EASO及ESH共識(shí)文件肥胖及頑固性動(dòng)脈高血壓

EASO及ESH共識(shí)文件肥胖及頑固性動(dòng)脈高血壓EASO及ESH共識(shí)文件肥胖及頑固性動(dòng)脈高血壓/EASO及ESH共識(shí)文件肥胖及頑固性動(dòng)脈高血壓共識(shí)文件：肥胖和頑固性動(dòng)脈高血壓歐洲肥胖癥研究協(xié)會(huì)和歐洲高血壓學(xué)會(huì)聯(lián)合聲明JensJordan,VolkanYumuk,MarkusSchlaich,PeterM.Nilsson,BarbaraZahorska-Markiewicz,GuidoGrassif,RolandE.Schmieder,StefanEngeli,andNickFinerI肥胖患者易發(fā)生動(dòng)脈高血壓，需要更多的降壓藥，并有難治療性高血壓增高的危險(xiǎn)。肥胖誘導(dǎo)的神經(jīng)體液激活看來被涉及到。肥胖和高血壓之間的關(guān)系，可能通過遺傳機(jī)制，顯示出很大的個(gè)體間變異。肥胖影響總體心血管和代謝危險(xiǎn)，但是，肥胖和心血管危險(xiǎn)之間的關(guān)系是復(fù)雜的，在臨床指南中還沒有根本解決。流行病學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，在確診的心血管病患者，肥胖可能有保護(hù)作用，但這難以轉(zhuǎn)變成臨床經(jīng)驗(yàn)和實(shí)踐。減肥常被推薦為降低血壓的一種方法。然而，當(dāng)前的指南并沒有提供如何開始減肥的循證指導(dǎo)。而重度肥胖患者通過減肥手術(shù)似乎可降低心血管病危險(xiǎn)。最終，大多數(shù)肥胖高血壓患者將需要降壓藥治療。專門針對(duì)肥胖患者、用臨床硬終點(diǎn)評(píng)價(jià)的大型降壓治療研究的資料是缺乏的，而人們對(duì)日益增長的重度肥胖患者人群的發(fā)病率認(rèn)識(shí)太少，重視不夠。腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASI），由于其有益作用譜廣泛，被認(rèn)為是肥胖患者降壓治療最適宜的藥物。大多數(shù)肥胖高血壓患者需要2種及以上的降壓藥物。最后，如何結(jié)合減肥策略和降壓治療來達(dá)到優(yōu)化臨床預(yù)后尚未解決。關(guān)鍵詞：減肥手術(shù)、心血管危險(xiǎn)、高血壓、神經(jīng)體液、肥胖、肥胖悖論、難治性。縮略語：EASO：歐洲肥胖研究協(xié)會(huì)、ESH：歐洲高血壓學(xué)會(huì)前言肥胖和動(dòng)脈高血壓常并存于同一個(gè)患者。在最近德國的一項(xiàng)調(diào)查中，全科醫(yī)師或內(nèi)科醫(yī)師所見到的高血壓患者，約75%是超重或肥胖的[1]。因此，肥胖通過何種機(jī)制促進(jìn)高血壓，在過去幾十年已得到了基礎(chǔ)和臨床科學(xué)家的深入研究。而且，在心血管危險(xiǎn)方面，肥胖和動(dòng)脈高血壓的作用是相加的概念，已成為廣泛共識(shí)。但是，由于肥胖和高血壓治療的相對(duì)重要性及其效果和安全性的證據(jù)驚人的缺泛，致使對(duì)肥胖患者的臨床決策變得復(fù)雜。EASO和ESH在其年會(huì)期間組織聯(lián)合科學(xué)會(huì)議來研討這個(gè)問題。本聯(lián)合科學(xué)聲明提供1篇關(guān)于肥胖和動(dòng)脈高血壓從病理生理、流行病學(xué)和臨床觀點(diǎn)方面相互作用的綜述。這種共同努力的一個(gè)重要目標(biāo)是識(shí)別那些尚不確定應(yīng)當(dāng)更詳細(xì)研究的領(lǐng)域。