醫(yī)院培訓課件：《惡性腫瘤的化學治療》

惡性腫瘤的化學治療

CANCERCHEMOTHERAPY

癌癥:危害性全世界每年新發(fā)病約1000萬;每年死亡約700萬.發(fā)達國家:第二位常見死因,預計21世紀人類第一殺手.我國目前年發(fā)病160萬,年死亡130萬.現(xiàn)癥病人200多萬.我國癌癥年死亡率105.53~128.08/10萬,占總死亡的16~22%,平均每年增加1.5~2.0%,居各類死因的第二位.控制惡性腫瘤成為全球性衛(wèi)生戰(zhàn)略重點之一.癌癥的治療方法外科手術(shù)治療。放射治療。化學藥物治療。生物治療。中醫(yī)中藥治療。概述(1)腫瘤化療是應用抗癌藥物殺傷腫瘤細胞，與適于局限性腫瘤的腫瘤外科學和放射學有著本質(zhì)的不同，是腫瘤綜合治療重要手段之一。腫瘤化療的發(fā)展簡史第一個里程碑

1942年Gilman和Philips用氮芥治療淋巴瘤第二個里程碑

1957年Arnold合成CTX，Duschinsky合成5-Fu并臨床應用成功第三個里程碑

20世紀70年代適應癥廣、療效高的化療藥如ADM、C-DDP合成成功第四個里程碑

20世紀90年代全新作用機制的抗癌藥如Taxol、CPT11的問世第五個里程碑

分子靶向藥物的應用概述(3)40年代:氮芥50年代:MTX,馬利蘭,塞替哌,CTX,60年代:VLB,5FU,VCR,HU,PCZ,Ara-C70年代:MMC,BLM,ADR,DTIC,CCNU,80年代:DDP,Carbo,E-ADR,NVB,Taxol90年代:Taxotere,CPT-11,Oxaliplatin2000年:Heceptin,Mabthera,…….我國自行研制抗腫瘤新藥烷化劑：氮甲(N-甲酰融肉瘤素)、硝卡芥(AT-1258)、甲氧芳芥（3P）抗生素：平陽霉素、博安霉素植物堿：三尖杉堿（HRT）、高三尖杉酯堿（HHRT）、喜樹堿（CPT）、羥喜樹堿（HCPT）、靛玉紅、

?-欖香烯、鴉膽子素維甲酸制劑、三氧化二砷腫瘤血管內(nèi)皮抑制素（Endostatin）輔助中藥：康萊特、豬苓多糖、貞芪扶正、人參皂甙（Rg3）腫瘤化學治療的水平分類可根治（治愈率>30%）少數(shù)可治愈(治愈率<30%)姑息療效配合手術(shù)/放療

滋養(yǎng)細胞腫瘤急性淋巴細胞白血病腎癌乳腺癌

睪丸生殖細胞腫瘤成人急性淋巴細胞白血病黑色素瘤大腸癌

霍奇金淋巴瘤骨肉瘤子宮內(nèi)膜癌骨肉瘤

Buikitt淋巴瘤小細胞肺癌前列腺癌軟組織肉瘤

大細胞淋巴瘤乳腺癌慢性白血病非小細胞肺癌

兒童急性淋巴細胞白血病部分卵巢癌多發(fā)性骨髓瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤

兒童神經(jīng)母細胞瘤肝癌(動脈化療)頭頸部癌神經(jīng)母細胞瘤

Wilms瘤

胃腸道癌

化療分類新輔助化療:在手術(shù)/放療前先用化療，進一步行手術(shù)/放療輔助化療:傳統(tǒng)手術(shù)/放療后，以減少腫瘤復發(fā)/轉(zhuǎn)移誘導化療:多適用于造血系統(tǒng)腫瘤搶救性化療：針對誘導化療失敗的患者----更換化療方案姑息性化療：晚期患者減輕癥狀/延長生命。根治性化療：根治性治療時應盡可能地消滅腫瘤細胞，并采用必要的鞏固和強化治療，以期達到治愈的目的。局部化療：腫瘤臨床化療的基本問題腫瘤生物學概念抗腫瘤藥物分類和作用機理藥物代謝動力學藥物對腫瘤的殺滅模式抗腫瘤藥物的不良反應合理用藥原則耐藥性腫瘤化療的發(fā)展方向(臨床)腫瘤生物學概念(1)

