物理藥劑學(xué)知識(shí)點(diǎn)總結(jié)全套

物理藥劑學(xué)知識(shí)點(diǎn)總結(jié)全套粉體學(xué)一、名解1、粉體學(xué)：研究粉體所表現(xiàn)的基本性質(zhì)及應(yīng)用。2、粉體特點(diǎn)：流動(dòng)性與液體相似，壓縮性與氣體相似，抗壓性（抗形變）與固體相似。3、粒徑測(cè)定方法：光學(xué)顯微鏡（0.5-um）電子顯微鏡（0.01-）篩分法（45-）沉降法（0.5-100）庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法（1-600）4、比表面積（粒子粗細(xì)）的測(cè)定：比氣體透過(guò)法（1-100）氮?dú)馕椒ǎ?.03-1）5、流動(dòng)性（flowability）評(píng)價(jià)：休止角（越小越好）、流出速度（加入助流玻璃球越少越好）、壓縮度（反映凝聚性和松軟狀態(tài)，變大時(shí)流動(dòng)性下降）6、增加流動(dòng)性措施：增大粒子大?。粶p小表面粗糙度；含濕量適當(dāng)（適當(dāng)干燥）；加入助流劑7、吸濕性（moistureabsorption）固體表面吸附水分的現(xiàn)象，用吸濕平衡曲線表示。8、臨界相對(duì)濕度（CRH）水溶性藥物固有特征參數(shù)：水溶性藥物相對(duì)濕度較低時(shí)幾乎不吸濕，相對(duì)濕度增大到一定值，吸濕量急劇增加，這個(gè)吸濕量開(kāi)始急劇增加的相對(duì)濕度稱CRH。（CRH下降，吸濕性上升）測(cè)定CRH意義：CRH可作為藥物吸濕性指標(biāo)，一般愈大愈不吸濕；為生產(chǎn)貯存環(huán)境提供參考；為選擇防濕性輔料提供參考。9、潤(rùn)濕性（wetting）固體界面由固-氣界面變?yōu)楣?液界面的現(xiàn)象。潤(rùn)濕劑（wettingagent）能增加疏水性藥物微粒被水潤(rùn)濕的能力附加劑。10、黏附性（adhesion）不同分子間產(chǎn)生的引力如粉體的粒子與器壁間的黏附。11、凝聚性（cohesion）同分子間產(chǎn)生的引力如粒子與粒子間的黏附。12、壓縮性（compressibility）粉體在壓力下體積減少的能力。13、成形性（compactibility）物料緊密結(jié)合成一定形狀的能力。14、休止角：粉體堆積層的自由斜面與水平面所成的最大角。15、密度&真密度&顆粒密度&松密度或堆密度&振實(shí)密度&孔隙率密度：?jiǎn)挝惑w積粉體的質(zhì)量；真密度ρt=W/Vt；顆粒密度ρg=W/Vg；松密度或堆密度ρb=W/V，振實(shí)密度（即最緊松密度）ρbt；ρt≥ρg≥ρb；空隙率（孔隙率）：粉體中空隙所占有的比率二、粒子徑測(cè)定方法：1、光學(xué)顯微鏡法2、篩分法3、庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法4、沉降法5、比表面積法三、比表面積的測(cè)定：1、吸附法(BET法)2、透過(guò)法3、折射法四、粉體的流動(dòng)性：用休止角、流出速度和內(nèi)磨擦系數(shù)衡量。休止角：θ越小流動(dòng)性越好，θ<300流動(dòng)性好流出速度：越大，流動(dòng)性越好內(nèi)磨擦系數(shù)：粒徑在100—200um，磨擦力開(kāi)始增加，休止角也增大。θ≤300為自由流動(dòng)，θ≥400不再流動(dòng)，增加粒子徑，控制含濕量，添加少量細(xì)料均可改善流動(dòng)性。穩(wěn)定性名解1、藥物的穩(wěn)定性研究意義：是處方前研究工作的重要而必需的內(nèi)容，從而合理地進(jìn)行處方設(shè)計(jì)，并篩選出最佳處方，為臨床提供安全有效穩(wěn)定的藥物制劑，為生產(chǎn)提供可靠的處方和工藝，有利于提高經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。2、藥物穩(wěn)定性包括：化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性、藥效學(xué)穩(wěn)定性、毒理學(xué)穩(wěn)定性3、穩(wěn)定性試驗(yàn)&影響因素試驗(yàn)&加速試驗(yàn)&長(zhǎng)期試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)：考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)確定藥品的有效期。影響因素試驗(yàn)（用一批原料）：高溫試驗(yàn)、高濕度試驗(yàn)、強(qiáng)光照射試驗(yàn)；（2）加速試驗(yàn)（用三批供試品）：在超常的條件下進(jìn)行（原理：通過(guò)加速藥物的理化變化，探討藥物的穩(wěn)定性；方法：采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱等）；（3）長(zhǎng)期試驗(yàn)（用三批供試品）：在接近藥品實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，為制定藥物有效期提供依據(jù)；4、化學(xué)降解途徑：水解（酯、酰胺），氧化，其他（異構(gòu)化，聚合，脫羧）5、穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)康模嚎疾煸纤幓蛩幬镏苿┰跍囟葷穸裙饩€的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)包裝貯存運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)確定藥品有效期。6、原料藥：影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)；藥物制劑（加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)）7、影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)）：比加速試驗(yàn)條件更激烈，目的：探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝包裝貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。①高溫試驗(yàn)②高濕度試驗(yàn)③強(qiáng)光照射試驗(yàn)8、加速試驗(yàn)：超常條件。目的：通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)包裝運(yùn)輸貯存提供必要資料。溫度：40+—2，相對(duì)濕度：0.75+-0.05采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（溫敏性，溫度25+2濕度：0.6+0.1）9、長(zhǎng)期試驗(yàn)：接近藥品的實(shí)際貯存條件。