尤其是，重點(diǎn)放在這些患者的難治性高血壓上。肥胖如何升高血壓雖然瘦人中的動(dòng)脈高血壓很多是通過外周血管阻力增高驅(qū)動(dòng)的，但肥胖相關(guān)的高血壓常常以心輸出量增多為特征[2，3]。心輸出量增多似乎部分是通過血漿容量擴(kuò)張和鈉潴留所介導(dǎo)的[4]。神經(jīng)體液機(jī)制也涉及到[5]。藥理學(xué)研究[6，7]和直接的交感神經(jīng)記錄[8]提示，在肥胖相關(guān)的動(dòng)脈高血壓患者，交感神經(jīng)系統(tǒng)可能被過度激活。然而，肥胖個(gè)體的交感活性是不一致的。在血壓正常的肥胖個(gè)體，對(duì)腎臟的交感輸出是增高的，而對(duì)心臟的交感輸出是降低的。相反，血壓高的肥胖患者表現(xiàn)為腎臟和心臟兩者的交感活性都增高[9]。壓力反射功能異常和肥胖常見的一種合并癥即梗阻性睡眠呼吸暫停綜合征（OSA），也可能引起交感過度激活[8，10，11]。最近對(duì)年輕成人的研究證明，交感活性及肥胖誘導(dǎo)的亞臨床心血管器官損害強(qiáng)相關(guān)，從而強(qiáng)化了交感激活及高血壓的關(guān)聯(lián)[12]。即使肥胖者的血漿容量和鈉潴留是增多的，全身RAS也被激活[13]。減肥研究提示，脂肪組織局部RAS可引起全身RAS活性增高[14]。人體中脂肪增多通過何種機(jī)制增高神經(jīng)體液活性尚未完全了解，且某些證據(jù)是矛盾的。動(dòng)物研究提示，脂肪組織產(chǎn)生的信號(hào)分子如瘦素，通過下丘腦皮質(zhì)激素通路可增高交感活性[15，16]。然而，引人注目的是，由瘦素缺乏引起的人體單基因肥胖，及交感活性降低的體征和癥狀相關(guān)[17]。而且，有遺傳性皮質(zhì)激素4受體缺乏的超重或肥胖患者，及相等超重的對(duì)照個(gè)體相比，高血壓危險(xiǎn)、血壓和尿去甲腎上腺素排泄都是低的[18]。高胰島素血癥也可促進(jìn)神經(jīng)激素激活[19]。相反，交感神經(jīng)介導(dǎo)的血管收縮通過降低葡萄糖和胰島素的遞送，可使肌肉胰島素敏感性惡化[20]。除了神經(jīng)體液激活外，肥胖動(dòng)物顯示出可進(jìn)一步增強(qiáng)鈉潴留的腎臟結(jié)構(gòu)改變[21]。腎竇中脂肪積聚，一種所謂的脂肪腎，能發(fā)生于人體肥胖者。即使在調(diào)整了體質(zhì)指數(shù)（BMI）或腹部內(nèi)臟脂肪組織后，有脂肪腎的個(gè)體顯示動(dòng)脈高血壓增高的風(fēng)險(xiǎn)[22]。肥胖和動(dòng)脈高血壓之間的流行病學(xué)關(guān)系在不同國家進(jìn)行的大規(guī)模流行病學(xué)研究支持肥胖和動(dòng)脈高血壓之間的關(guān)系似乎在8-11歲已經(jīng)建立[23]。在第三次國家健康和營養(yǎng)檢測調(diào)查（(NHANESIII)中，高血壓危險(xiǎn)在超重的男女中是增高的，在肥胖者中更是如此[24]。在100萬參及者的社區(qū)高血壓評(píng)估中，年齡20-39歲的超重個(gè)體及體重正常者相比，高血壓的患病率增高1倍[25]。在Framingham心臟研究中，及體重正常的參及者相比，超重男女新發(fā)動(dòng)脈高血壓的年齡標(biāo)化相對(duì)危險(xiǎn)分別為1.75和1.46[26]。在非洲裔美國人女性中，隨著BMI大于23kg/m2高血壓的比值比陡峭地升高。在日本Tanno-Sobetsu研究中，腹部肥胖使高血壓發(fā)生危險(xiǎn)增高2.33倍[27]。校正了年齡相關(guān)血壓危險(xiǎn)的回歸模型證明，男性BMI增加1.7kg/m2、腰圍增大4.5cm；女性BMI增加1.3kg/m2、腰圍增大2.5cm，收縮壓可升高1mmHg[28]。