藥物臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)知識(shí)

1藥物臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)知識(shí)2新藥的研發(fā)流程新藥臨床試驗(yàn)的重要性動(dòng)物試驗(yàn)只能發(fā)現(xiàn)1/3~2/3的人體不良反應(yīng)。在動(dòng)物體內(nèi)無法體現(xiàn)的不良反應(yīng)有嗜睡、惡心、頭昏、神通過敏、上腹不適、頭痛、軟弱、失眼、疲乏、耳鳴、胃灼熱、皮疹、皮炎、憂郁、眩暈、夜尿、腹脹、胃腸氣脹、僵硬、迷糊、蕁麻疹等。而有時(shí)候，動(dòng)物試驗(yàn)中也會(huì)出現(xiàn)假陽性的成果藥物臨床試驗(yàn)是佐證新藥有效性及安全性的唯一有效途徑3新藥的研發(fā)流程4藥物臨床試驗(yàn)的分期及其基本規(guī)定臨床試驗(yàn)分期試驗(yàn)?zāi)康腎期觀測(cè)對(duì)受試者的安全性、毒性和藥代動(dòng)力學(xué)，確定最大耐受劑量，為制定給藥方案提供依據(jù)II期對(duì)新藥的有效性和安全性作出初步評(píng)價(jià)，并為設(shè)計(jì)III期臨床試驗(yàn)和確定給藥劑量方案提供依據(jù)III期治療作用的確證階段，確定不同患者人群的劑量方案，觀測(cè)較不常見或遲發(fā)的不良反應(yīng)IV期上市后的研究，考察藥品的療效和罕見的不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)受益-風(fēng)險(xiǎn)比；改進(jìn)給藥劑量；發(fā)現(xiàn)新的適應(yīng)證隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)通過與國(guó)內(nèi)已上市的同類藥物進(jìn)行療效和安全性的比較，以進(jìn)一步驗(yàn)證所研藥物在中國(guó)人群內(nèi)的有效性和安全性生物等效性試驗(yàn)比較同一種藥物的相同或不同劑型的制劑在相同試驗(yàn)條件下，在人體內(nèi)吸收程度和速度的差異5藥物臨床試驗(yàn)不一樣分期的樣本量規(guī)定I期臨床試驗(yàn)一般為20~30例II期臨床試驗(yàn)多中心臨床試驗(yàn)，一般為試驗(yàn)組不少于100例III期臨床試驗(yàn)更大規(guī)模的多中心臨床試驗(yàn)，規(guī)定試驗(yàn)組不少于300例。如為雙盲試驗(yàn)設(shè)計(jì)，則至少為300對(duì)；如為單盲試驗(yàn)設(shè)計(jì)（試驗(yàn)組和對(duì)照組并非1:1的比例），則只需滿足試驗(yàn)組不少于300例6藥物臨床試驗(yàn)不一樣分期的樣本量規(guī)定IV期臨床試驗(yàn)不少于例隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)多中心臨床試驗(yàn)，一般為不少于100對(duì)。如為多種適應(yīng)證，則每個(gè)重要適應(yīng)證的病例數(shù)不得少于60對(duì)生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）一般為18~24例。根據(jù)藥物的特性，可合適調(diào)整樣本量的大?。