目的：為制定藥物有效期提供依據(jù)。10、恒溫加速試驗(yàn)—經(jīng)典恒溫法：Arrhenius指數(shù)定律11、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目：原料藥（性狀、溶點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性、根據(jù)品種性質(zhì)所選擇的考察項(xiàng)目）片劑（性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限、溶出度、釋放度）膠囊劑（片劑+水分、軟膠囊需檢查內(nèi)容物有無(wú)沉淀）注射劑（性狀，含量、PH值、可見(jiàn)異物、有關(guān)物質(zhì)、應(yīng)考察無(wú)菌）二、影響藥物穩(wěn)定性因素（穩(wěn)定化方法）*處方因素：①pH值的影響（確定最穩(wěn)定的pH值、注射劑常調(diào)節(jié)在偏酸范圍—生物堿偏酸溶液較穩(wěn)定）②廣義酸堿催化（加入的緩沖劑應(yīng)用盡可能低濃度或選用無(wú)催化作用的緩沖系統(tǒng)）③溶劑（較復(fù)雜：相同電荷介選電常數(shù)低的溶劑）④離子強(qiáng)度（因等滲的電解質(zhì)或防氧化的鹽）⑤表面活性劑（一些易水解藥物加表活增加穩(wěn)定性—膠束、增溶，表活有時(shí)加速分解，故須通過(guò)實(shí)驗(yàn)正確選用）⑥處方中基質(zhì)或賦形劑*外界因素：溫度、光線、空氣（氧）（加抗氧劑、協(xié)同劑）、金屬離子（加螯合劑）、濕度和水分、包裝材料*穩(wěn)定化其他方法：①改進(jìn)藥物制劑或生產(chǎn)工藝②制成難溶性鹽③復(fù)合物④前體藥物三、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑：水解和氧化四、固體藥物制劑穩(wěn)定性：特點(diǎn)：降解反應(yīng)類型多，物理化學(xué)，速度一般較慢，表里不一，不均勻。藥物晶型與穩(wěn)定的關(guān)系：氨芐青霉素鈉C型最好。固體藥物之間的相互作用：如硬酯酸鎂不作乙酰水楊酸片劑的潤(rùn)滑劑。固體藥物的降解中的平衡現(xiàn)象：平衡后溫度與降解速度不用Arrhenius,用VantHoff方程五、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法：1、影響因素試驗(yàn)：適于原料藥考察，一批?！?mm疏松≤10mm高溫、高濕、強(qiáng)光試驗(yàn)2、加速試驗(yàn)：原料藥與藥物制劑：三批預(yù)測(cè)藥物穩(wěn)定性，為申報(bào)臨床研究和申報(bào)生產(chǎn)提供資料3、長(zhǎng)期試驗(yàn)：原料藥與藥物制劑：三批制定藥物的穩(wěn)定性提供依據(jù)。6個(gè)月數(shù)據(jù)用于新藥申報(bào)臨床研究，12個(gè)月申報(bào)生產(chǎn)。前三個(gè)主用于新藥申報(bào)4、經(jīng)典恒溫法：對(duì)藥物水溶液的預(yù)測(cè)有一定的參考價(jià)值。5、簡(jiǎn)便法：特別對(duì)固體藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)更方便。粉體學(xué)一、名解1、粉體學(xué)：研究粉體所表現(xiàn)的基本性質(zhì)及應(yīng)用。2、粉體特點(diǎn)：流動(dòng)性與液體相似，壓縮性與氣體相似，抗壓性（抗形變）與固體相似。3、粒徑測(cè)定方法：光學(xué)顯微鏡（0.5-um）電子顯微鏡（0.01-）篩分法（45-）沉降法（0.5-100）庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法（1-600）4、比表面積（粒子粗細(xì)）的測(cè)定：比氣體透過(guò)法（1-100）氮?dú)馕椒ǎ?.03-1）5、流動(dòng)性（flowability）評(píng)價(jià)：休止角（越小越好）、流出速度（加入助流玻璃球越少越好）、壓縮度（反映凝聚性和松軟狀態(tài)，變大時(shí)流動(dòng)性下降）6、增加流動(dòng)性措施：增大粒子大?。粶p小表面粗糙度；含濕量適當(dāng)（適當(dāng)干燥）；加入助流劑7、吸濕性（moistureabsorption）固體表面吸附水分的現(xiàn)象，用吸濕平衡曲線表示。8、臨界相對(duì)濕度（CRH）水溶性藥物固有特征參數(shù)：水溶性藥物相對(duì)濕度較低時(shí)幾乎不吸濕，相對(duì)濕度增大到一定值，吸濕量急劇增加，這個(gè)吸濕量開(kāi)始急劇增加的相對(duì)濕度稱CRH。（CRH下降，吸濕性上升）測(cè)定CRH意義：CRH可作為藥物吸濕性指標(biāo)，一般愈大愈不吸濕；為生產(chǎn)貯存環(huán)境提供參考；為選擇防濕性輔料提供參考。9、潤(rùn)濕性（wetting）固體界面由固-氣界面變?yōu)楣?液界面的現(xiàn)象。潤(rùn)濕劑（wettingagent）能增加疏水性藥物微粒被水潤(rùn)濕的能力附加劑。10、黏附性（adhesion）不同分子間產(chǎn)生的引力如粉體的粒子與器壁間的黏附。11、凝聚性（cohesion）同分子間產(chǎn)生的引力如粒子與粒子間的黏附。12、壓縮性（compressibility）粉體在壓力下體積減少的能力。13、成形性（compactibility）物料緊密結(jié)合成一定形狀的能力。14、休止角：粉體堆積層的自由斜面與水平面所成的最大角。15、密度&真密度&顆粒密度&松密度或堆密度&振實(shí)密度&孔隙率密度：?jiǎn)挝惑w積粉體的質(zhì)量；真密度ρt=W/Vt；顆粒密度ρg=W/Vg；松密度或堆密度ρb=W/V，振實(shí)密度（即最緊松密度）ρbt；ρt≥ρg≥ρb；空隙率（孔隙率）：粉體中空隙所占有的比率二、粒子徑測(cè)定方法：1、光學(xué)顯微鏡法2、篩分法3、庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法4、沉降法5、比表面積法三、比表面積的測(cè)定：1、吸附法(BET法)2、透過(guò)法3、折射法四、粉體的流動(dòng)性：用休止角、流出速度和內(nèi)磨擦系數(shù)衡量。休止角：θ越小流動(dòng)性越好，θ<300流動(dòng)性好流出速度：越大，流動(dòng)性越好內(nèi)磨擦系數(shù)：粒徑在100—200um，磨擦力開(kāi)始增加，休止角也增大。θ≤300為自由流動(dòng)，θ≥400不再流動(dòng)，增加粒子徑，控制含濕量，添加少量細(xì)料均可改善流動(dòng)性。