在一項(xiàng)中國人群研究中，收縮壓和舒張壓均及BMI呈正相關(guān)[29]。BMI每增加1kg/m2，血壓升高1.47/1.13mmHg。引人注目的是，在中國南方農(nóng)村彝族農(nóng)民人群中，肥胖、高血壓和年齡相關(guān)的血壓升高實(shí)際上不存在[29]。一項(xiàng)最近在北京郊區(qū)進(jìn)行的研究證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)[30]。體脂分布的差異可能調(diào)節(jié)BMI和血壓之間的關(guān)系。在橫斷面的健康、年齡和身體構(gòu)成研究中，內(nèi)臟脂肪組織及高血壓的存在強(qiáng)相關(guān)[31]。在總體脂低的個(gè)體這種關(guān)系是最強(qiáng)的。在Framingham心臟多排CT研究中，內(nèi)臟和皮下腹部脂肪組織顯示對(duì)收縮壓的影響相似。在男性，內(nèi)臟脂肪組織每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（SD），收縮壓升高3.3mmHg，皮下脂肪組織每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，收縮壓升高2.3mmHg[32]。在另一項(xiàng)研究中多因素調(diào)整線性回歸分析顯示，男性內(nèi)臟脂肪組織每升高一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，血壓升高1.3/1.36mmHg[33]。在同一分析中，女性的內(nèi)臟脂肪組織及血壓無關(guān)。同樣，男性的腹部脂肪對(duì)交感活性比女性有更強(qiáng)的影響[34]。除了性別外，遺傳因素調(diào)節(jié)血壓反應(yīng)增加肥胖。例如，在比馬印第安人，作為其在西方社會(huì)，血壓并不隨脂肪增加而增高[35]。這種觀察提示同樣的人可能有一種“脂肪敏感性”血壓，因?yàn)檠獕弘S著脂肪增多而增高。另一些人，例如比馬印第安人，關(guān)于其血壓，看來是“脂肪抵抗的”。無論脂肪和血壓之間的關(guān)系的差異如何，在大量易感個(gè)體中，肥胖可引起或加重動(dòng)脈高血壓。肥胖作為頑固性動(dòng)脈高血壓的一種原因當(dāng)開處了包括1種利尿劑在內(nèi)的3種足量的降壓藥，都未能達(dá)到收縮壓和舒張壓控制目標(biāo)時(shí)，通常診為頑固性動(dòng)脈高血壓[36，37]。然而，當(dāng)前的歐洲動(dòng)脈高血壓管理指南并不特別強(qiáng)調(diào)這個(gè)問題[36]。最近的研究提示，肥胖是難治療性高血壓一個(gè)重要的原因。一項(xiàng)德國在初級(jí)保健情況下進(jìn)行的研究顯示，肥胖和高血壓患者常常被處以更多的降壓藥。但是，及體重正常的高血壓患者相比，他們的血壓往往控制得不太好[1]。同樣，F(xiàn)raming-ham后代和第三代肥胖參及者，要比體重正常或超重的參及者，更可能接受降壓藥物[38]。但是，在這3個(gè)組中，血壓控制是相似的。加拿大前瞻性血管保護(hù)和指南導(dǎo)向的降脂方法登記研究，從2001年到2004年，入選了7357例高危血管病變的加拿大門診患者[39]。要使非糖尿病患者的血壓控制到低于140/90mmHg和使糖尿病患者的血壓低于130/80mmHg，BMI至少達(dá)30kg/m2者血壓達(dá)標(biāo)的可能性降低。在Framingham心臟研究的參及者中，肥胖（BMI≥30kg/m2）是舒張壓不能控制到低于90mmHg的最強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)，而且也是收縮壓不能控制到低于140mmHg的第二強(qiáng)的預(yù)測指標(biāo)[40]。