第43章 人工合成抗菌藥課件

31人工合成抗菌藥本-09第43章人工合成抗菌藥

喹諾酮類藥物

磺胺類藥物

其他合成抗菌藥甲氧芐啶硝基呋喃類硝基咪唑類人工合成抗菌藥31人工合成抗菌藥本-09【發(fā)展概況與分代】

分代代表藥

第一代(1962)萘啶酸第二代(1973)吡哌酸第三代(80年代)諾氟沙星(氟喹諾酮類)

第四代(1997-)莫西沙星(新型氟喹諾酮類)喹諾酮類藥物31人工合成抗菌藥本-09各代喹諾酮類藥物的主要特性—發(fā)展趨勢(shì)

分代藥動(dòng)學(xué)安全性抗菌活性抗菌譜應(yīng)用第1代差小中等窄已棄用

(G-,除銅綠)第2代較差較小中等擴(kuò)大僅用于泌尿腸道感染

(G-,部分G+)第3代良好較大較強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代良好大強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)31人工合成抗菌藥本-09XNROCOOH12345678【構(gòu)效關(guān)系】基本結(jié)構(gòu):4-喹諾酮3位COOH和4位C=O為活性必需在C6、N1、C7、C8引入不同的基團(tuán)→改變抗菌譜、抗菌活性、脂溶性、光敏反應(yīng)、CNS毒性→形成各具特點(diǎn)的喹諾酮類藥物。31人工合成抗菌藥本-09【作用機(jī)制】

主要機(jī)制：抑制細(xì)菌DNA回旋酶(G-菌)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ(G+菌)

阻礙DNA合成而導(dǎo)致細(xì)菌死亡喹諾酮類藥物31人工合成抗菌藥本-09【作用機(jī)制】

其他可能機(jī)制:抑制細(xì)菌RNA及蛋白質(zhì)合成誘導(dǎo)菌體DNA錯(cuò)誤復(fù)制抗菌后效應(yīng)（PAE）喹諾酮類藥物31人工合成抗菌藥本-09DNA回旋酶與喹諾酮類作用靶點(diǎn)DNA回旋酶切斷后側(cè)雙鏈在前側(cè)封閉切口喹諾酮(—)(—)正超螺旋DNA負(fù)超螺旋DNA喹諾酮類抑制

DNA回旋酶切口活性與封口活性31人工合成抗菌藥本-09

問題

喹諾酮類藥物是否影響人體DNA復(fù)制？哺乳動(dòng)物真核細(xì)胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及機(jī)制上相似的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對(duì)細(xì)菌的選擇性高，而對(duì)人體的不良反應(yīng)少?31人工合成抗菌藥本-09拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的作用

拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomease)Ⅳ為解鏈酶，可在DNA復(fù)制時(shí)將環(huán)連的子代DNA解環(huán)連拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解環(huán)連31人工合成抗菌藥本-09喹諾酮類藥物的作用機(jī)制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解環(huán)連喹諾酮喹諾酮類抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的解環(huán)連活性→阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制→細(xì)菌死亡(—)××31人工合成抗菌藥本-09【耐藥性】特點(diǎn)：本類之間有交叉耐藥性與其他類抗菌藥沒有交叉耐藥性耐藥菌:

金葡菌，腸球菌，大腸桿菌等機(jī)制:

回旋酶基因突變或拓?fù)洚悩?gòu)酶變異外膜通透性降低:如OmpF缺失外排體系增強(qiáng):外排泵

喹諾酮類藥物31人工合成抗菌藥本-09喹諾酮類的共性體內(nèi)過程抗菌作用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)用藥注意【體內(nèi)過程】喹諾酮類藥物吸收：口服吸收良好，但可螯合多價(jià)陽離子如

Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等分布：血漿蛋白結(jié)合率低，穿透性好，分布廣泛代謝與排泄：多途徑，差異較大肝腎清除均很重要【抗菌作用】