穩(wěn)定性名解1、藥物的穩(wěn)定性研究意義：是處方前研究工作的重要而必需的內(nèi)容，從而合理地進(jìn)行處方設(shè)計(jì)，并篩選出最佳處方，為臨床提供安全有效穩(wěn)定的藥物制劑，為生產(chǎn)提供可靠的處方和工藝，有利于提高經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。2、藥物穩(wěn)定性包括：化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性、藥效學(xué)穩(wěn)定性、毒理學(xué)穩(wěn)定性3、穩(wěn)定性試驗(yàn)&影響因素試驗(yàn)&加速試驗(yàn)&長(zhǎng)期試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)：考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)確定藥品的有效期。影響因素試驗(yàn)（用一批原料）：高溫試驗(yàn)、高濕度試驗(yàn)、強(qiáng)光照射試驗(yàn)；（2）加速試驗(yàn)（用三批供試品）：在超常的條件下進(jìn)行（原理：通過(guò)加速藥物的理化變化，探討藥物的穩(wěn)定性；方法：采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱等）；（3）長(zhǎng)期試驗(yàn)（用三批供試品）：在接近藥品實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，為制定藥物有效期提供依據(jù)；4、化學(xué)降解途徑：水解（酯、酰胺），氧化，其他（異構(gòu)化，聚合，脫羧）5、穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)康模嚎疾煸纤幓蛩幬镏苿┰跍囟葷穸裙饩€的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)包裝貯存運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)確定藥品有效期。6、原料藥：影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)；藥物制劑（加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)）7、影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)）：比加速試驗(yàn)條件更激烈，目的：探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝包裝貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。①高溫試驗(yàn)②高濕度試驗(yàn)③強(qiáng)光照射試驗(yàn)8、加速試驗(yàn)：超常條件。目的：通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)包裝運(yùn)輸貯存提供必要資料。溫度：40+—2，相對(duì)濕度：0.75+-0.05采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（溫敏性，溫度25+2濕度：0.6+0.1）9、長(zhǎng)期試驗(yàn)：接近藥品的實(shí)際貯存條件。目的：為制定藥物有效期提供依據(jù)。10、恒溫加速試驗(yàn)—經(jīng)典恒溫法：Arrhenius指數(shù)定律11、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目：原料藥（性狀、溶點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性、根據(jù)品種性質(zhì)所選擇的考察項(xiàng)目）片劑（性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限、溶出度、釋放度）膠囊劑（片劑+水分、軟膠囊需檢查內(nèi)容物有無(wú)沉淀）注射劑（性狀，含量、PH值、可見(jiàn)異物、有關(guān)物質(zhì)、應(yīng)考察無(wú)菌）二、影響藥物穩(wěn)定性因素（穩(wěn)定化方法）*處方因素：①pH值的影響（確定最穩(wěn)定的pH值、注射劑常調(diào)節(jié)在偏酸范圍—生物堿偏酸溶液較穩(wěn)定）②廣義酸堿催化（加入的緩沖劑應(yīng)用盡可能低濃度或選用無(wú)催化作用的緩沖系統(tǒng)）③溶劑（較復(fù)雜：相同電荷介選電常數(shù)低的溶劑）④離子強(qiáng)度（因等滲的電解質(zhì)或防氧化的鹽）⑤表面活性劑（一些易水解藥物加表活增加穩(wěn)定性—膠束、增溶，表活有時(shí)加速分解，故須通過(guò)實(shí)驗(yàn)正確選用）⑥處方中基質(zhì)或賦形劑*外界因素：溫度、光線、空氣（氧）（加抗氧劑、協(xié)同劑）、金屬離子（加螯合劑）、濕度和水分、包裝材料*穩(wěn)定化其他方法：①改進(jìn)藥物制劑或生產(chǎn)工藝②制成難溶性鹽③復(fù)合物④前體藥物三、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑：水解和氧化四、固體藥物制劑穩(wěn)定性：特點(diǎn)：降解反應(yīng)類型多，物理化學(xué)，速度一般較慢，表里不一，不均勻。藥物晶型與穩(wěn)定的關(guān)系：氨芐青霉素鈉C型最好。固體藥物之間的相互作用：如硬酯酸鎂不作乙酰水楊酸片劑的潤(rùn)滑劑。固體藥物的降解中的平衡現(xiàn)象：平衡后溫度與降解速度不用Arrhenius,用VantHoff方程五、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法：1、影響因素試驗(yàn)：適于原料藥考察，一批?！?mm疏松≤10mm高溫、高濕、強(qiáng)光試驗(yàn)2、加速試驗(yàn)：原料藥與藥物制劑：三批預(yù)測(cè)藥物穩(wěn)定性，為申報(bào)臨床研究和申報(bào)生產(chǎn)提供資料3、長(zhǎng)期試驗(yàn)：原料藥與藥物制劑：三批制定藥物的穩(wěn)定性提供依據(jù)。6個(gè)月數(shù)據(jù)用于新藥申報(bào)臨床研究，12個(gè)月申報(bào)生產(chǎn)。前三個(gè)主用于新藥申報(bào)4、經(jīng)典恒溫法：對(duì)藥物水溶液的預(yù)測(cè)有一定的參考價(jià)值。5、簡(jiǎn)便法：特別對(duì)固體藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)更方便。表面活性劑增溶理論與技術(shù)增溶及其實(shí)驗(yàn)方法一、1溶液態(tài)(1)<CMC溶液——膠束相——中間相——液晶相(2)負(fù)吸附——（球狀膠束—棒狀膠束—層狀膠束）——反相膠束——雙分子層/微乳——表面活性劑濃溶液(3)潤(rùn)濕——（增溶——乳化——微乳化——緩釋）——二次增溶——溶劑2、CMC的測(cè)定①表面張力法:適合于離子表面活性劑和非離子型表面活性劑；無(wú)機(jī)離子的存在不影響表面張力；少量類似物的存在降低純表面活性劑的表面張力.