同樣，在降壓降脂治療預(yù)防心臟發(fā)作試驗(yàn)（ALLHAT）中，BMI≥30kg/m2的患者，需要更多的降壓藥物，但難以使其血壓得到控制[41]。一項(xiàng)最近的NHANES分析，檢出了1988–1994、1999–2004、2005–2008之間及明顯頑固性高血壓相關(guān)的特征[42]。明顯的頑固性動(dòng)脈高血壓被定義為，當(dāng)患者報(bào)告至少服了3種降壓藥時(shí)，血壓至少仍在140/90mmHg。在一項(xiàng)多變量邏輯回歸分析中，肥胖及明顯的頑固性高血壓一致而獨(dú)立相關(guān)[42]?？傊诔跫?jí)保健情況下、在高?；颊咧泻驮谂R床試驗(yàn)中，肥胖看來都是頑固性動(dòng)脈高血壓的一個(gè)重要原因。肥胖和頑固性動(dòng)脈高血壓之間的關(guān)系，至少部分可能是通過OSA、容量擴(kuò)張、不適當(dāng)?shù)难獫{高醛固酮濃度和交感神經(jīng)激活所介導(dǎo)的[5，43，44]，這些問題更多地見于肥胖患者肥胖和高血壓對(duì)心血管危險(xiǎn)的相互作用肥胖能驅(qū)使血壓升高。此外，肥胖影響總體心血管和代謝危險(xiǎn)。多年來，在高血壓指南中，血壓值支配著危險(xiǎn)評(píng)估和治療決策。2007年，歐洲高血壓學(xué)會(huì)動(dòng)脈高血壓管理指南強(qiáng)調(diào)，動(dòng)脈高血壓的診斷和處理需要及總體心血管危險(xiǎn)相聯(lián)系[36]。因此，對(duì)每個(gè)患者都應(yīng)尋找心血管和代謝危險(xiǎn)因素、亞臨床靶官損害如左室肥大、和確診的心血管腎臟病變。當(dāng)前的指南包括了作為影響預(yù)后的一種因素即腹部肥胖。而且，代謝綜合征因其基本的胰島素抵抗被認(rèn)為是一個(gè)重要的危險(xiǎn)標(biāo)志物[36]。肥胖及心血管危險(xiǎn)增高相關(guān)的事實(shí)倍受人們關(guān)注。然而，肥胖和心血管危險(xiǎn)的關(guān)系是復(fù)雜的。例如，年輕人死于肥胖相關(guān)的卒中和心血管疾病的危險(xiǎn)高于老年患者[45]。觀察表明過多的脂肪在早年就對(duì)心血管系統(tǒng)有不良影響[12]。另一項(xiàng)費(fèi)解的觀察是在確診心血管病的患者，超重和肥胖可能有保護(hù)作用。這種現(xiàn)象常常被稱之為“肥胖悖論”。在一項(xiàng)納入了22576例合并冠心病的高血壓患者，比較兩種不同降低治療策略的研究中，就血壓降低而言，肥胖患者反應(yīng)較差。但是，及體重正常組相比，超重和肥胖患者發(fā)生死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬宰渲械囊患?jí)終點(diǎn)較少[46]。對(duì)老年收縮期高血壓方案（SHEP）試驗(yàn)的數(shù)據(jù)做了一個(gè)相似的分析。這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)，對(duì)4736例年齡在60歲以上有單純收縮期高血壓的男女患者，評(píng)價(jià)了降壓治療的效果。在安慰劑組，死亡或卒中的發(fā)生及BMI無關(guān)。治療組的男女患者，卒中和死亡及BMI之間呈U型關(guān)系，死亡率最低點(diǎn)在男性為25.8kg/m2，在女性則為29.6/m2[47]。相反，在ST段抬高的心肌梗死后的住院死亡率，在BMI40kg/m2的患者高于肥胖不太重的患者，即使急性和慢性治療兩者相似且入院時(shí)前者的表現(xiàn)更良好[48]?？