G1DNA合成前期

SDNA合成期

MG2DNA合成后期

G2M有絲分裂期

G1

G0

G0靜止期

S

細胞周期：細胞從上一次細胞分裂結(jié)束到下一次細胞分裂完成所經(jīng)歷的整個過程。主要包括兩個時期：細胞分裂期（M期）和分裂間期（G1、S、G2)。腫瘤生物學概念(2)腫瘤組織動力學標記指數(shù)(LabelingIndex,LI):S期細胞的多少。增值比率(GrowthFraction,GF):處于增殖周期的腫瘤細胞與腫瘤細胞總數(shù)之比。GF=LITc/Ts

細胞周期（Tc）：腫瘤細胞一次分裂結(jié)束后到下一次分裂結(jié)束的時間。倍增時間（DoublingTime,DT）：細胞總數(shù)或體積增加一倍所需時間。腫瘤生物學概念(3)腫瘤組織動力學腫瘤的生長模式:Gompertzian曲線開始時腫瘤增殖細胞多，腫瘤呈指數(shù)生長；腫瘤達到一定體積后，引起缺氧、出血、壞死，增殖細胞減少，倍增時間延長，曲線趨向平坦。抗腫瘤藥物分類：按細胞周期分：細胞周期非特異性（CCNSA）：直接作用于DNA的藥物如烷化劑、抗腫瘤抗生素及金屬藥等對整個增殖周期中的細胞均有殺滅作用，人們把這類藥物稱為CCNSA。細胞周期特異性（CCSA）：只對某一時期有殺傷作用的藥物稱為CCSA。如抗代謝藥，主要作用于S期，植物藥主要作用于M期等?？鼓[瘤藥物分類：按作用機制分：舊分法：烷化劑、抗代謝藥、植物類藥、抗癌抗生素、雜類、激素類、其他。新分法：烷化劑、拓撲異構(gòu)酶I抑制劑、拓撲異構(gòu)酶II抑制劑、抗DNA/RNA代謝藥、抗DNA代謝藥、抗有絲分裂藥、其他。

常用化療藥物(一)

烷化劑(1)：經(jīng)典氮芥(HN2)噻替派(Thio-Tepa)環(huán)磷酰胺(CTX)白消安(Myleran)異環(huán)磷酰胺(IFO)順鉑(PDD)瘤可寧(CB1348)卡鉑(CBDCA)美法蘭(Melphalan)草酸鉑(Oxaliplatin)常用化療藥物(二)

烷化劑(2)：非經(jīng)典亞硝基脲(BCNU)甲基芐肼(Procabacin)環(huán)已亞硝脲(CCNU)氮烯咪胺(DTIC)甲環(huán)亞硝脲(m-CCNU)替莫唑胺(Temozolamid)鏈脲霉素(Streptozotocin)絲裂霉素(MMC)六甲密胺(HMM)博來霉素(BLM)常用化療藥物(三)

抗代謝類甲氨喋呤(MTX)疏基嘌呤(6MP)三甲曲沙(TMTX)疏鳥嘌呤(6TG)氟尿嘧啶(5-FU)羥基脲(HU)氟嘧啶核苷(5-FUdR)氟達拉濱(Fludarabin)阿糖胞苷(Ara-C)氯特利濱(Cladribine)雙氟脫氧胞苷(Gemcitabin,健擇)左旋門冬酰胺酶(L-Asparaginase)常用化療藥物(四)