②電導(dǎo)法:適合于離子表面活性劑；無(wú)機(jī)離子存在影響表面張力測(cè)定；電導(dǎo)率與表面活性劑疏水鏈長(zhǎng)有關(guān)；③染料法:表面活性劑溶液增溶染料前后吸收光譜的變化；染料的存在影響CMC的準(zhǔn)確性受無(wú)機(jī)鹽及類似物存在的影響；染料選擇：陰離子表面活性劑——頻那氰醇氯化物，堿性石蕊陽(yáng)離子表面活性劑——曙紅、螢光黃非離子表面活性劑——四碘螢光素、碘、苯并紅紫4B標(biāo)準(zhǔn)熒光染料:芘④光散射法:膠束形成與散射光強(qiáng)度成正比；“純凈”溶液；水合直徑；3、MAC①定義：在給定濃度的表面活性劑溶液中增溶質(zhì)的最大濃度。②液體增溶質(zhì)時(shí)的MAC：即表面活性劑增溶至飽和時(shí)的濃度，溶液出現(xiàn)乳化。測(cè)定方法：1）在規(guī)定濃度表面活性劑溶液中加入增溶質(zhì)直到出現(xiàn)乳化現(xiàn)象。（二元體系）2）在表面活性劑溶液和增溶質(zhì)體系中加入水直到出現(xiàn)乳化現(xiàn)象。（三元體系）③固體增溶質(zhì)時(shí)的MAC：即表面活性劑增溶至飽和時(shí)的濃度，溶液出現(xiàn)沉淀。測(cè)定方法：在不同濃度表面活性劑溶液中加入過(guò)量溶質(zhì)直至平衡并有沉淀存在。影響因素：平衡溫度與平衡時(shí)間;增溶質(zhì)的加入方法；增溶質(zhì)對(duì)表面活性劑分子的吸附。增溶位置及其測(cè)定①膠束的結(jié)構(gòu)與增溶位置1）烴核（脂性環(huán)境）：飽和脂肪烴、環(huán)烷烴及不易極化物質(zhì)。2）柵狀層—烴核：易極化的多量碳?xì)浠衔铩?）柵狀層（脂性—極性環(huán)境）：長(zhǎng)鏈脂肪醇、脂肪酸和脂肪胺等。4）柵狀層—親水基：不溶于水也不溶于非極性烴的極性分子，如苯二甲酸二甲酯。5）親水基（水性環(huán)境）：易極化的少量碳?xì)浠衔?，如短鏈芳香烴。②膠束增溶位置的測(cè)定方法Ⅰ紫外吸收光譜法1)吸收光譜比較法：增溶溶液吸收光譜與增溶質(zhì)在各種不同極性溶劑中吸收光譜的比較。2）Z值法;標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)：1-乙基-4羧甲氧基吡啶碘化物Z值：不同極性的溶劑系統(tǒng)—標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)吸收光譜特征吸收波長(zhǎng)。樣品：表面活性劑增溶溶液。Ⅱ其它方法：X-射線衍射、核磁共振、螢光極化光譜增溶質(zhì)在膠束相及水相中的平衡①意義：對(duì)增溶質(zhì)性質(zhì)的影響②測(cè)定方法1）透析法：超濾、分子篩、凝膠色譜、膜透析等。膜材的選擇、膜孔的選擇、平衡的選擇、透析液的選擇。2）中和滴定法：增溶質(zhì)是可解離的酸或堿，只有未解離的分子才被增溶。表面活性劑的復(fù)配規(guī)律復(fù)配：系指表面活性劑相互配合或與其它化合物的配合。適當(dāng)?shù)膹?fù)配體系在增溶、乳化、起泡等性能方面優(yōu)于單一表面活性劑體系，不適當(dāng)?shù)呐湮閷⑵茐谋砻婊钚浴?、中性無(wú)機(jī)鹽的影響

①對(duì)非離子表面活性劑的影響：低濃度鹽對(duì)CMC影響較小，但在高濃度鹽(>0.1mol/l)的存在下出現(xiàn)鹽析或鹽溶作用。對(duì)于聚氧乙烯型表面活性劑，無(wú)機(jī)陰離子的影響強(qiáng)于陽(yáng)離子。鹽析:影響親水鏈的水化，濁點(diǎn)下降，溶解度下降，降低表面張力，但不改變最低表面張力。鹽溶：具有較強(qiáng)電性、本身水化能力強(qiáng)的多價(jià)陽(yáng)離子及H+，Ag+,Li+及陰離子I-，SCN-促使親水鏈的水化。②對(duì)離子表面活性劑的影響：少量的無(wú)機(jī)鹽即可引起CMC的下降（主要是反離子結(jié)合率增加），反離子的存在降低表面張力和最低表面張力。反離子水化作用弱或可極化性強(qiáng)，減低表面張力程度越大。在無(wú)機(jī)鹽（尢其多價(jià)離子鹽）濃度較大引起膠束形態(tài)或締合數(shù)改變時(shí)，上述經(jīng)驗(yàn)式不適用，更高的濃度使溶解度下降而發(fā)生沉淀。極性有機(jī)化合物的作用

①脂肪醇的影響：碳原子個(gè)數(shù)在6-12的脂肪醇可使表面活性劑的表面張力下降，擴(kuò)大增溶能力，增加潤(rùn)濕能力、提高起泡穩(wěn)定性，并隨碳鏈長(zhǎng)度增加影響加大。碳原子數(shù)更大的脂肪醇本身溶解度低，碳原子過(guò)少的醇因其強(qiáng)親水性相反降低上述作用，而具有消泡和破乳作用。②其它極性有機(jī)化合物的影響：短鏈醇：溶解效應(yīng)，可作為表面活性劑的助溶劑。強(qiáng)極性物質(zhì)：如脲、N-甲基乙酰胺，1，4-二氧六環(huán)等，提高CMC，減弱膠束形成能力。多元醇：如果糖、山梨醇、木糖等可使非離子表面活性劑CMC降低，擴(kuò)大膠束體積，但易發(fā)生相分離及濁點(diǎn)下降。表面活性劑混合體系①同系物：二個(gè)同系物表面活性劑混合物的表面活性介于兩者之間而更趨于活性較高（即碳鏈更長(zhǎng)）的同系物。②非離子表面活性劑與離子表面活性劑混合物：離子表面活性劑分子間的電斥力減弱，非離子表面活性劑分子通過(guò)極化作用對(duì)離子表面活性劑分子實(shí)現(xiàn)電吸引，增強(qiáng)分子間作用力，增強(qiáng)膠束形成能力。③陽(yáng)離子表面活性劑與陰離子表面活性劑混合物：帶正負(fù)電荷的表面活性離子在吸附層和膠束中產(chǎn)生強(qiáng)烈相互吸引作用。電荷中和作用產(chǎn)生的復(fù)合物的溶解度下降，但表面活性增強(qiáng)。在不產(chǎn)生復(fù)合物沉淀時(shí)，表面張力顯著降低，混合膠束具有兩種表面活性劑的應(yīng)用特點(diǎn)，如增溶、乳化、潤(rùn)濕、殺菌等。表面活性劑混合物的增效程度與兩者混合比例有關(guān)及碳鏈長(zhǎng)度有關(guān)。等電荷表面活性劑混合物不受反離子或電解質(zhì)影響?；旌显鲂б?guī)律：疏水碳鏈長(zhǎng)度相等時(shí)，碳鏈越長(zhǎng)，增效作用越強(qiáng)，與非離子表面活性劑性質(zhì)相似；疏水碳鏈長(zhǎng)度不等時(shí)，混合物CMC與兩疏水碳鏈總長(zhǎng)有關(guān)，碳原子數(shù)越大，CMC越低，增效作用越強(qiáng)；水溶性高分子化合物與表面活性劑的復(fù)配：①對(duì)表面張力的作用②對(duì)CMC的影響（1）水溶性高分子吸附表面活性劑；（2）水溶性高分子與表面活性劑形成混合膠束；（3）水溶性高分子與表面活性劑形成不溶性復(fù)合物。（4）水溶性大分子與陰離子表面活性劑作用排序：PVA<PEG<MC<PVAc<PVP(5)水溶性大分子與陽(yáng)離子表面活性劑作用排序：PVP<PEG<PVA<MC<PVAc增溶的藥物及制劑因素