傊墨I(xiàn)提示及動(dòng)脈高血壓和肥胖相關(guān)的危險(xiǎn)，可能并非總是相加的。然而，在臨床危險(xiǎn)評(píng)估中應(yīng)當(dāng)處理的這兩種危險(xiǎn)因素之間復(fù)雜的相互作用，尚未明確確立。對(duì)肥胖患者的血壓測量適當(dāng)?shù)难獕簻y量，對(duì)肥胖患者可能是挑戰(zhàn)[49]，對(duì)高血壓的診斷、危險(xiǎn)分層和治療隨訪同等重要。雖然對(duì)這個(gè)問題的深度討論超出本研究的范圍，讀者可參考?xì)W洲指南的詳細(xì)介紹[36，50]，下述問題應(yīng)當(dāng)要考慮。推薦一種標(biāo)準(zhǔn)的方法測量診室血壓：在一安靜的房間內(nèi)，受試者取坐位，休息一會(huì)才開始測量。然后，應(yīng)反復(fù)測量以排除作為錯(cuò)誤血壓值來源的大的變異。應(yīng)在血壓較高的手臂測量，以后測量應(yīng)在同一手臂。袖帶應(yīng)放置在及心臟同一高度，手臂應(yīng)有支撐。無論應(yīng)用哪種技術(shù)（診室、家庭、24小時(shí)血壓測量）使用適宜大小的袖帶是至關(guān)重要的。太短和不適宜包繞上臂的袖帶氣囊，可引起假性增高的血壓。當(dāng)選擇血壓袖帶時(shí)，上臂周徑的測量是有用的。推薦下述袖帶氣囊大?。荷媳?7–34cm，袖帶氣囊13×30cm；上臂35–44cm，袖帶氣囊16×38cm；上臂45–52cm，袖帶氣囊20×42cm。因此，對(duì)很多肥胖高血壓患者，常規(guī)尺寸的成人血壓袖帶不夠大，以致不能獲得適當(dāng)?shù)难獕簻y量。處理并發(fā)癥在心血管和代謝危險(xiǎn)評(píng)估后，對(duì)一個(gè)肥胖的高血壓患者，需要仔細(xì)考慮治療策略，以達(dá)到最佳的危險(xiǎn)降低。因?yàn)榉逝钟锌赡苌哐獕翰⒖赡茉黾哟x和心血管危險(xiǎn)，減肥應(yīng)當(dāng)成為一級(jí)治療目標(biāo)的理念是令人感興趣的。而后，減肥可獨(dú)立于血壓改善高血壓相關(guān)的靶器官損害。例如，減肥可減少尿白蛋白排泄和減輕左室質(zhì)量[51-53]。ESH/ESC2007年指南建議，超重的患者應(yīng)進(jìn)行減重或維持體重[36]。指南承認(rèn)這一推薦需要足夠行為和專家的支持，但沒有提供患者應(yīng)如何減肥的細(xì)節(jié)。這一推薦的理由是減肥對(duì)總體危險(xiǎn)可能有有益的影響，并認(rèn)為減肥可降低血壓。減肥對(duì)已確診心血管病的患者有害的可能性沒有得到充分解決。EASO并沒有提供關(guān)于處理肥胖高血壓患者的特別指南。很多肥胖高血壓患者最終需要降壓藥物。雖然消瘦和肥胖高血壓患者的基本病理生理可能不同，但當(dāng)前的指南對(duì)肥胖患者，沒有提供特殊的降壓治療推薦。減肥對(duì)血壓的影響：事實(shí)還是謊言？最近歐洲高血壓學(xué)會(huì)工作組一篇關(guān)于肥胖的科學(xué)聲明復(fù)習(xí)了減肥對(duì)血壓影響的證據(jù)[54]。總的來說,血壓降低歸因于減肥可能會(huì)過于樂觀,因?yàn)樗麄兪腔诙唐跍p肥研究。事實(shí)上，在主動(dòng)減肥期、體重維持期和隨后的體重反彈期，血壓的改變可能是不同的。而且，只要血壓是“脂肪敏感的”還是“脂肪抵抗的”，個(gè)體血壓對(duì)減肥的反應(yīng)是不一樣的。個(gè)體血壓反應(yīng)還依賴實(shí)際的基線血壓。減肥對(duì)血壓的影響可能受到很多并存因素包括能量平衡、飲食成分、體力活動(dòng)、合并癥、遺傳因素和并用藥物治療的調(diào)節(jié)。