蒽環(huán)類及其類似物阿霉素(ADM)米托蒽醌(Noventron)柔紅霉素(DNR)放線菌素D(Act-D)表阿霉素(Epirubicin)伊達比星(Idarubicin)吡柔比星(THP)常用化療藥物(五)

抗微管藥長春新堿(VCR)紫杉醇(Paclitaxel,Taxol)長春花堿(VLB)泰素帝(Docetaxel,Taxotere)長春堿酰胺(VDS)失碳長春花堿(Vinorelbin)常用化療藥物(六)

拓撲異構(gòu)酶抑制劑TOPOI抑制劑：TOPOII抑制劑：依立替康(CPT-11,Irinotecan)鬼臼乙義甙(VP-16)托泊替康(Hycamtin,Topotecan)鬼臼噻吩甙(VM-26)羥基喜樹堿常用化療藥物(七)

雜類

順氯氨鉑（DDP）卡鉑（CBP）氮烯咪胺（DTIC）甲基卞肼（PCB,PCZ）常用化療藥物(八)

激素類

雄激素/抗雄激素――前列腺（Flutamide）

雌激素/雌激素受體阻斷劑、抑制雌激素合成乳腺癌（三苯氧胺）（氨基導眠能）

皮質(zhì)激素――淋巴瘤、白血病、

孕激素――宮體癌

九十年代以后新藥Paclitaxel(Taxol)非小細胞肺癌、乳癌Docetaxel(Taxotere)非小細胞肺癌、乳癌Gemcitabine(Gemzar)非小細胞肺癌、胰腺癌Vinorelbine(Navelbine)非小細胞肺癌CPT-11大腸癌、非小細胞肺癌Topotecan小細胞肺癌Oxaliplatin大腸癌抗腫瘤藥物藥物對腫瘤的殺滅模式

（1）完全殺滅概念（Totalkill）

（2）藥物殺傷腫瘤細胞的模式

①I級動力學(FirstOrderKinetics

)

一定時間內(nèi)一定濃度的藥物能殺傷一定比例的細胞稱為一級動力學或?qū)?shù)殺滅(LogKill)。②0級動力學：一定的免疫活性細胞或抗體可以消滅一定數(shù)量的細胞。（3）藥物殺傷與腫瘤細胞周期的關(guān)系抗腫瘤藥物作用與細胞周期的關(guān)系抗癌抗生素抗代謝類S(2-6h)G2(2-32h)M(0.5-2h)烷化劑G1(2-

h)G0長春堿類抗有絲分裂類Taxoids抗腫瘤藥物的作用機制藥物對腫瘤的殺滅Skipper-Schabel-WilcoxModel無效早期復發(fā)晚期復發(fā)體1012內(nèi)(1kg)

腫109臨床檢出水平瘤(1g)細106長期緩解胞(1mg)數(shù)103宿主免疫清除目(1ug)

1

誘導鞏固維持根治抗腫瘤藥物毒副作用近期

⑴共性

①骨髓抑制

②惡心、嘔吐

③脫發(fā)

④局部刺激（藥物外滲）

⑤過敏反應抗腫瘤藥物毒副作用近期

⑵個性

①心臟毒性

②肺毒性

③神經(jīng)系統(tǒng)毒性

④肝臟毒性

⑤腎臟毒性

⑥皮膚毒性

⑦其他抗腫瘤藥物毒副作用遠期

⑴致癌烷化劑和亞硝胺類急性非淋巴細胞白血病,非何杰金氏淋巴瘤

⑵生殖系統(tǒng)毒性：睪丸、卵巢功能下降，不育

化療常見毒性反應及處理(一)靶器官毒性主要藥物處理骨髓白細胞減少除激素、博苯霉素、L-門冬酰胺酶以外的大多數(shù)藥物(如亞硝脲、蒽環(huán)、紫杉、喜樹堿、長春堿、健擇…..)G-CSFGM-CSF(預防治療)成份輸血