ㄗ儺愒酱蟮乃幬锼璧牟±龜?shù)越多，目前國(guó)外最多也有做到100多例的BE試驗(yàn)）7藥物臨床試驗(yàn)不一樣分期的受試者選擇I期臨床試驗(yàn)一般選擇健康志愿者，必要時(shí)可選擇患者（如抗腫瘤藥物）II~IV期臨床試驗(yàn)和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)均選擇治療藥物的適應(yīng)證人群作為受試者，且在入選臨床試驗(yàn)之前須首先簽訂知情同意書生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）國(guó)內(nèi)有關(guān)法規(guī)規(guī)定必須選擇健康男性志愿者，而國(guó)外則可選擇健康女性志愿者。必要時(shí)可選擇患者（如抗腫瘤藥物）8藥物臨床試驗(yàn)不一樣分期的盲法選擇I期臨床試驗(yàn)一般采用安慰劑對(duì)照的雙盲試驗(yàn)設(shè)計(jì)II、III期臨床試驗(yàn)和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)優(yōu)先選擇雙盲試驗(yàn)設(shè)計(jì)，如可以選擇陽性對(duì)照藥，則口服固體制劑在大多數(shù)狀況下都采用雙盲雙模擬的試驗(yàn)設(shè)計(jì)難以做到雙盲的，退而求另一方面，可考慮采用單盲的試驗(yàn)設(shè)計(jì)（如注射劑、滴眼液或有特殊包裝的品種）IV期臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)一般采用開放的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，不選擇盲法9藥物臨床試驗(yàn)不一樣分期給藥劑量的選擇I期臨床試驗(yàn)根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)的有關(guān)數(shù)據(jù)來推算人體初始給藥劑量單次給藥：在確定初始給藥劑量后，再結(jié)合有關(guān)專家的意見和思緒，設(shè)計(jì)8~9個(gè)劑量遞增所用的劑量組多次給藥：從單次遞增給藥劑量中選擇2~3個(gè)劑量組進(jìn)行持續(xù)多次給藥II期臨床試驗(yàn)根據(jù)I期臨床試驗(yàn)成果，從給藥劑量組中選擇幾種劑量作為II期臨床試驗(yàn)的給藥劑量（一般會(huì)選擇2~3個(gè)左右）。在臨床試驗(yàn)過程中，對(duì)受試者分別使用不一樣的劑量，以確定療效和安全性均很好的劑量10藥物臨床試驗(yàn)不一樣分期給藥劑量的選擇III期臨床試驗(yàn)將從II期臨床試驗(yàn)成果中篩選出的1~2個(gè)劑量，進(jìn)行更大規(guī)模的多中心臨床試驗(yàn)（一般上市的規(guī)格就根據(jù)III期臨床試驗(yàn)成果而定）IV期臨床試驗(yàn)上市后的臨床試驗(yàn)，因此參照闡明書中的使用方法用量即可隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)參照原研開展的臨床試驗(yàn)中的給藥劑量、人種差異、體重年齡等原因，進(jìn)行國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)給藥劑量確實(shí)定生物等效性試驗(yàn)一般口服單規(guī)格劑量即可。如濃度太低檢測(cè)不到，可適量加大服用劑量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和隨機(jī)化措施試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則試驗(yàn)設(shè)計(jì)三原則隨機(jī)：保證受試者狀況在各組間的均衡性對(duì)照：清除隨機(jī)變異和其他非研究原因的影響，凸顯研究藥物的效果反復(fù)：充足的樣本量，保證能檢出確實(shí)存在的差異臨床試驗(yàn)規(guī)定相似對(duì)照的必要性