最后，在大多數(shù)肥胖研究中，血壓不是一級(jí)終點(diǎn)測量，因而可能沒有被正確測量。通過生活方式干預(yù)減肥生活方式干預(yù)是肥胖管理方案的主要措施，而且在動(dòng)脈高血壓的預(yù)防和治療中也予以提倡。幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)了減肥對(duì)血壓的長期（≥1年）影響[54]。高血壓預(yù)防試驗(yàn)是這些試驗(yàn)中最大的一項(xiàng)，是在未治療的、中度超重、舒張壓增高或正常的男女中進(jìn)行的[55-57]。在6個(gè)月時(shí)，及平常護(hù)理組相比，最大減肥4.5kg，繼以進(jìn)行性體重反彈3年。隨著減肥，在6個(gè)月后，血壓降低3.7/2.7mmHg，18個(gè)月后降低1.8/1.3mmHg，6年后降低1.3/0.9mmHg。7年后，對(duì)體重的干預(yù)作用已經(jīng)消失，而對(duì)偶測血壓的有益影響仍然明顯。1篇納入了在1966–2002年間發(fā)表的、25項(xiàng)非藥物減肥隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、共4874例參及者的匯總分析提示，平均每減輕1kg體重，血壓降低1.05/0.92mmHg[58]。盡管經(jīng)常由這樣簡單的數(shù)字所提示，但正如經(jīng)飲食和手術(shù)減肥對(duì)比研究顯示的，血壓降低和體重之間的線性關(guān)系，既不能假定為任何給定的開始血壓，也不能假定為任何給定的減肥量。從長遠(yuǎn)來看，為達(dá)到臨床有意義的血壓降低，可能需要更大的體重減輕，但是這種益處可能是短暫的，因?yàn)闃O少患者單純通過生活方式改變，能保持長期減肥達(dá)3–5%以上。這個(gè)問題在當(dāng)前的高血壓指南中并沒有解決。減肥藥在當(dāng)前的高血壓指南中，減肥藥并沒有作為可能的輔助治療來討論。在1篇匯總分析中，顯示腸道脂肪酶抑制劑奧利司他（舒爾佳）及安慰劑相比，可減輕體重平均約3kg[59]。一項(xiàng)研究對(duì)已經(jīng)治療但未充分控制血壓的患者，比較了奧利司他（舒爾佳）及安慰劑聯(lián)用低熱卡飲食治療的效果。及安慰劑相比，奧利司他（舒爾佳）可額外減重2.7kg，并使舒張壓更大降低2.2mmHg[60]。這一觀察得到了5項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究累計(jì)數(shù)據(jù)分析的支持[61]。在一項(xiàng)匯總分析中，顯示去甲腎上腺素和5羥色胺再攝取抑制劑西布曲明（在歐洲現(xiàn)已撤市），及安慰劑相比，可使體重額外減輕約4.2kg[59]。當(dāng)西布曲明治療及強(qiáng)化生活方式干預(yù)一起進(jìn)行時(shí)，1年體重減輕12kg[62]。西布曲明的主要心血管副作用及其抑制外周組織中的去甲腎上腺素（NE）攝取有關(guān)。西布曲明增快心率，尤其是在直立位時(shí)[63，64]。在某些而非所有患者，西布曲明可升高血壓[65，66]。易升高血壓和心率的外周NE攝取抑制劑，及通過“可樂定樣”機(jī)制降低中樞交感活性產(chǎn)生的大腦中NE攝取抑制劑聯(lián)用，可以解釋各種反應(yīng)[67，68]。利莫那班，一種大麻樣受體1拮抗劑（也已撤市），在一項(xiàng)大型III期方案對(duì)不同患者人群（RIO-利莫那班治療肥胖）進(jìn)行了試驗(yàn)[69-72]。用利莫那班治療非糖尿病患者，及安慰劑相比，可額外減輕體重5kg。利莫那班不干擾減肥引起的血壓改變[73]。開發(fā)有效而耐受良好的減肥藥已被證明是極大的挑戰(zhàn)，尤其是因?yàn)楸O(jiān)管當(dāng)局日益苛刻的要求，現(xiàn)在要求心血管安全性須經(jīng)長期預(yù)后試驗(yàn)來證明。