1、解離藥物與相反電荷的表面活性劑的相互作用2、解離藥物與非離子表面活性劑的相互作用3、雙組分藥物或附加劑的增溶（1）協(xié)同作用：苯甲酸增加尼泊金乙酯在西土馬哥中的溶解度；（2）競(jìng)爭(zhēng)作用：二氯酚減少尼泊金乙酯在西土馬哥中的溶解度；4、抑菌劑的增溶溶解度越低，被增溶的可能性越大，抑菌濃度越高。表面活性劑的應(yīng)用：1、潤(rùn)濕劑、增溶劑、乳化劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、消泡劑、發(fā)泡劑、抑菌劑；2、吸收促進(jìn)劑：通過(guò)增加TJ的穿透性，膜損傷的表現(xiàn)則主要是導(dǎo)致細(xì)胞溶解（毒性反應(yīng)）。主要是陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑和兩性離子表面活性劑，如磷脂及其衍生物。對(duì)于某些藥物，陽(yáng)離子表面活性劑可能具有特殊促吸收作用.β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢噻肟、頭孢匹羅等的親水性很強(qiáng)但滲透性很差，溴化十六烷基三甲銨、氯化十六烷基吡啶、氯化苯甲烴銨等促進(jìn)其吸收.溴化十六烷基二甲基芐銨與頭孢匹羅形成離子對(duì)，顯著提高其油水分配系數(shù),提高兔體內(nèi)的口服生物利用度達(dá)59%，是未用表面活性劑時(shí)的23倍。3、表面活性劑的安全性：與細(xì)胞膜相互作用,干擾細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)，導(dǎo)致膜表面損傷。與血細(xì)胞相互作用,產(chǎn)生溶血現(xiàn)象.Tween80：中藥注射劑不良反應(yīng)的重要原因；提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；提高質(zhì)量穩(wěn)定性；安全性試驗(yàn)吐溫80精制后的安全性問(wèn)題：吐溫80可能引起許多嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，如嚴(yán)重的過(guò)敏，而這類反應(yīng)并非是通常所研究表明的IGE抗體結(jié)合及釋放組胺，而很可能是由于體內(nèi)一系列免疫系統(tǒng)的損害。多晶型研究一概念1晶態(tài)物質(zhì)：晶態(tài)物質(zhì)是由組成物質(zhì)的分子、原子、離子在三維空間有序排列，具有周期性排列規(guī)律。晶態(tài)物質(zhì)又被稱為晶體。2非晶態(tài)物質(zhì)：非晶態(tài)物質(zhì)是指分子、原子、離子在三維空間無(wú)序堆積而成。3多晶現(xiàn)象：同一種元素或化合物在不同條件下生成結(jié)構(gòu)、形態(tài)、物性完全不同的晶體的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象。4構(gòu)型多晶型：由于堆積方式不同而導(dǎo)致的多晶型（此時(shí)不同晶型中分子的構(gòu)象是相同的）5構(gòu)象多晶型：由于分子構(gòu)象不同而產(chǎn)生的多晶型現(xiàn)象。6構(gòu)象：一個(gè)分子圍繞碳-碳單鍵旋轉(zhuǎn)而產(chǎn)生的原子在空間的不同的排列方式。7晶型(crystalform)：由于結(jié)晶內(nèi)部構(gòu)造的分子排列不同而產(chǎn)生8晶形（晶癖、晶習(xí)，crystalhabit）：晶體化合物的外部形態(tài)。生長(zhǎng)著的結(jié)晶因結(jié)晶條件（溶媒、雜質(zhì)等）的影響，使分子不能均勻地達(dá)到各結(jié)晶面，從而產(chǎn)生不同的外形。9穩(wěn)定形(stableform);是指在一定溫度和壓力條件下最穩(wěn)定的一種晶型，表現(xiàn)為其熵值最小，熔點(diǎn)最高，溶解度小，化學(xué)穩(wěn)定性高，生物利用度低，有時(shí)甚至無(wú)效.10亞穩(wěn)定型(metastableform)穩(wěn)定性則較次于穩(wěn)定型，表現(xiàn)為熵值較高，熔點(diǎn)低，溶解度大，溶解速度也較快，但生物利用度高，一般為有效型，是藥物存在的一種高能狀態(tài)。11假晶型(pseudocrystallineforms):藥物在結(jié)晶時(shí)，溶劑分子以化學(xué)計(jì)量比例結(jié)合在晶格中而構(gòu)成的分子復(fù)合物，亦稱溶劑加成物(solvates)。若加合物是水分子，稱為水化物(hydrates)；若加合物是有機(jī)溶劑，則稱為溶劑化物。12無(wú)定形(amorphousform):是對(duì)無(wú)結(jié)晶結(jié)構(gòu)或狀態(tài)的通稱。無(wú)定形不是結(jié)晶，它是由分子的無(wú)序排列（堆積）構(gòu)成的，因此沒(méi)有可辨別的晶格或晶胞，結(jié)晶度為零。在無(wú)定形中，分子并不表現(xiàn)出長(zhǎng)程有序，但偶而會(huì)表現(xiàn)出短程有序。由于無(wú)定形無(wú)晶格束縛，自由能大，溶解度和溶解速度均較結(jié)晶型大。二多晶型在藥物研究中的重要意義:影響制劑的成形、穩(wěn)定性、質(zhì)量;影響制劑的吸收和生物利用度;作為規(guī)避專利、創(chuàng)新的一種手段1.影響固體制劑的成型：多晶型藥物由于表面自由能的差異，造成結(jié)晶顆粒之間的結(jié)合力不同，影響藥物的流動(dòng)性及壓片硬度、片重差異、含量均勻度和物理穩(wěn)定性。同時(shí)，在生產(chǎn)過(guò)程中，無(wú)定形粒子的松密度較小，表面自由能高，也容易造成凝聚性、流動(dòng)性差，彈性變形性強(qiáng)等問(wèn)題。2.影響穩(wěn)定性：生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶晶型II混懸在水中，轉(zhuǎn)化為生物利用度差的水中穩(wěn)定型III甲基潑尼松，其II型當(dāng)暴露在一定溫度濕度條件下可產(chǎn)生降解，而I型則比較穩(wěn)定。影響質(zhì)量：溶出速率是考察固體藥物制劑質(zhì)量的重要參數(shù)之一，不同晶型的同一藥物由于溶解度的差異性，將導(dǎo)致藥物溶出速率的顯著不同。如法莫替丁A晶型片溶出速率小于B晶型片。在對(duì)固體或半固體制劑進(jìn)行分散、研磨、制粒、噴霧干燥等制備中，均存在熱和溶劑的過(guò)程，因此極容易產(chǎn)生晶型的變化，從而影響制劑的質(zhì)量。3.