《口服液體制劑單劑量包裝用復(fù)合膜（袋）選擇指南（征求意見稿）》

團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)

T/CNPPAXXXX—2021

口服液體制劑單劑量包裝用復(fù)合膜（袋）

選擇指南

Selectiveguidelineoflaminatedfilm(bag)fororal

liquiddose

（征求意見稿）

××××-××-××發(fā)布××××-××-××實(shí)施

中國醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)發(fā)布

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目次

前言..........................................................................................................................................................Ⅱ

引言..........................................................................................................................................................Ⅲ

1范圍........................................................................................................................................................1

2名詞術(shù)語.................................................................................................................................................1

3常用復(fù)合膜組合及其特性.....................................................................................................................2

4選用原則.................................................................................................................................................3

5選用技術(shù)要求.........................................................................................................................................3

5.1合規(guī)性..............................................................................................................................................3

5.2安全性..............................................................................................................................................3

5.3生產(chǎn)工藝適用性..............................................................................................................................4

5.4功能性評價(jià)......................................................................................................................................4

5.5保護(hù)性..............................................................................................................................................5

5.6便利性..............................................................................................................................................5

5.7質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建議內(nèi)容..........................................................................................................................5

附錄1單劑量口服液體制劑復(fù)合膜包裝選擇決策樹.............................................................................6

附錄2口服液體制劑復(fù)合膜（袋）包裝風(fēng)險(xiǎn)源評估.............................................................................7

Ⅰ

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前言

本文件按照GB/T1.1-2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)則

起草。

請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識(shí)別專利的責(zé)任。

本文件由中國醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)歸口。

本文件起草單位：

本文件主要起草人：

Ⅱ

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引言

口服液體制劑包括口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、糖漿劑、合劑、酒劑等，常見的口服液體

制劑的包裝有玻璃瓶、塑料瓶、復(fù)合硬片、復(fù)合膜包裝。

口服液體制劑包裝根據(jù)劑型包裝規(guī)格可分為多劑量包裝和單劑量包裝。根據(jù)口服液體制劑特點(diǎn)及包

裝形式要求，可選擇不同組成結(jié)構(gòu)的復(fù)合膜?？诜后w制劑復(fù)合膜更適用于單劑量包裝。單劑量包裝規(guī)

格一般不大于30ml。

單劑量包裝克服了多次開啟后藥液物理穩(wěn)定性下降，水性液體易發(fā)生霉變等問題。單劑量復(fù)合膜

（袋）包裝具有劑量準(zhǔn)確，制劑配方可以不使用抑菌劑，降低使用過程被污染的可能性，還有易攜帶、

儲(chǔ)運(yùn)方便、開啟方便的特點(diǎn)。復(fù)合膜包裝采用預(yù)先印制內(nèi)標(biāo)簽，避免采用不干膠標(biāo)簽中相關(guān)添加劑對藥

品的影響，減少不干膠粘合劑的遷移風(fēng)險(xiǎn)。

本指南可用于藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人（以下簡稱藥品上市許可持有人）在新藥

研發(fā)和已上市藥品包裝變更選用的參考。

藥品上市許可人選擇復(fù)合膜包裝口服液體制劑需滿足臨床適用性要求?？诜后w制劑屬于低風(fēng)險(xiǎn)品

種，根據(jù)口服液體制劑與包裝的接觸影響和包裝發(fā)生相互作用的可能性，需開展相關(guān)研究。

本指南是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科

學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指南相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作

為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指南。

Ⅲ

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口服液體制劑單劑量包裝用復(fù)合膜（袋）選擇指南

1范圍

本指南提供了口服液體制劑單劑量復(fù)合膜包裝的特點(diǎn)、常用組成結(jié)構(gòu)及特點(diǎn)、選擇原則及要求等內(nèi)

容。

2名詞術(shù)語

2.1多劑量包裝Multidosepackaging

可以在不改變剩余部分藥品安全性、劑量、質(zhì)量、或純度的情況下，連續(xù)取出該藥品剩余部分的容

器密閉系統(tǒng)。

2.2單劑量包裝Singledosepackaging

盛有一定量藥品打開后能立即使用，能夠一次性給藥的容器密閉系統(tǒng)。

2.3復(fù)合膜袋包裝Laminatedfilm(bag)

