藥物作用的理化基礎(chǔ)課件

5應(yīng)用藥物化學(xué)藥物作用的理化基礎(chǔ)5應(yīng)用藥物化學(xué)【教學(xué)目標(biāo)與要求】通過本章教學(xué)，使學(xué)生掌握藥物作用的分類、藥物-受體相互作用的基本原理；了解藥物-受體相互作用的理論、藥物-受體的相互作用。【重點(diǎn)難點(diǎn)】藥物作用的分類、藥物-受體相互作用的基本原理。5應(yīng)用藥物化學(xué)第一節(jié)藥物作用的分類從分子結(jié)構(gòu)考察藥物作用，可分為：結(jié)構(gòu)非特異性藥物藥物的效應(yīng)不取決于分子中的特異性化學(xué)基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片斷；結(jié)構(gòu)特異性藥物藥物的效應(yīng)取決于分子中的特異性化學(xué)基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片斷；5應(yīng)用藥物化學(xué)一、Ferguson原理藥物作用分布在生物相和外環(huán)境相，藥物濃度在這兩相中達(dá)到平衡，這種趨勢(shì)稱為熱力學(xué)活性。測(cè)定藥物產(chǎn)生指定效應(yīng)時(shí)的熱力學(xué)活性值，可推斷藥物的作用是與物理化學(xué)有關(guān)，還是與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。5應(yīng)用藥物化學(xué)二、結(jié)構(gòu)非特異性藥物結(jié)構(gòu)非特異性藥物的作用主要取決于分子的物理或物理化學(xué)性質(zhì)，而對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)或化學(xué)性質(zhì)的要求并無特異性。這類藥物只要在體內(nèi)具備某種相同的物理性質(zhì)，就能產(chǎn)生相同的生物活性。結(jié)構(gòu)非特異性藥物的熱力學(xué)活性值一般比較大。5應(yīng)用藥物化學(xué)這些性質(zhì)包括：吸附、溶解度、pKa、氧化-還原電位它們往往影響膜的通透性和去極化作用，蛋白質(zhì)的凝集和復(fù)合物的生成。5應(yīng)用藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)非特異性藥物有：全身吸入麻醉藥酚類和長(zhǎng)鏈季胺鹽的殺菌藥巴比妥類的催眠藥5應(yīng)用藥物化學(xué)三、結(jié)構(gòu)特異性藥物結(jié)構(gòu)特異性藥物的生物活性主要是因化學(xué)結(jié)構(gòu)的特異性，與機(jī)體的特異性受體在三維空間形成復(fù)合物。微小的結(jié)構(gòu)變化可導(dǎo)致生物活性的強(qiáng)烈變化。OOHNNHH尿嘧啶OOHNNHF5-氟尿嘧啶抗腫瘤藥5應(yīng)用藥物化學(xué)化學(xué)結(jié)構(gòu)的特異性化學(xué)反應(yīng)性分子形狀分子大小立體化學(xué)配置電子分布(共軛和誘導(dǎo)效應(yīng))5應(yīng)用藥物化學(xué)第二節(jié)藥物-受體相互作用的理論一、占據(jù)學(xué)說是由Clark和Gaddum提出藥物的作用強(qiáng)度與被藥物分子占據(jù)的數(shù)目成正比。其缺陷在于不能解釋某些重要現(xiàn)象。如拮抗劑和激動(dòng)劑占據(jù)的是同一受體，卻產(chǎn)生完全相反的效應(yīng)。5應(yīng)用藥物化學(xué)二、親和力和內(nèi)在活性學(xué)說由Ariens于1954年提出藥物-受體相互作用是由兩步組成：1、藥物與受體發(fā)生復(fù)合作用，產(chǎn)生復(fù)合物；2、構(gòu)成復(fù)合物的藥物在內(nèi)在活性引發(fā)生物效應(yīng)。5應(yīng)用藥物化學(xué)根據(jù)親和力和內(nèi)在活性學(xué)說，激動(dòng)劑和拮抗劑與受體有親和力，因而都能形成藥物－受體復(fù)合物，但只有激動(dòng)劑有內(nèi)在活性，能產(chǎn)生刺激。5應(yīng)用藥物化學(xué)三、鉸鏈學(xué)說藥物結(jié)合的受體上有兩個(gè)部位，特異部位可與激動(dòng)劑的藥效團(tuán)作用，非特異部位與拮抗劑的非極性基團(tuán)相互作用。5應(yīng)用藥物化學(xué)激動(dòng)劑和拮抗劑都能和受體的特異性部位有可逆性的弱鍵結(jié)合，并有競(jìng)爭(zhēng)性。拮抗劑還會(huì)通過疏水鍵、電荷轉(zhuǎn)移或范德華力與受體的非特異性部位結(jié)合，結(jié)合力強(qiáng)。5應(yīng)用藥物化學(xué)四、速率學(xué)說由Paton和Rang提出藥物的生物效應(yīng)只是在藥物與受體相接觸的瞬間發(fā)生，受體的活化并不與被占據(jù)受體的數(shù)目成比例，而是與單位時(shí)間內(nèi)藥物分子同受體相互接觸的總數(shù)成正比。5應(yīng)用藥物化學(xué)激動(dòng)劑的特征是有較高的離解速率；拮抗劑的離解速率很小，在單位時(shí)間內(nèi)與受體結(jié)合的次數(shù)很少。其缺陷是不能解釋有些激動(dòng)劑為何不能迅速地離解，也不能從分子水平上解釋為什么一個(gè)藥物是激動(dòng)劑。5應(yīng)用藥物化學(xué)五、誘導(dǎo)契合由Koshland基于底物-酶相互作用時(shí)酶的構(gòu)象受底物的誘導(dǎo)發(fā)生改變而提出的。結(jié)晶狀態(tài)酶的活性部位其形狀未必與底物有互補(bǔ)性，但在與底物相互作用下，具有柔性和可塑性的酶的中心被誘導(dǎo)發(fā)生了構(gòu)象變化，產(chǎn)生互補(bǔ)性變化。5應(yīng)用藥物化學(xué)激動(dòng)劑與受體誘導(dǎo)契合后，使受體構(gòu)象的變化引起生物活性；拮抗劑雖與受體結(jié)合，但不能誘導(dǎo)同樣的構(gòu)象變化。ABH底物5應(yīng)用藥物化學(xué)六、活化學(xué)說未被藥物占據(jù)的受體有兩種狀態(tài)，非活化狀態(tài)R和活化狀態(tài)R*，兩種狀態(tài)處于平衡：RR*RR*激動(dòng)劑拮抗劑5應(yīng)用藥物化學(xué)受體腺甘酸活化酶激抗ATPcAMP5應(yīng)用藥物化學(xué)第三節(jié)藥物-受體的相互作用力受體是機(jī)體內(nèi)的一些生物大分子，其本質(zhì)是蛋白質(zhì)、酶、核酸、細(xì)胞膜、脂蛋白和微粒體等。藥物與受體經(jīng)物理或化學(xué)作用可以形成共價(jià)鍵結(jié)合，或其他較弱的鍵合力。藥物與受體之間的作用力是生物效應(yīng)的原動(dòng)力。5應(yīng)用藥物化學(xué)一、藥物受體的鍵合類型共價(jià)鍵離子鍵離子-偶極鍵氫鍵電荷轉(zhuǎn)移疏水相互作用范德華引力5應(yīng)用藥物化學(xué)二、立體因素的影響