血小板減少同上(如亞硝脲、健擇、甲芐肼、卡鉑)IL-11、TPO輸血小板

貧血同上、出現(xiàn)較慢EPO化療常見毒性反應及處理(二)靶器官毒性主要藥物處理消化道高度

(≥60%)

DDP、HN2、CTX、IFO(HD)、BCNU、Ara-C(HD)、DTIC5HT-3受體拮抗劑：OnndansetronGranisetronTropisetronAzasetronRamosetron地塞米松、吩噻嗪類

中度

(30~60%)

5FU、ADM、CBDCA、MMC、MTX、BLM、VP-16、CPF11、Gemzar、HU、VLB、NVB

輕度

(<30%)VCR、6-TG、Texans、Xeloda、Myleran惡心嘔吐化療常見毒性反應及處理(三)靶器官毒性主要藥物處理消化道粘膜炎5FU類、ADM類、Ara-CMTX、BLM、Act-D嗽口、維生素

腹瀉5FU類、MTX、CPT-11易蒙仃，對癥

便秘VCR、5HT-3止吐對癥、停藥皮膚脫發(fā)ADM類、VP-16、Taxans、CTX、Act-D等不需處理

色素沉著BLM、Myleran不需處理

手足征Xeloda、5FU停藥、減量化療常見毒性反應及處理(四)靶器官毒性主要藥物處理神經(jīng)系統(tǒng)感覺異常周圍神經(jīng)炎聽力障礙嗜睡VCR、L-OHP、DDPTexans、NVBDDPL-門冬酰胺酶停藥、VitB

停藥心臟心力衰竭(晚發(fā)、長期用藥)ADM、DNR、TaxolHerceptin總量控制肺纖維化(晚發(fā))BLM、Myleran、MTX、CTX總量控制化療常見毒性反應及處理(五)靶器官毒性主要藥物處理肝肝功能異常CTX、5FU、ADM、VP-16CPT-11、L-門冬酰胺酶減量、停藥護肝腎腎功能異常尿酸性腎病DDP、CBDCA、MTX(HD)敏感巨大惡性腫瘤水化、利尿、堿化別嘌呤醇、水化膀胱膀胱炎IFO、CTXMesna、水化過敏寒戰(zhàn)發(fā)熱皮疹水腫BLM、Taxol、健擇、單抗Taxotere、IL-2預防用藥抗過敏、監(jiān)護化療可能引起的遠期毒性反應致癌：PCZ、HN2、TSPA、VCR、VLB……致畸胎：MTX、6MP、CTX、CB-1348、5FU、