以袋的形式實(shí)現(xiàn)密閉系統(tǒng)，是單劑量口服液體制劑常用的包裝形式。

2.4風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)Risksourcesubstance

是指生態(tài)環(huán)境下不利影響的一種或多種化學(xué)的、物理的或生物的風(fēng)險(xiǎn)來源，本文特指復(fù)合膜中小分

子單體、添加劑、助劑及非有意添加物質(zhì)（降解產(chǎn)物、反應(yīng)副產(chǎn)物、雜質(zhì)、原料添加劑等），進(jìn)入藥液

可能會(huì)影響藥品有效性或患者身體安全性的物質(zhì)。

2.5風(fēng)險(xiǎn)源控制Risksourcecontrol

復(fù)合膜、袋生產(chǎn)商在進(jìn)行復(fù)合膜組成設(shè)計(jì)和生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)依據(jù)相關(guān)的法律法規(guī)選擇符合食品、醫(yī)藥品

的粘合劑、油墨體系和用量要求，并能確保復(fù)合膜、袋產(chǎn)品配方的一致性和生產(chǎn)加工工藝的穩(wěn)定性；應(yīng)

當(dāng)包含不僅限于包裝材料組成、粘合劑、油墨、生產(chǎn)工藝、以及組成復(fù)合膜（袋）原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等研

究資料和評估報(bào)告，并對風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)采取有效的控制方法。

2.6風(fēng)險(xiǎn)源識(shí)別Risksourceidentification

針對復(fù)合膜的組成及供應(yīng)商提供的產(chǎn)品，藥品上市許可人通過對擬采用復(fù)合膜（袋）供應(yīng)商的評估

報(bào)告進(jìn)行綜合分析，初步獲得風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)種類、使用量和最大殘留量，判斷是否超過特定遷移限度。

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3常用復(fù)合膜組合及其特性

口服液體單劑量制劑可采用不同組成結(jié)構(gòu)的復(fù)合膜制成袋作為完整密閉系統(tǒng)，根據(jù)制劑特點(diǎn)和需求

目的選擇合適的復(fù)合膜組成，不同的材質(zhì)和組合方式具有不同的性能，供藥品上市許可持有人根據(jù)滿足

口服液體制劑產(chǎn)品的適用性要求進(jìn)行合理選擇應(yīng)用。

目前常用的復(fù)合膜組合及其特性見下表1。

表1常用復(fù)合膜組合及其特性

序號(hào)復(fù)合膜組成注1,2透明性阻隔性耐滅菌性注3

1PET/AL/PE高阻隔性

2PET/AL/PET/PE高阻隔性

3PET/PE/AL/PE/PE高阻隔性

不透明一般不大于115℃

4PET/AL/OPA/PE高阻隔性

5PET/MPET/PE中/高阻隔性

6OPP/MOPP/PE中/高阻隔性

7PET/AL/CPP高阻隔性

8PET/OPA/AL/CPP不透明高阻隔性可耐受121℃

9PET/AL/PET/CPP高阻隔性

10SPET/OPA/CPP透明高阻隔性可耐受121℃

11OPP/SiOx-OPP/CPP高阻隔性不低于115℃

透明

PET/Al2O3-PET/CPP高阻隔性

注1：聚對苯二甲酸乙二醇酯（聚酯）簡稱PET；聚丙烯簡稱PP；聚乙烯簡稱PE；拉伸聚丙

烯簡稱OPP；拉伸聚酰胺（尼龍）簡稱OPA；流延聚丙烯簡稱CPP；鍍鋁聚酯簡稱MPET；鍍

鋁拉伸聚丙烯簡稱MOPP；鍍氧化硅拉伸聚丙烯簡稱SiOx-OPP；聚酯鍍?nèi)趸X簡稱

Al2O3-PET；鋁層簡稱Al；鍍氧化硅聚酯簡稱SPET

注2：由于各包材企業(yè)生產(chǎn)復(fù)合膜所用原材料包括生產(chǎn)工藝存在差異，因此即使是相同結(jié)構(gòu)