廣譜殺菌對(duì)需氧的G-菌(包括銅綠假)有強(qiáng)大殺滅作用對(duì)大多數(shù)G+菌(包括金葡菌和產(chǎn)酶金葡)作用良好部分藥物對(duì)結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體、立克次體有作用厭氧菌：脆弱桿菌、等梭桿菌屬喹諾酮類藥物【臨床應(yīng)用】

1、泌尿生殖道感染（1）對(duì)單純性、復(fù)雜性尿路感染、宮頸炎、前列腺炎等均有效（2）淋?。菏走x環(huán)丙-、氧氟-、β內(nèi)酰胺類（3）銅綠假單胞菌性尿道炎：首選環(huán)丙沙星喹諾酮類藥物

2、呼吸系統(tǒng)感染

(1)青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染:

首選左氧氟-、莫西沙星，或+萬古霉素(2)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星替代大環(huán)內(nèi)酯類(3)結(jié)核病和非典型分枝桿菌感染：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星喹諾酮類藥物31人工合成抗菌藥本-093、腸道感染與傷寒

菌痢、鼠傷寒、霍亂、沙門菌胃腸炎：首選傷寒、副傷寒：首選氟喹諾酮類/頭孢曲松喹諾酮類藥物4、革蘭陰性菌引起的骨、關(guān)節(jié)感染5、皮膚、軟組織感染和眼、耳、鼻喉感染及創(chuàng)面感染等6、沙眼衣原體、支原體所致的性傳播疾病喹諾酮類藥物【不良反應(yīng)】

1、胃腸道反應(yīng)

2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性

3、皮膚反應(yīng)和光敏反應(yīng)

4、軟骨損害

5、其他反應(yīng)喹諾酮類藥物31人工合成抗菌藥本-09【不良反應(yīng)】

1.胃腸反應(yīng)：環(huán)丙、氧氟、培氟-易引起2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性:興奮---表現(xiàn)頭痛、失眠、重者精神異常、抽搐、驚厥等機(jī)制：

抑制GABA與受體結(jié)合31人工合成抗菌藥本-09【不良反應(yīng)】3.皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)：司氟、氟羅、洛美最多見；莫西-無，左氧氟-極低表現(xiàn)：皮疹、血管神經(jīng)性水腫、光照部位瘙癢、糜爛、皮膚脫落等31人工合成抗菌藥本-09【不良反應(yīng)】4.軟骨損害：（1）負(fù)重關(guān)節(jié)軟骨損害（2）兒童用藥后出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛（培氟、氟羅-多見；諾氟、環(huán)丙-無）5.其他：肝腎功異常、跟腱炎、心臟毒性、眼毒性等【禁忌證及藥物相互作用】1.不宜常規(guī)用于兒童、孕婦和授乳婦女，不宜用于有精神病或癲癇病病史者

2.喹諾酮類過敏者禁用

3.避免與抗酸藥、含金屬離子的藥物服用，必須合用時(shí)，應(yīng)間隔2-4小時(shí)服用

4.慎與茶堿類或NSAID合用

5.避免日照條件下保存和應(yīng)用環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星或司氟沙星，用藥期間亦應(yīng)避免日照

喹諾酮類藥物常用氟喹諾酮類藥物

諾氟沙星（氟哌酸）

口服吸收差，生殖泌尿道及膽汁藥物濃度高于血濃度【抗菌作用】

抗G-菌強(qiáng)：包括常見菌及綠膿桿菌?？笹+菌弱：金葡菌、肺炎球菌、鏈球菌感染有效。對(duì)結(jié)核、衣原體、支原體無效?！緫?yīng)用】

主要治療泌尿生殖道、胃腸道感染，急性淋病等，是第一個(gè)用于臨床的氟喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星（環(huán)丙氟哌酸）1、抗菌譜廣，體外抗菌活性為目前在臨床應(yīng)用喹諾酮類中最強(qiáng)2、體外對(duì)綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、腸球菌、肺炎鏈球菌、金葡菌、軍團(tuán)菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性高于多數(shù)氟喹諾酮類常用氟喹諾酮類藥物