影響吸收：美國(guó)生產(chǎn)的胰島素混懸型注射液：速效胰島素鋅混懸液——無(wú)定形物小顆粒，快速吸收胰島素鋅混懸液——7份結(jié)晶+3份無(wú)定形物，中度延效長(zhǎng)效胰島素鋅混懸液——只用結(jié)晶，吸收緩慢，長(zhǎng)時(shí)間延效4.影響生物利用度：同一藥物不同晶型之間的生物利用度有顯著差異:同一藥物不同晶型之間的生物利用度無(wú)顯著差異:藥物多晶型現(xiàn)象普遍存在，但并非所有多晶型藥物就必定顯示出顯著差異的生物利用度。當(dāng)多晶型之間的自由能差異大時(shí)，則可能影響藥物的吸收效率多晶型的鑒別和檢測(cè)X射線衍射（X-raydiffraction）熱分析:①差示掃描量熱法DifferentialscanningcalorimetryDSC:在程序控制下，通過(guò)不斷加熱或降溫，測(cè)量樣品與惰性參比物之間的能量差隨溫度變化的情況分析樣品的熔融分解情況以及是否有轉(zhuǎn)晶或混晶現(xiàn)象.DSC可用于區(qū)別多晶型;DSC可用于晶型轉(zhuǎn)化的證明;②差熱分析法DifferentialthermalanalysisDTA:通過(guò)同步測(cè)量樣品與惰性參比物（常用α-Al2O3）的溫度差來(lái)判定物質(zhì)的內(nèi)在變化.③熱重分析法thermogravimetryTG在程序控制下，測(cè)定物質(zhì)的質(zhì)量隨溫度變化的情況適用于檢查晶體中溶劑的喪失或樣品升華、分解的過(guò)程.3、紅外:由于晶態(tài)藥物中晶胞內(nèi)部分子之間存在著較弱的相互作用力(如氫鍵、絡(luò)合鍵等)，使得不同晶型分子內(nèi)共價(jià)鍵強(qiáng)度存在一定差異。紅外吸收光譜(IR)是針對(duì)分子中共價(jià)鍵運(yùn)動(dòng)能級(jí)躍遷的結(jié)果，共價(jià)鍵強(qiáng)度的差異必然會(huì)導(dǎo)致IR光譜的變化。不同晶型固體藥物的紅外光譜存在的差別主要包括峰形變化、峰位偏移及峰強(qiáng)改變等，但在多晶型化合物中有時(shí)變化不是十分明顯。紅外樣品分析方法有石蠟糊法、KBr壓片法、漫反射法以及衰減全反射法(attenuatedtotalreflection,ATR)。拉曼光譜:拉曼光譜是以拉曼效應(yīng)為基礎(chǔ)研究分子振動(dòng)的一種方法，屬于分子振動(dòng)與轉(zhuǎn)動(dòng)光譜。一般來(lái)說(shuō)，分子的對(duì)稱性振動(dòng)和非極性基團(tuán)產(chǎn)生最強(qiáng)的拉曼散射；而非對(duì)稱振動(dòng)和極性基團(tuán)產(chǎn)生最強(qiáng)的紅外吸收。拉曼光譜的優(yōu)勢(shì)：拉曼散射經(jīng)常相當(dāng)尖銳，表現(xiàn)出光譜很少重疊；不需專門的試樣制備過(guò)程；對(duì)分子水平的環(huán)境很靈敏，所以固體藥物的不同晶型或晶態(tài)與非晶態(tài)之間的差異很容易在拉曼光譜中看出.是紅外吸收光譜法的有效補(bǔ)充，是理想的晶型定性分析方法之一顯微鏡檢法:①熱臺(tái)顯微鏡(hotstagemicroscope)熱臺(tái)顯微鏡是通過(guò)熔點(diǎn)研究藥物多晶型存在的常見(jiàn)方法之一，該方法能直接觀察晶體的相變、熔化、分解、重結(jié)晶等熱力學(xué)動(dòng)態(tài)過(guò)程，利用該工具照藥典規(guī)定進(jìn)行熔點(diǎn)測(cè)定可初步判定藥物是否存在多晶現(xiàn)象。②偏(振)光顯微鏡.(polarizingmicroscope)當(dāng)光線通過(guò)各向異性的晶體時(shí)，就會(huì)分解為振動(dòng)平面互相垂直的兩束光，它們的傳播速度除光軸方向外，一般是不相等的，于是就產(chǎn)生兩條折射率不同的光線，即：雙折射性是晶體的基本特性。③掃描隧道顯微鏡(ScanningTunnelingMicroscope)掃描隧道顯微鏡可使人類能夠直接觀察到晶體表面上的單個(gè)原子及其排列狀態(tài)，并能夠研究其相應(yīng)的物理和化學(xué)特性；可以直接觀測(cè)晶體的晶格和原子結(jié)構(gòu)、晶面分子原子排列、晶面缺陷等。因此STM用于藥物多晶型研究非常有利，具有廣闊的應(yīng)用前景。固態(tài)核磁共振:新發(fā)展的固態(tài)核磁共振，可反映固態(tài)下原子環(huán)境的變化，為固體晶型藥物研究提供了方便，特別是由于化合物的構(gòu)象變化而引起的多晶型問(wèn)題。X射線衍射分析(單晶與粉末)方法是全面提供固體晶型藥物分子結(jié)構(gòu)、分子排列規(guī)律、分子構(gòu)象變化、分子間作用力和晶型指紋性圖譜等信息量最多的權(quán)威方法。而其它分析方法則只能定性反映固體多晶型藥物的某一側(cè)面特征，是一種輔助手段。多晶型的制備與轉(zhuǎn)化一、多晶型的制備方法:升華(sublimation)只適用于對(duì)熱穩(wěn)定的物質(zhì)?？珊?jiǎn)單地利用熱臺(tái)顯微鏡檢查某物質(zhì)是否會(huì)升華2、從單一溶劑中結(jié)晶(crystallizationfromasinglesolvent)工業(yè)上最常用的獲得結(jié)晶的方法。3、從混合溶劑中蒸發(fā)結(jié)晶(evaporationfromabinarymixtureofsolvents)4、利用蒸氣擴(kuò)散結(jié)晶(vapordiffusion)此方法主要用于產(chǎn)生單晶，以進(jìn)行晶體學(xué)性質(zhì)研究。5、熱處理(thermaltreatment)將某種結(jié)晶置于高溫條件下一段時(shí)間，從而獲得另一結(jié)晶。采用此方法經(jīng)常可獲得具有更高熔點(diǎn)的結(jié)晶。例如：ChlorpropamideFormA從乙醇中重結(jié)晶；而FormC是將FormA在100℃加熱3h得到CaffeineFormII從蒸餾水中重結(jié)晶；而FormI是將FormII型在180℃加熱10h得到.6、從熔融態(tài)結(jié)晶(crystallizationfromthemelt)熔融物進(jìn)行冷卻時(shí)可能析出多晶型物,其類型因冷卻方式的不同而異。例如：無(wú)味氯霉素棕櫚酸酯的生產(chǎn)工藝中，無(wú)效晶型A經(jīng)過(guò)熔融(87-89℃)和快速冷卻，即可轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У腂晶型。7、通過(guò)迅速改變?nèi)芤簆H產(chǎn)生酸性或堿性物質(zhì)的結(jié)晶例如：piretanide在室溫條件下溶解在0.1N氫氧化鈉中，按1/1比例加入酸，使pH到3.3，產(chǎn)生FormC，但當(dāng)堿：酸的比例是1/0.95時(shí)，產(chǎn)生無(wú)定形和FormC的混合物8、通過(guò)加熱溶劑化結(jié)晶，使其脫溶劑獲得結(jié)晶例如：Zanoterone乙腈溶劑化物在80℃真空條件下，脫掉乙腈產(chǎn)生III型結(jié)晶。