---沒有比較就沒有鑒別是比較的基礎(chǔ),闡明假設(shè)與否對(duì)的：有人研究假藥鎮(zhèn)痛的效果達(dá)60%-70%控制試驗(yàn)過程中非研究原因的影響和偏倚：個(gè)體差異和影響原因不一樣白細(xì)胞計(jì)數(shù)在一天中的波動(dòng)5-FU迅速注射治療晚期腸癌的20個(gè)臨床試驗(yàn)：有效率8%-85%——病例選擇：病情發(fā)展程度、好轉(zhuǎn)原則常用的對(duì)照空白對(duì)照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對(duì)照組不給任何藥物或處理，易導(dǎo)致心理差異安慰劑對(duì)照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對(duì)照組給安慰劑（與試驗(yàn)藥性狀相似但不具有效成分）其他有效藥物對(duì)照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對(duì)照組給原有的有效藥物或療法自身對(duì)照：前后：時(shí)間問題；其他：歷史對(duì)照、文獻(xiàn)對(duì)照（缺乏可比性：病人來源和試驗(yàn)條件）隨機(jī)化原則Fisher在1935年首先提出隨機(jī)化概念并應(yīng)用在農(nóng)業(yè)試驗(yàn)中。隨機(jī)化的目的：通過隨機(jī)，均衡干擾原因的影響，使試驗(yàn)組和對(duì)照組具有可比性，防止主觀安排帶來的偏性；隨機(jī)化是記錄分析的基礎(chǔ)總體的每一種觀測(cè)單位均有同等的機(jī)會(huì)被選入樣本中來，并有同等的機(jī)會(huì)進(jìn)行分組。（這里的總體是符合根據(jù)假設(shè)規(guī)定的入選原則的有限總體）隨機(jī)化原則隨機(jī)≠隨便病人的選擇性：對(duì)醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物醫(yī)生的選擇性：對(duì)病人分組其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等后果：影響療效的判斷；由于不隨機(jī)，各組差異不符合概率論和記錄學(xué)原理，使記錄學(xué)檢查成果無效隨機(jī)化準(zhǔn)備病人的代表性：明確診斷進(jìn)入和排除原則：征得醫(yī)師和病人同意隨機(jī)化在臨床試驗(yàn)中的某些規(guī)定：試驗(yàn)開始前應(yīng)準(zhǔn)備好隨機(jī)安排表（隨機(jī)數(shù)字表）隨機(jī)安排表應(yīng)可以重現(xiàn)必須嚴(yán)格遵照隨機(jī)安排表常用的隨機(jī)化措施---簡(jiǎn)樸隨機(jī)化抄取隨機(jī)數(shù)字，從任一數(shù)字開始向任一方向措施1欲分為幾組，就除以幾，根據(jù)余數(shù)分組：常用的隨機(jī)化措施---簡(jiǎn)樸隨機(jī)化措施2:排序?qū)㈦S機(jī)數(shù)字排序后分組，如下例：欲將9個(gè)對(duì)象分到3組中，將隨機(jī)數(shù)字按大小排序,反復(fù)的和0去掉,第1-3位為甲組,4-6為乙組,7-9為丙組常用的隨機(jī)化措施---區(qū)組隨機(jī)化同一區(qū)組（block）中各組病人數(shù)相等區(qū)組大?。ㄩL(zhǎng)度）是處理數(shù)的倍數(shù)區(qū)組大小可變：過小---輕易預(yù)測(cè)；過大---中期分析時(shí)導(dǎo)致區(qū)組斷裂中心間病例調(diào)整時(shí)，應(yīng)以區(qū)組為單位調(diào)整1ABC2ACB3BAC4BCA5CAB6CBA以三種處理為例：措施1）以每一種隨機(jī)數(shù)字對(duì)應(yīng)一種區(qū)組排列，如下：隨機(jī)數(shù)字1-6分別代表不一樣的區(qū)組排列，7-9和0舍棄常用的隨機(jī)化措施---區(qū)組隨機(jī)化常用的隨機(jī)化措施---區(qū)組隨機(jī)化措施2）除數(shù)法：按余數(shù)分組常用的隨機(jī)化措施---分層隨機(jī)化分層目的：使某些對(duì)成果影響較重的原因在各組中盡量相等分層原因選擇：根據(jù)不一樣疾病分層原因的數(shù)量和分級(jí)：不適宜太多，否則組合太多且病人搜集有一定困難分中心隨機(jī)也可當(dāng)作是一種分層隨機(jī)分層隨機(jī)化安排：各層做一張隨機(jī)安排表，病人入選時(shí)首先確定屬于哪一層，然后根據(jù)該層的隨機(jī)表安排。常用的隨機(jī)化措施---分層隨機(jī)化例：用某中醫(yī)手法治療嬰兒呃逆臨床試驗(yàn)，按月齡和性別進(jìn)行分層隨機(jī)化月齡0-34-67-910-12性別男女男女男女男女ABAABBABAAABABABBABBBAAA……………………BBBAAABB對(duì)比組的例數(shù)分派試驗(yàn)組和對(duì)照組的最佳分派比例1:1不等組的缺陷：記錄效率較差，即把握度較小。把握度：假如兩種療法確有不一樣，對(duì)兩樣本進(jìn)行檢查時(shí)得到差異有記錄學(xué)意義的概率。RCT的長(zhǎng)處（1）隨機(jī)化措施防止選擇性偏倚；（2）兩組的可比性好（隨機(jī)化，外界環(huán)境）；（3）明顯性檢查合理且記錄措施簡(jiǎn)樸；（4）研究對(duì)象診斷明確醫(yī)學(xué)教|育網(wǎng)搜集整頓。RCT的缺陷（1）使用安慰劑不妥可導(dǎo)致醫(yī)德方面的問題；（2）樣本量大，研究周期長(zhǎng)；（3）病人由納入原則和排除原則選擇，代表性較差。為了控制在臨床試驗(yàn)的過程中以及對(duì)成果進(jìn)行解釋時(shí)產(chǎn)生故意或無意的偏倚。盲法試驗(yàn)可分為單盲法試驗(yàn)（SingleBlindTrialTechnique）、雙盲法試驗(yàn)（DoubleBlindTrialTechnique）和雙盲、雙模擬法試驗(yàn)（Double-Blind,Double-DummyTrialTechnique）。相對(duì)應(yīng)的即為開放試驗(yàn)，指受試者、研究者和其他研究人員等均懂得研究用藥物的分派。