3.但對(duì)厭氧菌不敏感，對(duì)耐氨基苷類、第三代頭孢菌素菌有效4.應(yīng)用：對(duì)其他抗菌藥耐藥的G-所致的呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨與關(guān)節(jié)和皮膚組織感染。5.口服后本品生物利用度為70%，血濃度較低，靜脈滴注可彌補(bǔ)此缺點(diǎn)常用氟喹諾酮類藥物

氧氟沙星（氟嗪酸）口服吸收快而完全，藥物體內(nèi)分布廣，尤以膽汁濃度較高抗菌活性強(qiáng)，對(duì)G+菌（包括去甲氧西林耐藥金葡菌，MRSA）G-菌包括綠膿桿菌均有較強(qiáng)作用；對(duì)肺炎支原體，奈瑟菌，厭氧菌及結(jié)核桿菌也有一定活性3.治療敏感菌所致的各種感染常用氟喹諾酮類藥物

洛美沙星

1、對(duì)G-菌的抗菌活性與諾氟沙星、氧氟沙星相近2、對(duì)MRSA、表皮葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌的抗菌活性與氧氟沙星相同3、對(duì)多數(shù)厭氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星4、對(duì)小鼠皮膚具有光致癌作用常用氟喹諾酮類藥物

31人工合成抗菌藥本-09高效、廣譜對(duì)大多數(shù)G+、G-、結(jié)核菌、衣原體、支原體、厭氧菌活性強(qiáng)；不良反應(yīng)發(fā)生率低，幾乎無光毒性莫西沙星(拜復(fù)樂）31人工合成抗菌藥本-09磺胺類藥物（Sulfonamides）短效類中效類長(zhǎng)效類：磺胺異噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2)：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)：磺胺多辛用于全身性感染的磺胺藥：柳氮磺吡啶(SASP)用于腸道感染的磺胺藥：磺胺米隆(SML)

磺胺嘧啶銀(SD-Ag)

磺胺醋酰鈉(SA-Na)外用的磺胺藥磺胺類抗菌藥31人工合成抗菌藥本-09【抗菌作用機(jī)制】

抑制二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶31人工合成抗菌藥本-09【臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)】必須用足夠的劑量和療程，首劑加倍量用于局部感染時(shí)應(yīng)先清創(chuàng)排膿局麻藥普魯卡因體內(nèi)分解產(chǎn)生PABA、酵母片和中藥神曲內(nèi)含PABA，減弱磺胺的療效，不宜同用能利用外源性葉酸的細(xì)菌對(duì)磺胺藥不敏感對(duì)人體葉酸代謝沒有影響與甲氧芐啶合用使抗菌活性明顯增加磺胺甲噁唑+甲氧芐啶＝復(fù)方新諾明【抗菌譜】1、G+菌：鏈球菌、肺炎球菌高度敏感，葡萄球菌中度敏感2、G-菌：腦膜炎球菌、大腸、痢疾、變形、肺炎、鼠疫、傷寒桿菌3、對(duì)瘧原蟲、沙眼衣原體也有效磺胺類抗菌藥【臨床應(yīng)用】泌尿道感染：（多為大腸、變形桿菌、葡萄球菌、鏈球菌引起）常用SIZ（菌得清）2.流腦：SD首選（耐藥者用青霉素、氯霉素3.呼吸道感染：急性上呼吸道感染、慢性支氣管炎、肺炎SMZ+TMP（復(fù)方新諾明）4.傷寒、菌?。篠MZ+TMP磺胺類抗菌藥5.皮膚、粘膜局部感染：丹毒、蜂窩組織炎、癤、癰—SD、SMZ創(chuàng)面感染（含燒傷）—SML（甲磺滅膿，對(duì)破傷風(fēng)、綠膿桿菌有強(qiáng)大作用）或SD-Ag（磺胺嘧啶銀鹽）。結(jié)膜炎、砂眼：SA（磺胺醋酰鈉）磺胺類抗菌藥31人工合成抗菌藥本-09【不良反應(yīng)】