PCZ、HU、VLB、Myleran無月經(jīng)、無精子、不育癥：HN2、TSPA、CB-1348、

PCZ、Myleran、ADM小腦萎縮：5FU、VCR顱神經(jīng)麻痹：VCR骨髓增生低下：BCNU、CCNU、Myleran、PCZ白內(nèi)障：Myleran化療的適應證對化療敏感的全身惡性腫瘤，如白血病，多發(fā)性骨髓瘤惡性程度較高和Ⅲ-Ⅳ期的惡性淋巴瘤等并認為化療的首選對象。已無手術(shù)和放療指征的播散性的晚期腫瘤或術(shù)后放療后復發(fā)的轉(zhuǎn)移病人。對化療療效差的腫瘤，可采用特殊給藥途徑或特殊給藥方法，以獲得較好療效，如原發(fā)性肝癌，采用肝動脈給藥或大劑量化療加解救治療的方法。癌性胸、腹腔和心包積液，采用腔內(nèi)給藥或雙路化療。腫瘤引起的上腔靜脈壓迫、呼吸道壓迫、顱內(nèi)壓增高病人，先作化療，以減輕癥狀，再進一步采用其他治療。有化療，生物治療指證的綜合治療病人，手術(shù)前后需輔助化療?；煹慕勺C白細胞數(shù)低于4.0×109／L或血小板低于80×109／L者。肝、腎功能異常者。心臟病人心功能障礙，不選用蒽環(huán)類抗癌藥。一般狀況衰竭者。有嚴重感染的病人。精神病病人不能合作治療者。食管、胃腸道有穿孔傾向的病人。妊娠婦女，可先做人工流產(chǎn)或引產(chǎn)。過敏體質(zhì)病人應神勇，對所用抗癌藥過敏者忌用。注意事項內(nèi)科治療必須在有經(jīng)驗醫(yī)師指導下進行，治療中應根據(jù)病情變化和藥物毒副反應隨時調(diào)整治療以及進行必要的處理。治療過程中密切觀察血象，肝腎功能和心電圖變化，定期檢查血象（包括血紅蛋白、白細胞、血小板計數(shù)），一般檢查1-2次/周，當白細胞和血小板降低時查2-3次/周，直到化療療程結(jié)束后血象恢復正常為止；肝腎功能于每周期之前檢查1次，療程結(jié)束時檢查1次；心電圖根據(jù)情況復查。年齡65歲以上或一般狀況較差者應酌情減量用藥。有骨髓轉(zhuǎn)移者應密切注意觀察。既往化療、放療后骨髓抑制嚴重者用藥應注意。全骨盆放療后病人應注意血象，并根據(jù)情況掌握用藥。嚴重貧血的病人應先糾正貧血。停藥指證白細胞低于3.0×109／L或血小板低于80×109／L時應停藥觀察。肝、腎功能或心肌損傷嚴重者。感染發(fā)熱，體溫在38℃以上。出現(xiàn)并發(fā)癥，如胃腸道出血或穿孔，肺大咯血。用藥兩周期，腫瘤病變惡化，可停用此方案，改用其它方案。化療的臨床應用根治性化療

(CurativeChemotherapy)輔助性化療

(AdjuvantChemotherapy)新輔助化療

(NeoadjuvantChemotherapy)指對臨床表現(xiàn)為局限性腫瘤可用局部治療手段（手術(shù)或療）者，在手術(shù)或放療前先使用化療叫新輔助化療。姑息化療

(PalliativeChemotherapy)研究性化療

(InvestigationalChemotherapy)化學治療的臨床應用1.

根治性化療（Curativechemotherapy）

化療敏感腫瘤如絨毛膜上皮癌、惡性淋巴瘤、睪丸腫瘤（生殖細胞）、尤文氏肉瘤（Ewing’s）、小細胞肺癌,急性淋巴細胞白血病等，經(jīng)正規(guī)強烈化療后，大部分病人可治愈，此類腫瘤，應盡早開始正規(guī)、強烈、足夠療程的化療，不能隨意調(diào)整劑量和化療間隔。臨床應盡量用"標準"方案(MOPP,ABVD,PE,CAV);鼓勵患者忍受暫時的毒性反應。

一級動力學(firstorderkinetics);完全殺滅(totalkill)根治性化療重要觀察指標是無復發(fā)生存率即長期無病生存。2.輔助性化療（adjuvantchemotherapy）

指手術(shù)和放療把原發(fā)腫瘤或主要的病灶切除后，再給予的化療。目的清除遠處微小轉(zhuǎn)移病灶。不少實體腫瘤在局部治療的時，已有亞臨床轉(zhuǎn)移。如II期乳腺癌10年內(nèi)轉(zhuǎn)移率達50％－80％，骨肉瘤截肢后一年內(nèi)肺轉(zhuǎn)移率85％；下列腫瘤輔助化療后可取得肯定的改善療效的結(jié)果：

腋窩淋巴結(jié)(+)乳腺癌、Duke’C結(jié)腸癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、兒童Wilm’s瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、小細胞肺癌、Ewing’s肉瘤、卵巢腺癌等。作為輔助化療方案，有效率至少50％以上。

