骨質疏松專業(yè)課件

骨質疏松癥與骨代謝標記物2025/1/4

骨質疏松癥概述定義病因癥狀診斷治療羅氏骨轉換標志物檢測意義2025/1/4骨質疏松癥概述——定義正常骨骨質疏松性骨WHO定義1“骨質疏松癥是一種以骨量低下，骨微結構損壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病”

NIH定義2“骨質疏松癥是以骨強度下降、骨折風險性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病”1.GenantHK，etal.OsteoporosInt.1999；10:259-264.

2.Osteoporosisprevention，diagnosis，andtherapy.JAMA.2001；285:785-795.2025/1/4骨質疏松癥概述——分類原發(fā)性骨質疏松癥絕經后骨質疏松癥（Ⅰ型）老年骨質疏松癥（Ⅱ型）特發(fā)性骨質疏松（包括青少年型）繼發(fā)性骨質疏松癥1.原發(fā)性骨質疏松癥診治指南.中國骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.2025/1/4病因遺傳生活方式疾病藥物2025/1/4危險因素-不可控制因素高齡性別早絕經（45歲前）或雙側卵巢切除人種（歐洲和亞洲人）家族史（大約有30中基因與骨質疏松相關）成年后骨折史（有過1次骨折其再次骨折的危險性升高2倍）2025/1/4危險因素-可控制因素過度飲酒（每天超過3個單位）吸煙營養(yǎng)不良低鈣或低維生素D攝入低體重（＜57kg）體力活動缺乏2025/1/4疾病引起的骨量丟失制動（臥床不起、坐輪椅）性腺機能減退（高泌乳素血癥、卵巢早衰、手術切除）內分泌疾?。◣炫d綜合癥、甲旁亢、甲狀腺毒癥、甲減、糖尿病、肢端肥大癥）類風關、強直性脊椎炎、SLE腎性骨營養(yǎng)不良多發(fā)性骨髓瘤、單克隆球蛋白病中樞神經系統(tǒng)疾?。号两鹕喜?025/1/4藥物引起的骨量丟失糖皮質激素性骨質疏松（GIOP）：強的松5mg日×3個月苯妥因、苯巴比妥等抗癲癇藥物：影響VitD代謝L-甲狀腺素過度替代：TSH過度抑制性腺機能減退：前列腺癌抑雄治療、乳腺癌芳香化酶抑制劑長期抗凝劑應用：肝素、華法林質子泵抑制劑：胃酸缺乏，鈣磷吸收障礙PPARγ

配體：與骨折相關2025/1/4一生中骨量的變化一生中丟失50%的小梁骨和35%的皮質骨2025/1/4骨質疏松發(fā)病機制峰值骨量獲得不足骨丟失加速骨形成降低2025/1/4骨峰值的決定因素骨峰值體育鍛煉性腺功能營養(yǎng)狀況易感基因2025/1/4骨轉換過程2025/1/4骨轉換—靜息、激活、骨吸收、反轉、骨形成、礦化2025/1/4骨質疏松的表現骨折慢性疼痛身高縮短脊柱變形肺容量降低：呼吸困難腹部受壓：食欲減退、便秘、腹痛活動減少自尊心受挫2025/1/4診斷與鑒別診斷2025/1/4診斷與鑒別診斷骨質疏松癥診斷鑒別診斷檢查項目骨質疏松診斷流程2025/1/4骨質疏松癥診斷（1）臨床上診斷骨質疏松癥的完整內容應包括：確定骨質疏松排除其他影響骨代謝疾病脆性骨折指非外傷或輕微外傷發(fā)生的骨折，發(fā)生了脆性骨折臨床上即可診斷骨質疏松癥診斷骨質疏松癥的通用指標脆性骨折骨密度低下原發(fā)性骨質疏松癥診治指南.中國骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.2025/1/4骨質疏松癥診斷（基于骨密度測定）骨密度是指單位體積（體積密度）或者是單位面積（面積密度）的骨量，二者能夠通過無創(chuàng)技術對活體進行測量。骨密度測量方法：雙能X線吸收測定法（DXA）DXA測量值是目前國際學術界公認的骨質疏松癥診斷的金標準外周雙能X線吸收測定法（pDXA）定量計算機斷層照相術（QCT）原發(fā)性骨質疏松癥診治指南.中國骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.2025/1/4骨質疏松癥診斷（2）