再如：分別在205℃和130℃加熱Stanozolol的溶劑化物產(chǎn)生I和II型結(jié)晶。9、通過(guò)添加附加物產(chǎn)生不同的結(jié)晶10、通過(guò)研磨產(chǎn)生結(jié)晶Chloramphenicolpalmitate在室溫研磨條件下，亞穩(wěn)態(tài)的晶型B和C轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)態(tài)的A晶型Indomethacin在4℃研磨時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定形；在30℃研磨時(shí)，轉(zhuǎn)變?yōu)閬喎€(wěn)態(tài)的A晶研磨Caffeine的II型使其轉(zhuǎn)變?yōu)镮型，60h的研磨使其95%發(fā)生轉(zhuǎn)變11、水化物(hydrate)從水中重結(jié)晶——trazodonehydrochloridetetrahydrate的產(chǎn)生是將無(wú)水物溶解在熱的蒸餾水中，然后室溫過(guò)夜，所獲得的結(jié)晶在25℃、RH75%條件下保存直至重量不再改變。將無(wú)水物混懸在水中——無(wú)水的metronidazolebenzoate結(jié)晶混懸在水中，38℃以下儲(chǔ)存，會(huì)產(chǎn)生一水化物把無(wú)水物暴露在高濕度條件下——dexmedetomidinehydrochloride暴露在100%濕度條件下轉(zhuǎn)變?yōu)橐凰?2、溶劑化物(solvate)目前報(bào)道較多的易生成溶劑化物的藥物主要是甾體藥物和抗生素，例如紅霉素(erythromycin)，有dihydrate,acetone,chloroform,ethanol,n-butanol,i-propanal等溶劑化物。何種溶劑分子會(huì)和藥物分子形成溶劑化物，取決于藥物分子內(nèi)部的空穴或通道的大小及化學(xué)環(huán)境。藥學(xué)中遇到的大部分溶劑化物都具有1：1的化學(xué)劑量關(guān)系，但也有其他的劑量關(guān)系。偶爾也會(huì)遇到混合溶劑化物，例如混合溶劑化物Doxycyclinehyclate:doxycycline·HCl·1/2C2H6O·1/2H2O對(duì)混合溶劑化物，通常非極性溶劑結(jié)晶在一端，極性溶劑結(jié)晶在另一端。13、獲得無(wú)定形的方法:熔融物快速固化、研磨、噴霧干燥、冷凍干燥、從溶劑化物和水化物中移除溶劑、通過(guò)改變pH使產(chǎn)生沉淀二、結(jié)晶條件對(duì)多晶型產(chǎn)生的影響：1、①結(jié)晶過(guò)程：藥物從溶液中結(jié)晶分為三步：過(guò)飽和狀態(tài)(supersaturation)[溶劑蒸發(fā)、冷卻飽和溶液、添加不良溶劑(或沉淀)、通過(guò)兩個(gè)或以上可溶性物質(zhì)的化學(xué)反應(yīng)、通過(guò)改變pH獲得不溶性的酸或堿]，形成晶核(nucleation)，以晶核為中心的生長(zhǎng)(crystalgrowth)②當(dāng)結(jié)晶介質(zhì)不再處于過(guò)飽和狀態(tài)(supersaturation)，則結(jié)晶生長(zhǎng)就停止，因?yàn)榇藭r(shí)達(dá)到了飽和(saturation)的平衡狀態(tài)。如果結(jié)晶仍保留在飽和的溶液中，那么，根據(jù)Kelvin公式，具有更高溶解度的小結(jié)晶傾向于溶解，同時(shí)，具有更低溶解度的大結(jié)晶傾向于進(jìn)一步長(zhǎng)大。這種以消耗小結(jié)晶產(chǎn)生大結(jié)晶的過(guò)程有時(shí)被稱之為Ostwaldripening2、在成核過(guò)程中，究竟優(yōu)先產(chǎn)生哪種晶型經(jīng)驗(yàn)規(guī)則：Ostwald’ssteprule在所有的過(guò)程中，并不是具有最低自由能的那個(gè)最穩(wěn)定的狀態(tài)先析出，而是能量最接近原始狀態(tài)的那個(gè)最不穩(wěn)定的狀態(tài)首先產(chǎn)生。3、成核分子所處的環(huán)境是決定晶型產(chǎn)生的關(guān)鍵:溶劑系統(tǒng)對(duì)藥物結(jié)晶產(chǎn)生的影響:過(guò)飽和溶液中的分子在結(jié)晶時(shí)，溶劑系統(tǒng)的極性（以及其它因素）影響了分子間或分子內(nèi)作用力，導(dǎo)致形成不同類型的氫鍵聚集體，而這些聚集體直接決定產(chǎn)生的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。這就是為什么文獻(xiàn)中經(jīng)常提到是溶劑而不是過(guò)飽和態(tài)決定了晶型。(極性（介電常數(shù)）:Diflunisal的III型從極性溶劑中產(chǎn)生，而I型和IV型則從非極性溶劑中產(chǎn)生通常的高極性溶劑如甲醇、乙醇、丙酮等，含有羥基，羰基等氫鍵供體或受體，在藥物結(jié)晶過(guò)程中，經(jīng)常影響分子中的氫鍵網(wǎng)絡(luò)；另外，其極性基團(tuán)和藥物分子的極性基團(tuán)之間存在相互作用力，減少了藥物分子間或分子內(nèi)的相互作用而較有利于亞穩(wěn)定晶型的形成；反之低極性溶劑不參予或較少參予藥物分子氫鍵的形成，和藥物分子間的作用力也較弱，從而使藥物分子間或分子內(nèi)產(chǎn)生更強(qiáng)的結(jié)合，較有利于穩(wěn)定型結(jié)晶的產(chǎn)生。(沸點(diǎn)(粘度④溶劑分子大小:在fluocortolone重結(jié)晶過(guò)程中，當(dāng)把丙酮，氯仿等小分子有機(jī)溶劑換成更大的異丙醇，甲乙酮時(shí)就防止了溶劑化物的產(chǎn)生⑤溫度對(duì)藥物結(jié)晶產(chǎn)生的影響:快速冷卻:造成較高的過(guò)飽和度導(dǎo)致產(chǎn)生大量的晶核，由于晶核不能充分地生長(zhǎng)而產(chǎn)生無(wú)定形或結(jié)晶度降低的結(jié)晶。緩慢冷卻:fosinoprilsodium緩慢的從丙酮、乙腈、乙醇中結(jié)晶，產(chǎn)生formA；而快速的結(jié)晶則產(chǎn)生formB。溶解的不純物或添加物:indomethacin有三種晶型，α,β,γ型，α型比γ型有更高的溶解度。在重結(jié)晶時(shí)，α型首先產(chǎn)生，但逐漸轉(zhuǎn)變成溶解度更低的γ型，但是，在HPMC存在的條件下，α型向γ型的轉(zhuǎn)化被抑制，導(dǎo)致該藥溶解度的增加。⑥結(jié)晶過(guò)程是否攪拌三、宏觀的角度：從熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)出發(fā):多晶型轉(zhuǎn)變:一種晶型轉(zhuǎn)變成另一種晶型稱為同質(zhì)多晶轉(zhuǎn)變（多晶轉(zhuǎn)變、相轉(zhuǎn)變phasetransformation,conversion，transition,interconversion）熱力學(xué)：①吉布斯自由能的減少是成核及晶型轉(zhuǎn)化的驅(qū)動(dòng)力（原動(dòng)力）.