的復(fù)合膜，其成品性能也各不相同。藥品上市許可持有人應(yīng)結(jié)合實(shí)際需求、工藝、設(shè)備等要

素選擇合適的復(fù)合膜組成及各膜層厚度。

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注3：相同結(jié)構(gòu)的復(fù)合膜，由于膜層來源不同、牌號(hào)不同、加工工藝差異，制成復(fù)合膜袋的

耐滅菌性存在差異，可能會(huì)達(dá)不到表中示例溫度，藥品上市許可持有人需要驗(yàn)證確認(rèn)該參數(shù)。

4選用原則

單劑量口服液體制劑復(fù)合膜包裝選擇應(yīng)從安全性、適用性、穩(wěn)定性、功能性、保護(hù)性和便利性方面

綜合評估（評價(jià)）。

4.1藥品適用性：口服液體制劑復(fù)合膜包裝可以根據(jù)藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品特性、藥品的工藝要求、藥品

擬定的有效期、臨床對該品種的需求選擇不同復(fù)合膜組合。

4.2生產(chǎn)環(huán)境要求：復(fù)合膜（袋）生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)與所包裝藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)環(huán)境要求相適應(yīng)。通過產(chǎn)品

生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)環(huán)境控制以達(dá)到產(chǎn)品較低的生物載荷。

4.3保護(hù)性要求：根據(jù)口服液體單劑量制劑的特點(diǎn)及需求目的選擇合適的復(fù)合膜組成結(jié)構(gòu)，如制劑要求

避光，復(fù)合膜采用鋁或鍍鋁材料作為中間層。如制劑需要高阻隔性（防止水、乙醇丟失），中間復(fù)合層

采用鋁層或鍍氧化鋁材料等高阻隔材料。

4.4滅菌耐受性：如制劑工藝中采用熱灌裝、高溫滅菌（消毒）可選擇帶有不同耐熱等級的內(nèi)層材料的

復(fù)合膜（袋）。

4.5使用便利性：如臨床需要開啟便利性，可選擇不同袋型具有撕拉、扭開或其他的開啟方式。

4.6安全性要求：見5.2

5選用技術(shù)要求

5.1合規(guī)性

5.1.1復(fù)合膜生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)符合質(zhì)量保證體系的相關(guān)要求，藥品上市許可人需對其進(jìn)行審計(jì)，保證符合藥

用要求。

5.1.2復(fù)合膜（袋）應(yīng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

5.1.3復(fù)合膜（袋）應(yīng)按照國家藥典委員會(huì)發(fā)布的《塑料和橡膠類藥包材自身穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》（征

求意見稿）開展穩(wěn)定性研究，確定質(zhì)量穩(wěn)定時(shí)限，穩(wěn)定性時(shí)限應(yīng)長于藥品穩(wěn)定性時(shí)限要求。

5.2安全性

5.2.1復(fù)合膜材料所用添加劑應(yīng)滿足藥用要求，也可采用食品接觸材料添加劑的法規(guī)GB9685-2016《食

品安全國家標(biāo)準(zhǔn)食品接觸材料及制品用添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)》及增補(bǔ)公告的要求。使用未被該標(biāo)準(zhǔn)收載的

材料和添加劑，應(yīng)按照新材料進(jìn)行安全性評估。

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5.2.2安全性評價(jià)應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)的識(shí)別和鑒定，確認(rèn)其使用量和最大殘留量信息，判斷這些風(fēng)險(xiǎn)源

物質(zhì)的最大遷移量是否超過其在法規(guī)中的特定遷移限值。

5.2.3風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)的識(shí)別應(yīng)參考GB9685-2016《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)食品接觸材料及制品用添加劑使用

標(biāo)準(zhǔn)》及增補(bǔ)公告，研究程序、試驗(yàn)條件、相關(guān)檢測方法可參照《口服液體制劑復(fù)合膜（袋）包裝風(fēng)險(xiǎn)

源評估》，見附錄2。

5.2.4口服液體制劑使用的藥包材應(yīng)視情況開展相應(yīng)的安全性研究。如果處方為含醇制劑應(yīng)針對處方成

分進(jìn)行加嚴(yán)條件下的提取研究，以確定風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)是否在可接受范圍之內(nèi)。若風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)在可接受范圍