（基于骨密度測定）基于骨密度測定的診斷標準參照世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的診斷標準?；贒XA測定骨密度通常用T-Score（T值）表示，T值=(測定值-骨峰值)/正常成人骨密度標準差。正常骨量低[骨質減少]骨質疏松癥重度骨質疏松癥>?1?1~?2.5<?2.5<?2.5并伴有脆性骨折診斷T值T值用于表示絕經后婦女和大于50歲男性的骨密度水平。對于兒童、絕經前婦女以及小于50歲的男性，其骨密度水平建議用Z值表示：Z值=(測定值-同齡人骨密度均值)/同齡人骨密度標準差原發(fā)性骨質疏松癥診治指南.中國骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.2025/1/4需要鑒別的疾病如下：影響骨代謝的內分泌疾病：性腺、甲狀膀腺、甲狀腺疾病等類風濕性關節(jié)炎等免疫性疾病影響鈣和維生素D吸收和調節(jié)的消化道和腎臟疾病多發(fā)性骨髓瘤等惡性疾病長期服用糖皮質激素或其他影響骨代謝藥物以及各種先天和獲得性骨代謝異常疾病等骨關節(jié)炎骨轉移瘤多發(fā)性骨髓瘤骨軟化原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥2025/1/4檢查項目基本檢查項目(1)骨骼X線片：關注骨骼任何影像學的改變與疾病的關系(2)實驗室檢查：血、尿常規(guī)肝、腎功能鈣、磷、堿性磷酸酶、血清蛋白電泳等酌情檢查項目血沉、性腺激素、25OHD、1,25（OH）2D、甲狀旁腺激素、尿鈣和磷、甲狀腺功能、皮質醇、血氣分析、血尿輕鏈、腫瘤標志物、甚至放射性核素骨掃描、骨髓穿刺或骨活檢等檢查2025/1/4骨轉換生化標志物骨形成標志物骨吸收標志物血清堿性磷酸酶（ALP）空腹2小時的尿鈣/肌酐比值骨鈣素（OC）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）骨堿性磷酸酶（BALP）血清1型膠原交聯(lián)C-末端肽（S-CTX）1型原膠原C-端前肽(PICP)尿吡啶啉（Pyr）1型原膠原N-端前肽（PINP）尿脫氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型膠原交聯(lián)C-末端肽（U-CTX）尿1型膠原交聯(lián)N-末端肽（U-NTX）國際骨質疏松基金會（IOF）推薦的敏感性相對較好指標是：1型原膠原N-端前肽(PINP)血清1型膠原交聯(lián)C-末端肽（S-CTX）原發(fā)性骨質疏松癥診治指南.中國骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.2025/1/4用于原發(fā)性和繼發(fā)性骨質疏松檢測骨標志物種類PTHVitaminD骨標志物tP1NP?-CrossLapsOsteocalcin原發(fā)性骨質疏松直接反應骨轉換狀態(tài)的指標繼發(fā)性骨質疏松幫助評估繼發(fā)性骨質疏松原因的指標2025/1/4骨的重塑?-CrossLaps是骨的重吸收指標P1NP是骨的合成代謝指標2025/1/4P1NP(總骨1型前膠原氨基端延長肽)

90%的骨基質是由I型膠原質組成的，I型原骨膠原有N-（氨基）和C-（羧基）延長端在前膠原轉變?yōu)槟z原纖維質期間，它們被特異的蛋白酶去除，繼而形成骨基質。每合成一個膠原分子，就會有一個分子的PINP產生，因而PINP(I型原骨膠原-N端前肽)成了I型膠原質沉積的特異性標志物，因此可定義為一個具有真正意義的骨形成標志物。在I型纖維原細胞構造期間，PINP被釋放入細胞內部，最終進入血液。2025/1/4Elecsys?P1NP