較多見1、腎損害：在酸性尿中易形成結(jié)晶，刺激腎，致結(jié)晶尿、血尿、管型尿，以SD多見

(1)多飲水：大于1.5l/d，增加尿量、降低尿藥濃度

(2)堿化尿液（NaHCO3）：預(yù)防結(jié)晶尿

(3)老年、腎功能不全慎用31人工合成抗菌藥本-092、過敏反應(yīng)：皮疹、固定型藥疹、藥熱等，注意用藥史3、造血系統(tǒng)：粒細(xì)胞減少，血小板減少，再障，缺葡萄糖6磷酸脫氫酶可致溶血性貧血4、消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐，飯后服減輕5、神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、乏力，新生兒膽紅素腦??；駕駛員、高空作業(yè)及新生兒不宜用

1.用于全身感染的磺胺藥【臨床應(yīng)用】1、防治流行性腦脊髓膜炎：首選SD2、治療尿路感染：SIZ，SMZ+TMP3、傷寒：SMZ+TMP（復(fù)方新諾明）磺胺類抗菌藥2.用于腸道感染的磺胺藥柳氮磺吡啶（SASP）：口服吸收少，腸道濃度高治療腸道感染，如腸炎等3.外用磺胺藥甲磺米?。⊿ML）：對(duì)銅綠假單胞有效用于燒傷、傷口感染磺胺嘧啶銀（SD-Ag）：SD抗菌，Ag收斂作用對(duì)銅綠假單胞、大腸桿菌有效用于燒傷、傷口感染磺胺醋酰鈉（SA）：眼科治療角膜炎、沙眼磺胺類抗菌藥31人工合成抗菌藥本-09三、甲氧芐啶(TMP)作用特點(diǎn):1、抗菌譜：與磺胺相似，較廣2、機(jī)制：抑制二氫葉酸還原酶，與磺胺合用增效3、常與SD和SMZ合用，或組成復(fù)方制劑31人工合成抗菌藥本-09【臨床應(yīng)用】本品不單用，常與磺胺合用，治療呼吸道、流腦、泌尿道及傷寒等感染性疾病【不良反應(yīng)】(1)大劑量、長(zhǎng)療程：可致葉酸缺乏癥可逆性血細(xì)胞減少，巨幼紅細(xì)胞貧血(2)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可致畸、孕婦禁用硝基呋喃類藥

廣譜抗菌藥，對(duì)常見G+、G-菌有效，抗綠膿、變形桿菌弱。主要用于泌尿道感染。呋喃妥因（呋喃坦啶）口服吸收迅速，代謝快，t1/20.5h，不適于全身感染，腎臟排泄，治療尿路感染。臨床耐藥菌株形成緩慢,與其他類別抗菌藥之間無交叉耐藥.呋喃唑酮（痢特靈）

口服吸收少，腸內(nèi)濃度高，治療腸炎、菌?。豢褂拈T螺旋菌治療消化性潰瘍。

31人工合成抗菌藥本-09硝咪唑類

甲硝唑、替硝唑等機(jī)制：分子中硝基在細(xì)胞內(nèi)無氧環(huán)境中被還原為氨基抑制DNA合成而發(fā)揮抗厭氧菌作用抗菌譜：對(duì)脆弱類桿菌最敏感，對(duì)需氧菌和兼性需氧菌無效還有抗破傷風(fēng)桿菌、滴蟲、阿米巴原蟲及賈弟鞭毛蟲作用應(yīng)用：①厭氧菌引起的各種感染②幽門螺桿菌所致的