之內(nèi)，經(jīng)評估，有必要時(shí)酌情進(jìn)行相容性研究；若風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)超出了可接受范圍，則建議更換復(fù)合膜。

5.3生產(chǎn)工藝適用性

5.3.1應(yīng)關(guān)注包裝對于口服液體制劑的工藝適用性，如果口服液采用滅菌工藝，應(yīng)考慮復(fù)合膜材耐滅菌

的適用性。

5.3.2工藝符合性研究：灌裝、消毒或滅菌（如適用）、包裝工序應(yīng)考慮設(shè)備的適用性。袋的封口應(yīng)平

整、壓痕或壓紋清晰、無皺褶、灼化和壓穿現(xiàn)象。袋上生產(chǎn)日期、生產(chǎn)批號(hào)、標(biāo)識(shí)系統(tǒng)等應(yīng)清晰、牢固，

打?。ㄩ_口）位置應(yīng)一致。封口強(qiáng)度、封口寬度、裝量偏差等應(yīng)符合工藝標(biāo)準(zhǔn)要求。

5.3.3吸附和殘留影響：應(yīng)充分考慮吸附和殘留均有可能影響給藥劑量的準(zhǔn)確性。

吸附影響：重點(diǎn)關(guān)注物理吸附，主要有內(nèi)層材料吸附，如復(fù)合膜吸附藥液使有效成份降低。

殘留影響：藥液殘留與復(fù)合膜袋型設(shè)計(jì)有關(guān)，同時(shí)與容器結(jié)構(gòu)或器型設(shè)計(jì)有關(guān)，如：罐裝工藝過程中流

道內(nèi)藥液的殘留，或袋型設(shè)計(jì)留有死角等；

5.3.4干燥形式：采用不同的干燥形式對復(fù)合膜材料的揮發(fā)性物質(zhì)的殘留有直接的影響。選用適宜的干

燥方式的參數(shù)，如烘干溫度、時(shí)間和真空度等；

5.3.5輸送方式：成品輸送對袋型外觀的影響；無碰撞、擠壓風(fēng)險(xiǎn)；

5.3.6儲(chǔ)藏條件：應(yīng)考慮不同地區(qū)溫度、氣壓對復(fù)合膜產(chǎn)品的影響。

5.4功能性評價(jià)

5.4.1容器形狀：一般采用條形包裝。如為易撕設(shè)計(jì)，應(yīng)考慮易撕線尺寸范圍（適用時(shí)）、易撕部位及

撕拉強(qiáng)度；

5.4.2耐壓性：耐壓性可以采用跌落方式進(jìn)行。跌落試驗(yàn)可參考標(biāo)準(zhǔn)GB/T17313-2009《袋成型-充填-

封口機(jī)通用技術(shù)條件》

5.4.3內(nèi)標(biāo)簽完整性、清晰度評價(jià)：內(nèi)標(biāo)簽內(nèi)容應(yīng)符合相關(guān)的法規(guī)要求，并符合完整、清晰的要求，需

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考慮在線打印標(biāo)簽過程中，打碼對卷膜阻隔性的影響；滅菌對打碼字跡清晰度的影響；卷膜標(biāo)簽字跡清

晰度；非破壞性手段是否能夠擦拭打碼字跡等。

5.5保護(hù)性

如密封性、熱合性能、阻隔性能等，應(yīng)考慮復(fù)合膜材和所用藥品在不同地區(qū)儲(chǔ)存運(yùn)輸過程中震動(dòng)、

溫度、氣壓等對成品的影響。

5.6便利性

應(yīng)具有便利的開啟性能。開啟性能如開啟方式、開啟力、開口質(zhì)量應(yīng)符合開啟后無明顯拉絲、毛邊；

開啟過程無飛濺、滴漏等。需要時(shí)應(yīng)考慮老年和兒童用藥的友好方式。

5.7質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建議內(nèi)容

5.7.1項(xiàng)目設(shè)置

復(fù)合膜、袋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測項(xiàng)目的設(shè)置應(yīng)能夠反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，控制項(xiàng)目一般包括但不限于