西布曲明[74]和利莫那班[75]都未能顯示心血管益處，盡管它能良好維持減肥，但在服用西布曲明的高?；颊咧校ǚ侵旅┦录Ｒ?。然而，一項(xiàng)最新的西布曲明預(yù)后試驗(yàn)的分析顯示，用西布曲明或安慰劑治療第一年減肥的程度，及5年隨訪期一級(jí)預(yù)后事件和心血管死亡危險(xiǎn)進(jìn)行性降低相關(guān)[76]。響應(yīng)者分析應(yīng)納入減肥藥的風(fēng)險(xiǎn)-效益分析。在臨床情況下，非響應(yīng)者常常停用減肥藥。盡管單用生活方式干預(yù)要達(dá)到長期減肥難以成功，但人們對(duì)尋找有效而耐受良好的、既能減肥又能改善血壓控制的藥物，仍有興趣。最近一項(xiàng)臨床試驗(yàn)針對(duì)減肥和危險(xiǎn)因素，對(duì)兩種劑量的芬特明和控釋托吡酯聯(lián)用，作為飲食和生活方式改善的輔助，檢驗(yàn)了其有效性和安全性。在56周時(shí)，用安慰劑組體重改變-1.4kg，用較低芬特明/托吡酯劑量組，體重減輕-8.1kg，而用較大劑量組體重減輕-10.2kg。在高血壓患者，安慰劑組血壓降低4.9/3.9mmHg，而在低劑量和大劑量治療組，血壓分別降低6.9/5.2mmHg和9.1/5.8mmHg[77]。這種對(duì)體重和血壓的有利影響能否轉(zhuǎn)換成心血管預(yù)后的改善，目前未見報(bào)道。胰高糖素-樣肽（GLP）-1受體拮抗劑利拉魯肽，以2.4和3.0mg/d的劑量，接近用于治療糖尿病劑量的兩倍，作為非糖尿病個(gè)體的減肥治療，已完成2期臨床試驗(yàn)。在一項(xiàng)對(duì)完成者的分析中，治療2年平均體重比基線減輕7.8kg伴有收縮壓降低12.5mmHg[78]。在篩查和隨機(jī)化之間，所有組平均收縮壓都降低了5.7mmHg，舒張壓降低了3.7mmHg，脈搏率減少0.9b.p.m。然而，在2年隨訪時(shí)平均心率增加3b.p.m.，這一發(fā)現(xiàn)可能成為人們擔(dān)心的一個(gè)原因。通過減肥手術(shù)減肥減肥手術(shù)已被證明對(duì)減輕重度肥胖患者的體重是有效的。在一項(xiàng)早期的研究中，平均隨訪29個(gè)月，胃旁路術(shù)可使約70%的患者動(dòng)脈血壓降低[79]。對(duì)平均BMI47kg/m2并確診為動(dòng)脈高血壓的患，經(jīng)腹腔鏡胃旁路術(shù)誘導(dǎo)的減肥，1年后伴有血壓從140/80降到120/71mmHg[80]。最近一項(xiàng)對(duì)平均BMI45.1kg/m2的病態(tài)肥胖患者進(jìn)行的非隨機(jī)研究，評(píng)估了通過綜合生活方式干預(yù)或胃旁路術(shù)減肥對(duì)心血管和代謝危險(xiǎn)標(biāo)志物的影響[81]。在12個(gè)月隨訪期間，平均體重減輕在生活方式組和手術(shù)組分別為10.7kg和41.3kg。及基線相比，兩組血壓分別降低10/6和14/12mmHg[81]。在高血壓亞組，生活方式組和手術(shù)組分別有23%和49%和患者，在不用降壓藥的情況下，動(dòng)脈高血壓緩解（血壓低于140/90mmHg）。非隨機(jī)的瑞典肥胖者研究將進(jìn)行了減肥手術(shù)的患者及配對(duì)良好的常規(guī)治療對(duì)照組作了比較。約11年隨訪后，減肥手術(shù)組的患者顯示，體重持續(xù)降低，依手術(shù)操作而定，減重幅度在14-25%之間，而且對(duì)死亡率有有益的影響[82]。雖然體重減輕對(duì)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)帶來持續(xù)改善，但對(duì)高血壓的發(fā)病率沒有長期的影響[83]。