在常溫常壓條件下，討論晶型的相對(duì)穩(wěn)定性和晶型轉(zhuǎn)化的驅(qū)動(dòng)力時(shí)，吉布斯自由能(GibbsEnergy)的差別是決定因素。吉布斯自由能的定義是：G=H-TS最穩(wěn)定的晶型具有最低的Gibbs自由能，蒸汽壓，逃逸率，熱力學(xué)活度，溶解度，(在任何溶劑中)單位面積溶出速度，反應(yīng)速度，包括降解速度。具有更低吉布斯自由能的那個(gè)晶型是更穩(wěn)定的晶型(即如果GA>GB，則晶型B是比晶型A更穩(wěn)定的晶型)兩種晶型之間的轉(zhuǎn)變是由Gibbs自由能高的向Gibbs自由能低的那相轉(zhuǎn)變，也就是說(shuō)，只有當(dāng)G是負(fù)的時(shí)，轉(zhuǎn)化才會(huì)自發(fā)的進(jìn)行(或者說(shuō)轉(zhuǎn)變朝著自由能減小的方向進(jìn)行)。在某溫度條件下，晶型A向晶型B轉(zhuǎn)化的摩爾吉布斯自由能的變化（DGt）可以根據(jù)兩種晶型的溶解度數(shù)據(jù)加以計(jì)算:Gs=RTlnS;Gt=GsB-GsA=RTln(SB/SA);ΔGt=ΔHt–TΔSt;ΔHt=ΔHsB-ΔHsA;A晶型：ln(S2/S1)=DHsA/R(1/T1-1/T2)B晶型：ln(S2/S1)=DHsB/R(1/T1-1/T2);ΔSt=(ΔHt-ΔGt)/T根據(jù)熱力學(xué)第二定律可知：當(dāng)DSt>0時(shí)，有利于A晶型向B晶型轉(zhuǎn)化.在晶型轉(zhuǎn)化過(guò)程中，ΔG是決定性的.②熱力學(xué)穩(wěn)定關(guān)系：不同晶型在一定條件下可能發(fā)生互變，其穩(wěn)定性和溫度有關(guān)，稱為熱力學(xué)穩(wěn)定關(guān)系。根據(jù)吉布斯自由能-溫度關(guān)系（G--T）可以將晶型之間的熱力學(xué)穩(wěn)定關(guān)系分為兩類。一類是單變性系統(tǒng)，一類是互變性系統(tǒng)?；プ冃?)轉(zhuǎn)型溫度低于熔點(diǎn)2)在轉(zhuǎn)化溫度之前，低熔點(diǎn)晶型更穩(wěn)定，具有更低的溶解度在轉(zhuǎn)化溫度之后，高熔點(diǎn)晶型更穩(wěn)定，具有更低的溶解度3)轉(zhuǎn)型是可逆的4)高熔點(diǎn)晶型具有更低的熔化熱5)高熔點(diǎn)晶型的紅外譜上的峰在低熔點(diǎn)晶型之前6)高熔點(diǎn)晶型的密度小于低熔點(diǎn)晶型單變形1)轉(zhuǎn)型溫度高于熔點(diǎn)2)高熔點(diǎn)晶型的溶解度總是低于低熔點(diǎn)晶型3)轉(zhuǎn)型是不可逆的，只能由低熔點(diǎn)晶型向高熔點(diǎn)晶型轉(zhuǎn)化4)高熔點(diǎn)晶型具有更大的熔化熱5)高熔點(diǎn)晶型的紅外譜上的峰在低熔點(diǎn)晶型之后6)高熔點(diǎn)晶型的密度大于低熔點(diǎn)晶型③判別晶型穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)化關(guān)系的經(jīng)驗(yàn)規(guī)則Ⅰ熔融熱規(guī)則(theheatoffusionrule)：如高熔點(diǎn)晶型具有較低的熔化熱，或低熔點(diǎn)晶型具有較高的熔化熱，則兩種晶型之間常具有互變型關(guān)系；相反地，如果高熔點(diǎn)晶型有更高的熔化熱，則兩種晶型之間常具有單變型關(guān)系。Ⅱ轉(zhuǎn)型熱規(guī)則(theheatoftransitionrule)：晶型轉(zhuǎn)換過(guò)程有吸熱現(xiàn)象發(fā)生，則為互變型轉(zhuǎn)換，如有放熱現(xiàn)象，則為單變型轉(zhuǎn)換。④在判斷晶型相互之間的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)化過(guò)程中，溶解度是一個(gè)非常重要且更準(zhǔn)確的參數(shù)通過(guò)測(cè)定溶解度確定晶型的穩(wěn)定性:Cimetidine的B型和A型表現(xiàn)出幾乎相同的熔點(diǎn)，但溶解度測(cè)定的結(jié)果表明：B型在室溫條件下的溶解度低于A型，因此在室溫條件下B型是更穩(wěn)定的晶型。2通過(guò)測(cè)定溶解度還可以確定轉(zhuǎn)型溫度3水化物溶解度和穩(wěn)定性之間的關(guān)系:一般情況下，在一個(gè)藥物的各種晶型中，水化物的溶解度是最低的。這是由于水化物中的藥物具有更低的活度，因此，和無(wú)水物相比，處于更為穩(wěn)定的狀態(tài)。Urapidil的水化物中，隨著結(jié)晶水的增加，溶解度逐漸下降，進(jìn)一步說(shuō)明了這個(gè)現(xiàn)象。Tranilast水化物的溶解度超過(guò)了無(wú)水化物，說(shuō)明：無(wú)水物/水化物的轉(zhuǎn)化溫度低于所測(cè)定的溫度動(dòng)力學(xué)：①在實(shí)際過(guò)程中晶型能否發(fā)生轉(zhuǎn)化受很多因素影響。如在晶核不易形成、溫度較低、分子可移動(dòng)性?。ü虘B(tài)情況下）等條件下，轉(zhuǎn)型均不易發(fā)生。因此有必要通過(guò)動(dòng)力學(xué)的研究以判斷轉(zhuǎn)型發(fā)生的可能性和速度。晶型轉(zhuǎn)化的限速步驟往往是新晶型的晶核是否能夠形成。如果在所研究的條件下不能成核，則轉(zhuǎn)化發(fā)生的很緩慢。②轉(zhuǎn)型的機(jī)制-----非溶劑介導(dǎo)的晶型轉(zhuǎn)化:在亞穩(wěn)態(tài)中分子間作用力變?nèi)醪⑵屏?形成無(wú)序態(tài)固體，類似于局部的無(wú)定形,形成新的與更穩(wěn)定晶型相關(guān)的分子間作用力轉(zhuǎn)型的機(jī)制-----溶劑介導(dǎo)的晶型轉(zhuǎn)化:舊晶型溶解成為分子,分子重新結(jié)晶形成更為穩(wěn)定的晶核,新晶型的晶核生長(zhǎng),產(chǎn)生新晶型③晶型的轉(zhuǎn)化在溶液中比在固態(tài)條件下快原因：這是由于在溶液中，亞穩(wěn)定型的溶解度高于穩(wěn)定型，對(duì)穩(wěn)定型而言，溶液處于過(guò)飽和狀態(tài)，而過(guò)飽和正是成核的驅(qū)動(dòng)力。另外，溶液中分子的可移動(dòng)性遠(yuǎn)高于固態(tài)，這也是分子重排以形成更穩(wěn)定晶型所必需的條件。④晶型的轉(zhuǎn)化速度還與溫度有關(guān)：以互變性系統(tǒng)為例。越接近轉(zhuǎn)型溫度Tt，晶型的轉(zhuǎn)化速度越慢。在Tt的右側(cè)，隨溫度升高，低熔點(diǎn)的I型（亞穩(wěn)定型）