外觀、鑒別、膜水蒸氣透過量、袋水蒸氣透過量（如適用）、溶劑殘留量、復(fù)合膜結(jié)構(gòu)形式、微生物限

度、異常毒性、功能性、保護(hù)性和便利性、膜（袋）風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)（如適用）、如：芳香族伯胺，環(huán)氧硅

烷偶聯(lián)劑等項(xiàng)目。

5.7.2袋溶出物試驗(yàn)

所選用的復(fù)合膜（袋）要與口服液制劑的配方及有關(guān)工藝、包裝規(guī)格相適應(yīng)，溶出物試驗(yàn)檢驗(yàn)項(xiàng)目

應(yīng)包括不僅限于“澄清度、吸光度、pH變化值、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬”。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括檢測

項(xiàng)目、分析方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)。符合標(biāo)準(zhǔn)是指按照擬定的分析方法檢測，結(jié)果符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)合膜

參照袋溶出物試驗(yàn)項(xiàng)目。

5.7.3穩(wěn)定性研究

穩(wěn)定性研究按照《中國藥典》2020年版四部9001《原料藥與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》及CDE相

關(guān)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行。

穩(wěn)定性試驗(yàn)用樣品應(yīng)選擇完整包裝并與上市或商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。

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附錄1單劑量口服液體制劑復(fù)合膜包裝選擇決策樹

單劑量口服液體制劑復(fù)合膜包裝選擇決策樹

確定可用于口服液體制品包

裝的包材產(chǎn)品

確定復(fù)合膜名稱

和組成

否否

與復(fù)合膜供應(yīng)商確認(rèn)

關(guān)聯(lián)審評否

是否有備案登記號(hào)

有

確認(rèn)適用范圍是否符

合

是

上市許可人修

訂復(fù)合膜標(biāo)準(zhǔn)否確認(rèn)復(fù)合膜標(biāo)準(zhǔn)是否符

合要求

上市許可人修確認(rèn)包裝結(jié)構(gòu)的耐受

否

改生產(chǎn)工藝性是否符合要求

是

上市許可人修

改運(yùn)輸儲(chǔ)存要否確認(rèn)包裝保護(hù)功能是

求或有效期否適用

是

供應(yīng)商提供材確認(rèn)材料安全性

料安全性資料（風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)是否

符合要求）

否

是

是吸附試驗(yàn)結(jié)果是否是

符合要求

穩(wěn)定性研究結(jié)果遷移物安全性評估

是否符合要求結(jié)果是否符合要求

是形成研究報(bào)告是

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附錄2口服液體制劑復(fù)合膜（袋）包裝風(fēng)險(xiǎn)源評估

1風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)來源

口服液體制劑單劑量復(fù)合膜（袋）風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)主要來自：組成復(fù)合膜的原材料（如：薄膜、粘合劑、

油墨）添加劑，和生產(chǎn)加工用助劑。按照表2《常見風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)名稱和限度》示例，材料和組成不同、

生產(chǎn)工藝不同遷移物的種類和數(shù)量也不同。粘合劑、油墨、材料中涉及的小分子單體、添加劑、助劑及

非有意添加物質(zhì)（如：反應(yīng)副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物、雜質(zhì)等）是主要風(fēng)險(xiǎn)來源，這些風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)在不同的復(fù)

合膜（袋）供應(yīng)商、不同材料之間存在差異，所以需要依據(jù)其來源分別進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)識(shí)別。

組成復(fù)合膜（袋）的材質(zhì)應(yīng)分別符合食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)規(guī)定，如：GB4806.1-2016《食品安

全國家標(biāo)準(zhǔn)食品接觸材料及制品通用安全要求》、GB4806.7-2016《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)食品接觸用

塑料材料及制品》、GB4806.9-2016《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)食品接觸用金屬材料及制品》等。對于復(fù)合

膜、油墨和膠水的標(biāo)準(zhǔn)目前還是征求意見稿，請及時(shí)關(guān)注進(jìn)展。

2風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)遷移試驗(yàn)樣品制備

針對產(chǎn)品中的風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)，一般通過遷移試驗(yàn)的方法對所遷移物進(jìn)行鑒別和評估?？诜后w制劑產(chǎn)

品屬于低風(fēng)險(xiǎn)類型，可以采用有關(guān)的食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)提供的方法開展遷移物識(shí)別及評估。采用法定的