盲法醫(yī)生方面：懂得病人用的是新藥或舊藥也許會(huì)影響到：評(píng)估（對(duì)新療法的傾向）；檢查病人的頻度；輔助治療的應(yīng)用；護(hù)士的關(guān)懷程度；暗示的程度。

臨床試驗(yàn)中設(shè)盲的必要性病人方面：心理作用。懂得自己用的是新藥或舊藥也許會(huì)影響到：對(duì)治療的態(tài)度；對(duì)研究的配合；對(duì)問題的回答；影響病情。反應(yīng)評(píng)估者：影響客觀評(píng)價(jià)

臨床試驗(yàn)中雙盲的必要性指醫(yī)護(hù)人員不設(shè)盲，病人設(shè)盲，即試驗(yàn)藥與對(duì)照藥外觀雖有區(qū)別但病人不知哪種為試驗(yàn)藥哪種為對(duì)照藥。單盲法由于藥物外觀有區(qū)別，醫(yī)護(hù)人員無法設(shè)盲，因而不能排除醫(yī)護(hù)人員的主觀偏倚。

單盲法試驗(yàn)定義： 研究者、病人都不懂得病人所用的藥物是試驗(yàn) 藥還是對(duì)照藥。 一般不懂得的尚有評(píng)估者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理 員和記錄分析者等。盲法的長(zhǎng)處：對(duì)療效和不良反應(yīng)的評(píng)估更為客觀(安慰劑組)。使試驗(yàn)更為科學(xué)。減少偏倚

雙盲試驗(yàn)用于A與B兩種藥的外觀或氣味均不相似又無法變化時(shí)，可制備二種安慰劑外觀或氣味分別與A或B相似，分組服藥時(shí)，服A藥組加服B藥安慰劑，服B藥組加服A藥安慰劑，則兩組均分別服用一真一假兩種藥，外觀與氣味均無不一樣。

雙盲、雙模擬法隨機(jī)化人員：隨機(jī)化僅由合格/培訓(xùn)有素的生物記錄師獨(dú)立進(jìn)行，在完畢草稿隨機(jī)表后經(jīng)獨(dú)立的高級(jí)生物記錄師審閱并同意。隨機(jī)表生成措施：記錄軟件或隨機(jī)數(shù)字表。一般采用記錄軟件來完畢，尤其當(dāng)試驗(yàn)中樣本量大和隨機(jī)措施較復(fù)雜時(shí)。