3.新輔助化療（Neo-Adjuvantchemotherapy）

目的：

一.化療使局部腫瘤縮小，減少手術(shù)或放療的范圍。

二

.清除遠處微小轉(zhuǎn)移灶，改善預后。1.使巨大腫瘤縮小利于隨后的手術(shù)、放療；2.縮小腫瘤，改善供血、供氧，對隨后放療敏感；3.及早開始治療可能存在的微小轉(zhuǎn)移；4.可觀察到腫瘤對化療的反應。新輔助化療的好處1.腫瘤縮小，原來范圍變得不清楚，以致手術(shù)范圍難以確定；2.化療無效，失去隨后手術(shù)的可能性；3.因化療的嚴重毒性，需推遲計劃中的手術(shù)；4.術(shù)后合并癥可能增加；5.腫瘤消散，患者有可能拒絕下一步的手術(shù)。新輔助化療的缺點4.姑息性化療（palliactivechemotherapy）現(xiàn)今不少腫瘤（肝癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌）化療效果很差，對此類晚期腫瘤，化療為姑息性，可能減輕癥狀、延長生命作用，故應權(quán)衡利弊，避免過分強烈的化療而降低生活質(zhì)量、加重病情惡化。

5.研究性化療（InvestigationalChemotherapy）是指探索性的新藥或新化療方案的臨床試驗。但必須遵循：

（1）符合公認的醫(yī)療道德準則，受試者同意，（倫理委員會）

（2）嚴密、科學的試驗設計（GCP，GoodClinical

Practice）

全面評估患者的情況血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血壓心電圖伴隨疾病一般狀況評分病人一般狀況評分標準（ECOG)0分正?；顒?分有癥狀，但幾乎完全可以自由活動2分有時臥床，但白天臥床時間不超過50%3分需要臥床，臥床時間白天超過50%4分臥床不起5分死亡用藥途徑的正確選擇l

靜脈注射：（滴注，連續(xù)靜脈灌注）常用于全身化療

l

口服：方便，可用年老病例

l

腔內(nèi)化療：惡性胸腹水，心包積液（順鉑、卡鉑、絲裂霉素,氮芥);雙途徑化療（tworoutechemotherapy）

l

鞘內(nèi)化療：白血病，淋巴瘤

l

局部動脈內(nèi)化療：即介入治療，治療肝癌、頭頸癌

抗癌藥的代謝動力學化療藥物的代謝與排泄肝臟是藥物的主要代謝器官，體內(nèi)循環(huán)的藥物流經(jīng)肝臟時經(jīng)過各種酶的催化，大多轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的代謝物，但有少部分轉(zhuǎn)化為活性更強的物質(zhì)。經(jīng)肝臟解毒的而生成的藥物的代謝物主要在腎臟排泄，其次是通過膽汁從糞便排出?；熜Чc下列因素有關(guān)

1．病種：淋巴瘤、白血病、兒童腫2．病期：腫塊大，療效差；腫塊小，療效好

3．病人全身情況：(PerformanceStatus)好，療效好

4．以往治療，初治效果好，復治療效5．化療劑量強度（DoseIntensity）有關(guān)

劑量強度與療效呈正相關(guān)。

劑量強度的有關(guān)概念劑量強度(DoseIntensity)（DI）：每周藥物按體表面積每平方米的劑量（mg/m2/wk）而不計較給藥途徑。相對劑量強度(RDI)：單位時間內(nèi)實際給予的藥量與標準方案中某單藥劑量的比率。平均相對劑量強度(ARDI)：聯(lián)合化療方案內(nèi)各藥相對劑量強度的平均值。累加劑量強度(SDI)：各單藥與劑量強度的總和。合理用藥的原則(1)選方原則：有標準治療方案的，應首選標準治療方案。組方原則：單藥有效，作用機制、作用時相不同，毒性不同，臨床證實有效。聯(lián)合用藥基本原則:單藥有效、協(xié)同、順序、低毒應為單藥應用有效的藥物。只有在已知有增效作用，并且不增加毒性的情況下，