試驗(yàn)方法，即可以保證科學(xué)、合理和統(tǒng)一，又可以減少非標(biāo)的試驗(yàn)方法和數(shù)量，并且試驗(yàn)結(jié)果可以相互

比較，以利于選擇使用更合適的復(fù)合膜結(jié)構(gòu)、配方和供應(yīng)商。

2.1試驗(yàn)樣品預(yù)處理按照GB5009.156-2016《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)食品接觸材料及制品遷移試驗(yàn)預(yù)處理方

法通則》和GB31604.1-2015《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)食品接觸材料及制品遷移試驗(yàn)通則》要求進(jìn)行。若

以上標(biāo)準(zhǔn)不適用，制劑企業(yè)可自行確定合理的方法或參考其他更合適的預(yù)處理方案。

2.1.1樣品預(yù)處理：復(fù)合膜（袋）應(yīng)潔凈，無污染。通常應(yīng)與生產(chǎn)使用保持一致。

2.1.2試驗(yàn)樣品制備：

a.復(fù)合膜隨機(jī)取筒膜，棄去前0.5米，按要求截取適宜的尺寸，記錄接觸面積（S）。

b.復(fù)合膜袋隨機(jī)取需要的袋數(shù)，按制劑擬接觸的影響較大的面積：體積比的復(fù)合膜袋，計(jì)算內(nèi)表面積

（S）。

2.1.3浸提液選擇：模擬藥品實(shí)際情況，可有針對性地采用如：4%乙酸溶液、20%乙醇溶液、50%乙醇溶

液、口服液體制劑載體溶液或不含藥物的空白制劑（適用時(shí)））或藥品溶液。

2.1.4浸提液制備：

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T/CNPPAXXXX—××××

a.一般采用試樣接觸面積（S）與浸提液體積（V）之比S/V為6dm2：1L；浸提液應(yīng)盡可能嚴(yán)苛于或接

近于實(shí)際情況，如果與實(shí)際情況不相符，試驗(yàn)結(jié)果需折算到實(shí)際S/V的情況進(jìn)行。

b.藥品上市許可人可采用接觸影響較大的包裝規(guī)格的藥品，并進(jìn)行接觸影響計(jì)算。

2.1.5采用灌裝法：

a.復(fù)合膜采用遷移測試池法，按試驗(yàn)裝置操作方法放置截取適宜的尺寸，加規(guī)定體積的浸提液。

b.復(fù)合膜袋采用制袋法，取復(fù)合膜袋加規(guī)定體積的浸提液采取物理方式排空，將試驗(yàn)樣品進(jìn)行封口，放

置試驗(yàn)樣品，應(yīng)保證樣品與浸提液完全接觸。

2.2特定遷移試驗(yàn)條件按照GB31604.1-2015《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)食品接觸材料及制品遷移試驗(yàn)通則》

要求進(jìn)行。

2.2.1復(fù)合膜加速試驗(yàn)條件：對在常溫下長期儲(chǔ)存的制劑，一般推薦采用的試驗(yàn)條件，如：60℃，10

天；對需經(jīng)高溫滅菌的制劑，建議采用較嚴(yán)苛的條件，如：121℃，0.5小時(shí)。也可以結(jié)合制劑實(shí)際情

況選擇更合適的加速試驗(yàn)條件。

2.2.2復(fù)合膜（袋）及已灌裝口服液體制劑的復(fù)合膜袋樣品或穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品采用加速試驗(yàn)條件，如：

60℃，10天，放冷。或者按照原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（《中國藥典》2020年版四部通則

9001項(xiàng)下）進(jìn)行。

2.2.3預(yù)期復(fù)合膜（袋）需要經(jīng)過滅菌處理則取袋加規(guī)定體積的浸提液采取物理方式排空，將加裝浸泡

溶劑后的復(fù)合膜袋進(jìn)行封口，采用條件如：121℃，0.5h，放冷后再采用加速試驗(yàn)條件如：60℃，10天，

放冷（采用已灌裝口服液體制劑的復(fù)合膜袋或使用穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品可免除該步驟）?；蛘甙凑赵纤幣c