設(shè)盲和隨機(jī)化總隨機(jī)表由負(fù)責(zé)隨機(jī)化的生物記錄師保留。嚴(yán)格注意保留條件（上鎖、放火等）和專人管理。電子版本注意加密防止任何修改。藥物的編盲由不直接參與臨床試驗(yàn)的專門人員根據(jù)總隨機(jī)表對(duì)試驗(yàn)用藥物進(jìn)行。每一種隨機(jī)號(hào)設(shè)置一份盲底信件，信件內(nèi)容為該編號(hào)的受試者所分入的組別及用藥狀況等。盲底的發(fā)放和保留（1）編盲過程應(yīng)詳細(xì)記錄。盲底信封至少抽樣核查10%以上，保證與總隨機(jī)表一致。盲底信封一般一式二份密封，交重要研究者和申辦者專人保留。假如規(guī)定，申辦者藥物安所有門可以保留備份件。盲底信封隨對(duì)應(yīng)試驗(yàn)用藥物發(fā)往臨床試驗(yàn)中心，研究者妥善保留并嚴(yán)格保密，除非緊急揭盲。盲底的發(fā)放和保留（2）緊急揭盲不包括期中分析和試驗(yàn)結(jié)束時(shí)數(shù)據(jù)關(guān)閉的常規(guī)揭盲，常指研究過程中用藥受試者由于某些緊急的醫(yī)學(xué)事件或原因而規(guī)定揭盲，只波及個(gè)別受試者。

緊急揭盲安慰劑的制備：規(guī)定在各方面和試驗(yàn)藥相似：在各方面與所用試驗(yàn)藥物一致（顏色、味道、大小、形狀），至少保證病人和醫(yī)生無法區(qū)別為了做到外觀一致而用膠囊技術(shù)。但劑型的變化也許變化藥物代謝動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)的特性。因此，需要建立劑型的生物等效性要符合倫理的規(guī)定假如已經(jīng)有有效的藥物，宜做陽性對(duì)照實(shí)行過程（1）編制隨機(jī)數(shù)字表：第三方記錄師，按病人入組次序?qū)懗霾∪怂诮M別，分中心區(qū)組隨機(jī)號(hào)

處理

隨機(jī)號(hào)

處理

1

B

11

A

2

A

12

B

3

A

13

A

4

B

14

A

5

A

15

B

6

B

16

B

7

A

17

B

8

B

18

A

9

A

19

B

10

B

20

B

實(shí)行過程（2）根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行藥物編碼和包裝： 不參與試驗(yàn)的第三方由不參與臨床試驗(yàn)的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)對(duì)試驗(yàn)用藥物進(jìn)行分派編碼的過程稱為藥物編盲在雙盲試驗(yàn)中需尤其小心!!!盲底的保留：隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥物編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底,由制作者,牽頭單位各保留一份。實(shí)行過程（3）病人篩選：篩選號(hào)，進(jìn)行篩選評(píng)價(jià)符合方案的病人進(jìn)入隨機(jī)化，按次序分派隨機(jī)號(hào)，發(fā)給對(duì)應(yīng)編號(hào)藥物或予以對(duì)應(yīng)的治療開始臨床觀測(cè)……臨床觀測(cè)完畢……數(shù)據(jù)鎖定實(shí)行過程（4）揭盲雙盲試驗(yàn)的揭盲打開隨機(jī)數(shù)字表信封,完畢分析,得知試驗(yàn)組和對(duì)照組療效的差異三盲試驗(yàn)的揭盲（二次揭盲）第一次揭盲：打開隨機(jī)數(shù)字表信封并分析,得知A藥和B藥療效的差異第二次揭盲：打開A、B編碼表信封,得知哪個(gè)是試驗(yàn)藥，哪個(gè)是安慰劑特殊狀況下的揭盲---緊急破盲實(shí)行過程（5）為了在緊急狀況下醫(yī)生能懂得病人所用藥物以便進(jìn)行急救。應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備好外面有病人編號(hào)，內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信封。以便醫(yī)生在緊急狀況是拆開。這稱為緊急破盲。

緊急破盲

XXXX隨機(jī)雙盲病人編號(hào)：對(duì)照研究應(yīng)急信封發(fā)生嚴(yán)重不良事件、意外破盲等狀況時(shí)負(fù)責(zé)醫(yī)生同意后打開信封并記錄：打開時(shí)間：__________年_____月_____日打開理由：___________________________醫(yī)生簽名：_____________________負(fù)責(zé)人簽名:_____________________應(yīng)急信封應(yīng)急信封的前面應(yīng)急信封打開時(shí)請(qǐng)匯報(bào)：

XX醫(yī)院XX科XXX專家（重要研究者）地址：郵編：電話：傳真：

監(jiān)