplementfactorC1q.JVirol2014.8.ShuangWang,etal.Antibody-dependentenhancement(ADE)ofSARS-CoV-2pseudoviralinfectionrequiresFcγRIIBandvirus-antibodycomplexwithb