制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（《中國藥典》2020年版四部通則9001項(xiàng)下）進(jìn)行。

3風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)鑒別

參考常用不同復(fù)合膜組合（表1）常見的風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)名稱和限度及按照GB9685-2016《食品安全國

家標(biāo)準(zhǔn)食品接觸材料及制品用添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)》及增補(bǔ)公告等，選擇適合的專屬性檢測方法。

通常的檢測設(shè)備包括：氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）、液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）、離子色譜（IC）、電感

耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP）、原子吸收光譜法（AAS）等。

按照限度要求，結(jié)合藥品日給藥劑量，選擇靈敏度符合要求的分析方法。按照分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原

則（《中國藥典》2020年版四部9101）進(jìn)行專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、線性、檢測限和定量限等進(jìn)行方

法學(xué)驗(yàn)證。

采用食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)遷移物測定方法詳見表3《風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)可以采納的分析方法》，并參照

分析方法確認(rèn)指導(dǎo)原則（《中國藥典》2020年版四部9099）進(jìn)行方法學(xué)確認(rèn)。

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本指導(dǎo)原則提供了單劑量口服液體制劑復(fù)合膜常見風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)名稱和限度，見表2。（注：風(fēng)險(xiǎn)源

物質(zhì)限度要求可參考GB9685-2016《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)食品接觸材料及制品用添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)》及其

增補(bǔ)公告）

4風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)限度確認(rèn)

根據(jù)特定遷移試驗(yàn)獲得的風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)信息，進(jìn)行必要的化合物歸屬或結(jié)構(gòu)鑒定并分析匯總其含量。

風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)可以采用表3的分析方法，并根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，按照GB9685-2016《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)食品

接觸材料及制品用添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)》及增補(bǔ)公告判斷是否符合規(guī)定。

表2常見風(fēng)險(xiǎn)源物質(zhì)名稱和限度

材料類最大遷移限量或最大殘留量

物質(zhì)名稱CASNo.

別(mg/kg)

乙二醇107-21-130

對苯二甲酸100-21-07.5

三氧化二銻1309-64-40.04

聚酯薄

二甘醇111-46-630

膜

磷酸三乙酯78-40-00.01

（PET）

乙二醇銻29736-75-20.01

間苯二甲酸121-91-55

2,2-二甲基-1,3-丙二醇126-30-70.05

十八烷基-3-（3,5-二叔丁基-4-羥

2082-79-36

聚烯烴基苯基）丙酸酯

薄膜

1-己烯592-41-63

(PE,PP

1-辛烯111-66-015

)

2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚128-37-03

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1,3,5-三（3,5-二叔丁基-4-羥基27676-62-65

苯基）-1,3,5-三嗪-2,4,6

（1H,2H,3H)-三酮）

六氟丙烯116-15-40.01

順丁烯二酸酐108-31-630

三(壬基酚)亞磷酸酯26523-78-4不得檢出（壬基酚，SML，檢出

限0.01mg/kg）

聚酰胺己內(nèi)酰胺105-60-215

薄膜

1，3-間苯二甲胺1477-55-00.05

（OPA)

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

2-異丙基硫雜蒽酮5495-84-1

出（檢出限：0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

4-異丙基硫雜蒽酮83846-86-0

出（檢出限：0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

亞硝胺類化合物——

出（檢出限：0.01mg/kg）

芳香族伯胺化合物總量——不得檢出（檢出限：0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

油墨4-氨基聯(lián)苯92-67-1

出（檢出限0.01mg/kg）

（INK）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

聯(lián)苯胺92-87-5

出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

4-氯鄰甲苯胺95-69-2

出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

2-萘胺91-59-8

出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

鄰氨基偶氮甲苯97-56-3

出（檢出限0.01mg/kg）

10

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未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