骨合成指標優(yōu)勢無晝夜節(jié)律與食物攝取無關骨骼高度特異性穩(wěn)定的分子結構Elecsys?全自動檢測

利益?zhèn)€體差異小可在任何時間采取血樣不受其他器官組織干擾可重復性佳檢測可靠，界面友好2025/1/4β-CrossLaps(I型膠原交聯(lián)羧基末端肽，氨基端肽)β-CrossLaps是骨重建過程中I型膠原被降解后釋放入血的片斷β-CrossLaps從腎臟排出。2025/1/4?-CrossLaps受晝夜節(jié)律影響而變化WichersM,etal.;ClinChem1999;45:1858-186040個正常人的CTX晝夜節(jié)律變換2025/1/4?-CrossLaps受進食影響而變化

不進食組進食組2025/1/4一骨鈣素的組成：

骨鈣素是骨基質中最重要的一種特異性非膠原蛋白，其與骨鈣的結合作用依賴于Vitamin

K。骨鈣素分子含49個氨基酸，分子量5800D。二骨鈣素的合成與代謝：在骨合成中，成骨細胞產生骨鈣素，此過程依賴于VitaminK，同時VitaminD3有促進產生骨鈣素的作用。成牙質細胞、肥大軟骨細胞也可產生，血小板也含有，完整的BGP來自成骨細胞骨鈣素產生后一部分吸收進入骨基質，另一部分釋放進入外周血。三骨鈣素的生理作用：維持正常骨礦化、抑制異常羥基磷灰石結晶形成N-MIDOsteocalcin（骨鈣素）2025/1/4一PTH的合成：甲狀旁腺素由甲狀旁腺合成并分泌入血流中。完整的PTH由一條肽鏈組成，含84個氨基酸，分子量為9.5KD。二PTH的生理作用：增加血鈣促進骨吸收促進腎臟重吸收鈣、增加磷排泄促進腸鈣吸收促進1,25(OH)2D3的產生PTH(甲狀旁腺多肽激素)2025/1/4膽固醇7-脫氫膽固醇=維生素D前體膽鈣化醇(VitD3)25-羥基膽鈣化醇=鈣骨化醇

25-OH-VitD31,25-二羥膽鈣化醇=鈣三醇

1,25-(OH)2-VitD3腎臟(1-α-羥化酶)肝臟(25-羥化酶)皮膚UV光MeasuredbyRocheElecsys

VitaminD3(25-OH)維生素D3的合成1000:12025/1/4維持鈣的動態(tài)平衡(血鈣和磷酸鹽水平)提高從小腸中的鈣攝取量骨骼的礦物化調節(jié)免疫系統(tǒng)抑制細胞分裂促進細胞分化維生素D3的生理功能2025/1/4骨轉換標志物臨床應用判斷骨轉換類型骨丟失速率骨折風險評估了解病情進展干預措施的選擇療效監(jiān)測2025/1/4治療監(jiān)控：1、治療開始后3個月即可監(jiān)測療效2、鑒別服藥不規(guī)范和未服藥的患者3、鑒別療效差的患者骨標志物的臨床應用骨質疏松癥的治療監(jiān)測2025/1/4骨標志物在治療開始后3個月就可以提供治療成功的信息

用BMD評估治療的效果需要在大約在治療開始后兩年

骨標志物vsBMD2025/1/4合成代謝治療三個月后P1NP即可判斷治療效果

治療監(jiān)測：合成治療：用Teriparatide治療的病人在開始治療后3個月總P1NP即顯示150％的增加?？侾1NP增加超過40％就表明合成治療是成功的?？乖傥罩委煟河秒p膦酸鹽Alendronate治療的病人總P1NP下降，骨形成標志物下降，表明骨轉換正常，這個治療是成功的。對于抗再吸收治療骨形成標志物和和骨再吸收標志物均下降?？侾1NP下降超過40％就表明抗再吸收治療是成功的。用P1NP監(jiān)測治療2025/1/4抗再吸收治療三個月后?-CrossLaps即可判斷治療效果