分子中各原子或功能基在空間的排布對(duì)藥物－受體相互作用起重要作用。影響因素有：構(gòu)象構(gòu)型5應(yīng)用藥物化學(xué)1、構(gòu)象

受體的變構(gòu)中心只能與柔性藥物分子的某一構(gòu)象發(fā)生特異性作用。C`D`CHHHHD刺激作用DCHHHHDC`D`拮抗作用5應(yīng)用藥物化學(xué)2、構(gòu)型構(gòu)型是指有機(jī)分子的原子或基團(tuán)位于剛性骨架(雙鍵或環(huán)系)或不對(duì)稱的手性部位，造成空間排列不同的異構(gòu)現(xiàn)象。5應(yīng)用藥物化學(xué)光學(xué)異構(gòu)體(+)ABCA`B`C`契合好(-)ABCA`B`C`契合差5應(yīng)用藥物化學(xué)幾何異構(gòu)體A`B`C`A`AACB契合好A`B`C`A`ABCA契合差5應(yīng)用藥物化學(xué)受體是指生物體細(xì)胞的一種組分，當(dāng)藥物、激素、神經(jīng)逆質(zhì)、毒素、抗原等配基與這一組分相互作用時(shí)，便開始一系列生化、生理或藥理變化。只有與生理、生化反應(yīng)關(guān)聯(lián)的結(jié)合部位蛋白才稱為受體。5應(yīng)用藥物化學(xué)受體的標(biāo)準(zhǔn)：1、飽和性生物對(duì)細(xì)胞外信號(hào)是可以飽和的，每一細(xì)胞或一定量組織內(nèi)受體的數(shù)目是有限的。5應(yīng)用藥物化學(xué)2、適度的親和力受體對(duì)配基的親和力，應(yīng)該接近于體內(nèi)配基的生理濃度，通常在10－9mol左右。3、配基專一性受體對(duì)配基具有結(jié)構(gòu)和立體專一性。5應(yīng)用藥物化學(xué)4、靶組織的專一性特定的受體，只存在于一定范圍的組織細(xì)胞。靶組織受體密度比非靶組織要高得多。5應(yīng)用藥物化學(xué)5、親和力與生物活性相關(guān)這是判斷專一受體的重要依據(jù)，也是體外受體法篩選藥物的依據(jù)。5應(yīng)用藥物化學(xué)6、須具有內(nèi)源性配基所有受體包括藥物受體一定有內(nèi)源性配基存在于生物體內(nèi)。如胰島素受體為胰島素。5應(yīng)用藥物化學(xué)二、基本原理1、通過了解藥物分子中的重要結(jié)合部位，推斷出與它互補(bǔ)的相關(guān)關(guān)系(構(gòu)效關(guān)系)。