2-氨基-4-硝基甲苯99-55-8

出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

雙氯苯胺106-47-8

出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

2,4-二氨基苯甲醚615-05-4

出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

4,4'-二氨基二苯甲烷101-77-9

出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

3,3'-二氯聯(lián)苯胺91-94-1

出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

3,3'-二甲氧基聯(lián)苯胺119-90-4

出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

3,3'-二甲基聯(lián)苯胺119-93-7

出（檢出限0.01mg/kg）

4,4'-二氨基-3,3'-二甲基聯(lián)苯基未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

838-88-0

甲烷出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

3-氨基對甲苯甲醚120-71-8

出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

4,4‘-次甲基-雙-（2-氯苯胺）101-14-4

出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

4,4'-二氨基二苯醚101-80-4

出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

4,4'-二氨基二苯硫醚139-65-1

出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

鄰甲苯胺95-53-4

出（檢出限0.01mg/kg）

2,4-二氨基甲苯95-80-7未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

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出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

2,4,5-三甲基苯胺137-17-7

出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

對氨基偶氮苯60-09-3

出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

鄰甲氧基苯胺90-04-0

出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

2,4'-二甲基苯胺95-68-1

出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

2,6'-二甲基苯胺87-62-7

出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

苯胺62-53-3

出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

對苯二胺106-50-3

出（檢出限0.01mg/kg）

未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

多環(huán)芳烴化合物——

出（檢出限：0.01mg/kg）

2,2-二甲基-1,3-丙二醇126-30-70.05

1,1,1-三羥甲基丙烷77-99-66

1,2-苯并異噻唑-3-酮2634-33-51.2

1,4-丁二醇110-63-45

膠粘劑

1,6-己二醇629-11-80.05

(Adhes

ive)不得檢出（檢出限：

1,6-己二異氰酸酯822-06-00.01mg/kg）；1（異氰酸根殘留

量）

2,2-二甲基-1,3-丙二醇126-30-70.05

2,2-雙-(4-甘胺氧苯)丙烷1675-54-33（2,2-雙（4-羥基苯基）丙烷：

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SML）；1（環(huán)氧乙烷：QM）或

ND（環(huán)氧乙烷：SML，檢出限

0.01mg/kg）

3-(2,3-環(huán)氧丙氧)丙基三甲氧基未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

2530-83-8

硅烷出（檢出限：0.01mg/kg）

3-縮水甘油醚氧基丙基三乙氧基未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

2602-34-8

硅烷出（檢出限：0.01mg/kg）

三甲氧基[2-(7-氧雜二環(huán)[4.1.0]未列在法規(guī)肯定清單，不得檢

3388-04-3

庚-3-基)乙基]硅烷出（檢出限：0.01mg/kg）

4,4'-硫代雙(6-特丁基間甲酚)96-69-50.48

丙烯酸羥乙酯818-61-16

對苯二甲酸100-21-07.5

不得檢出（檢出限：

二苯基甲烷-2,4‘-二異氰酸酯5873-54-10.01mg/kg）；1（異氰酸根殘留

量）

二甘醇111-46-630

二月桂酸二正辛基錫3648-18-80.006

1（殘留量）或不得檢出（檢出

環(huán)氧丙烷75-56-9

限：0.01mg/kg）

不得檢出（檢出限：

環(huán)氧氯丙烷106-89-80.01mg/kg）;

1（殘留量）

己內(nèi)酰胺105-60-215

不得檢出（檢出限：

甲苯-2,4-二異氰酸酯584-84-90.01mg/kg）；1（異氰酸根殘留

量）

甲苯-2,6-二異氰酸酯0091-08-7不得檢出（檢出限：

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0.01mg/kg）；1（異氰酸根殘留

量）

間苯二甲酸121-91-55

十八烷基-3-（3,5-二叔丁基-4-羥

2082-79-36

基苯基）丙酸酯

2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚128-37-03

三羥甲基丙烷77-99-66

雙酚A80-05-70.6

辛酸亞錫301-10-00.18

新戊二醇126-30-70.05

乙二醇107-21-130

乙酸乙烯酯108-05-412

不得檢出（檢出限：

異佛爾酮二異氰酸酯4098-71-90.01mg/kg）；1（異氰酸根殘留

量）

丙烯酸79-10-76

甲基丙烯酸79-41-46

乙酸乙烯酯108-05-412

馬來酸110-16-730

丙烯酸正丁酯141-32-26

不得檢出（檢出限：

1-異氰酸根-2-[(4-異氰酸根苯

5873-54-10.01mg/kg）；1（異氰酸根殘留

基)甲基]苯

量）