治療監(jiān)測：期望值：3個月后從基礎值至少降低35-55%抗再吸收治療：用二膦酸鹽治療的患者在開始治療后的前3周β-CrossLaps明顯下降。突然停止治療后依從性差的患者情況（…..），會導致β-CrossLaps即刻升高，表明骨標志物敏感性高。對治療有反應的患者（—）骨標志物維持在低水平上。而對治療無反應的患者（---）或從未接受治療的患者則停留在基線水平上。β-CrossLaps從基線水平下降＞35-55%，表示治療成功（IOF推薦5）2025/1/4研究證實大多數治療是有效的，真正的治療失敗比較少見。然而，對療效差可能由于以下原因造成：依從性差其他原因吸收不良酒精中毒活動受限糖皮質激素治療甲亢骨標志物在治療早期就能鑒別出這些患者，做適當的檢查，預防骨折。骨標志物更好地鑒別療效差的患者，從而優(yōu)化治療方案。治療監(jiān)測－－鑒別療效差的患者2025/1/4在檢測基礎值后1.3.6.9.12.18.24個月檢測Alendronate治療的婦女血清β-CrossLaps濃度，有效結果的最小臨界值用虛線表示，低于這條線的是治療成功者。而BMD結果必須高于臨界線。由圖中可見，骨標志物在治療3個月后大多數婦女顯示明顯的下降，而BMD在兩年后仍然顯示不一致的結果。LSC=最小有意義變化。LSC是有效結果的最低要求。治療監(jiān)控中的骨標志物和BMD比較治療監(jiān)測:2025/1/417postmenopausalwomentreatedwith1mgEstradiol/50gNorethisteron&1000mgcalciumdailyLSCLSCHRT+BMDresponseSource:Christgauetal.,Bone2000;26:505-511骨標志物與BMD:HRT6月后?-交聯(lián)肽顯示變化,2年后BMD依然無明確變化治療監(jiān)測2025/1/4骨質疏松患者的治療監(jiān)測流程診斷骨質疏松開始治療,，檢測標志物的基礎值β-CrossLaps-抗再吸收治療totalP1NP-合成代謝治療3個月后監(jiān)測骨標志物totalP1NP或β-CrossLaps抗再吸收治療后β-CrossLaps無明顯降低抗再吸收治療后β-CrossLaps明顯下降（大于35-55%）合成代謝治療后totalP1NP無明顯升高合成代謝治療后totalP1NP明顯上升（大于40%）維持目前治療繼續(xù)監(jiān)控每隔6-12個月一次詢問依從性、胃腸道副作用必要時調整治療方案2025/1/4治療前基礎值，治療后3個月，之后每6－12個月監(jiān)控一次至少下降20%－40%抗吸收治療骨轉換標志物N-MIDOsteocalcin治療前基礎值，治療后6個月，之后每6－12個月監(jiān)控一次治療前基礎值，治療后3個月，之后每6－12個月監(jiān)控一次至少下降40％至少增加40％抗吸收治療合成代謝治療骨形成標志物totalP1NP治療前基礎值，治療后3個月，每6－12個月監(jiān)控一次至少下降35％－55％抗吸收治療骨吸收標志物Β-CrossLaps檢測間隔期望值治療類型Elecsys?骨標志物的臨床應用和使用建議（IOF）2025/1/4骨標志物檢測方法2025/1/4原發(fā)性骨質疏松檢測套餐標志物類型：骨再吸收標志物：血清β-CrossLaps用于監(jiān)控雙磷酸鹽治療和HRT治療。骨形成標志物：

OC（骨鈣素）,總P1NP（總I型前膠原氨基端延長肽）推薦使用“β-CrossLaps＋P1NP”檢測2025/1/4繼發(fā)性骨質疏松檢測套餐標志物類型：骨再吸收標志物：血清β-CrossLaps用于監(jiān)控雙磷酸鹽治療和HRT治療。骨形成標志物：

OC（骨鈣素）,總P1NP（總I型前膠原氨基端延長肽）骨轉換相關激素檢測：

PTH（甲狀旁腺激素），（25-OH)VitD3(25-羥維生素D3)推薦使用“β-CrossLaps＋P1NP＋NMID＋PTH＋VitD3”檢測2025/1/4樣本抽取時間血清：清晨（9點前）空腹尿液：清晨空腹第一或第二次，用肌酐校正2025/1/4檢測的間隔時間再吸收標志物：開始治療前，治療后3或6個月骨形成標志物：開始治療前，治療后3或6個月開始治療前再次檢測一次，目的是減少檢測的變異(非強制)2025/1/4病例1

54歲，女性，絕經1年，BMI25.8kg/m2，無骨折史，無煙酒嗜好，無影響骨代謝疾病，父母無骨折史做BMD檢測：腰椎0.817，T-評分-1.7

股骨頸0.615，T-評分-2.1

治療?

觀察，1年后復查BMD?2025/1/4病例1–骨標志物預測骨丟失骨轉換標志物水平與骨流失速率呈正關聯(lián)2025/1/4骨轉換指標基值與骨丟失之間的相關性骨骼部位血清CTX血清PINP脊柱-0.080.03橈骨遠端小梁骨:-0.27*皮質骨:-0.20*小梁骨:-0.31*皮質骨:-0.09脛骨遠端小梁骨:-0.25*皮質骨:-0.07小梁骨:-0.21*皮質骨:-0.03*Significantatp<0.05levelFrom:RiggsBLet.al.,JBoneMinerRes2008;23(2):205-2142025/1/453CTX升高:UrineCTX>2sd（高于絕經前均值）DPD升高:尿游離吡啶啉>2sd（高于絕經前均值）BMD降低:股骨頸T-score≤-2.5骨密度和骨轉換指標預測骨折風險2025/1/4預防和治療2025/1/4預防和治療目標預防目標初級預防（骨質疏松癥危險因素者）防止或延緩其發(fā)展為骨質疏松癥并避免發(fā)生第一次骨折二級預防（骨質疏松癥）避免發(fā)生骨折或再次骨折原發(fā)性骨質疏松癥診治指南.中國骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.2025/1/4骨質疏松癥的預防和治療策略骨質疏松癥的預防和治療策略包括基礎措施調整生活方式:飲食、運動、防止跌倒等骨健康基本補充劑：鈣劑和維生素D藥物干預康復治療2025/1/4抗骨質疏松藥物分類抑制骨吸收雙膦酸鹽降鈣素類雌激素類甲狀旁腺激素（PTH）選擇性雌激素受體調節(jié)劑類（SERMs）2025/1/4促進骨形成甲狀旁腺激素類似物2025/1/4其他鍶鹽活性維生素D及其類似物維生素K2（四烯甲萘醌）其他2025/1/4療效監(jiān)測依從性——良好的依從性有助于提高抗骨質疏松藥物降低骨折的療效骨密度——每6～12個月系統(tǒng)地觀察中軸骨骨密度的變化，有助于評價藥物的療效。在判斷藥效時，應充分考慮骨密度測量的最小有意義的變化值骨轉換生化標志物——了解骨吸收抑制劑或骨形成促進劑的作用效果療效監(jiān)測依從性骨密度骨轉化生化標志物2025/1/4病例1檢測空腹血CTX884.5pg/ml(參考范圍100-650pg/ml)PINP66.9ng/ml(參考范圍15-59ng/ml)

處理：給予雙磷酸鹽治療

3-6月后隨訪BTMs2025/1/4病例1-小結有循證醫(yī)學研究表明，BTMs可以預測骨丟失和骨折風險，當其升高超過絕經前水平（均值+2SD），提示患者骨質疏松骨折的風險增加約2倍當患者的骨密度和其他骨質疏松危險因素不足以判斷其是否應該接受治療，BTMs可以作為一個重要的影響因子2025/1/4病例2

58歲老年女性

DXA檢查結果：脊柱T-評分-2.6,股骨頸-2.2

做骨標志物基礎值測量：

CTX668（100-650pg/ml）給予口服阿倫磷酸鈉70mg/周2025/1/46個月重復DXA顯示脊柱T-評分-2.5,變化值+1.1%股骨頸T-評分-2.3,變化值-1.5%測定骨轉換標記物CTX296(100-650pg/ml)

變化率-55.7%提示2.5年后骨密度增長9.6%

病例22025/1/4病例2-小結通過3-6個月血CTX檢測，可以為臨床醫(yī)生提供有價值的信息并且能及時對病人的治療計劃進行調整。CTX