對(duì)10年隨訪資料隨后的一項(xiàng)分析中，表明要適度降低血壓需要較大幅度持續(xù)體重減輕[84]。然而，減肥手術(shù)組及對(duì)照組相比，心血管病死亡率標(biāo)化的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）顯著降低到0.47[85]。引人注目的是，在調(diào)整了基線差異后，減肥手術(shù)組顯示致死性卒中的數(shù)量減少（HR=0.34）。肥胖患者的降壓藥治療因?yàn)楹芏喾逝只颊邲]有完成減肥，或減肥未能長期足以防止高血壓，故對(duì)大多數(shù)患者最終需要降壓藥物。引人注目的是，當(dāng)前的高血壓指南并沒有對(duì)肥胖患者降壓藥物的選擇提供特別的推薦。確實(shí)，沒有較大型的試驗(yàn)來研究這個(gè)問題[13]。在大型臨床試驗(yàn)中用臨床硬終點(diǎn)收集的數(shù)據(jù)（是歐洲高血壓學(xué)會(huì)指南的基礎(chǔ)），因?yàn)榇蟛糠值母哐獕夯颊呤浅鼗蚍逝值模辽俨糠质强捎玫腫36]?？紤]到相關(guān)危險(xiǎn)因素，如代謝綜合征以及器官損害或心血管病的存在，指南對(duì)高血壓患者提出了一種靈活的方法。然而，為了突出肥胖患者的特殊需要，根據(jù)少量現(xiàn)有的資料，和我們當(dāng)前對(duì)肥胖相關(guān)高血壓涉及到的發(fā)病機(jī)制的了解，這些指南必須進(jìn)行修改。鑒于肥胖相關(guān)的高血壓存在容量擴(kuò)張和神經(jīng)激素激活，首選利尿劑、RASI和β-阻滯劑治療是合理的。然而，當(dāng)選擇降壓藥物時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮代謝副作用。RASI被認(rèn)為是大多數(shù)患者的一線降壓藥。ACEI當(dāng)前被認(rèn)為是肥胖患者降壓治療最適宜的藥物，因?yàn)槠溆幸孀饔米V較廣。對(duì)不能耐受ACEI的患者，可用ARB。用雷米普利和羅格列酮減少糖尿病評(píng)價(jià)研究提示，對(duì)心血管病風(fēng)險(xiǎn)低的患者，用ACEI降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，不如預(yù)期那樣顯著[86]，但那項(xiàng)研究沒有將肥胖高血壓人群作為目標(biāo)。顯然，阻滯肥胖相關(guān)高血壓患者的RAS，不可能使糖代謝或脂代謝惡化。Β-阻滯劑降低心輸出量和腎素活性，這兩者在肥胖患者常常是增高的。因此，毫不奇怪，Β-阻滯劑單用[87]或及α-腎上腺能受體阻滯劑[6]聯(lián)用治療肥胖高血壓個(gè)體，要比治療瘦個(gè)體降壓更有效。使用Β-阻滯劑降壓的限制，特別是在沒有心腎并發(fā)癥的年輕肥胖高血壓患者，及其對(duì)代謝和體重潛在的負(fù)面影響有關(guān)[88，89]。具有血管擴(kuò)張?zhí)匦缘摩?阻滯劑如卡維地洛，可能不太可能使糖代謝惡化[90]?？ňS地洛或美托洛爾歐洲試驗(yàn)（COMET）的前瞻性和回顧性分析評(píng)估了在慢性心衰患者中新發(fā)糖尿病的發(fā)生。卡維地洛治療的患者及美托洛爾治療相比，糖尿病事件不太可能發(fā)生（HR0.78)[91]。至于對(duì)肥胖者充分描述了的高血容量和鈉潴留可用利尿劑。小劑量噻嗪類利尿劑及RASI聯(lián)用在增強(qiáng)降壓的同時(shí)可降低高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)。最近進(jìn)行的分析引起了一場關(guān)于選擇利尿劑治療動(dòng)脈高血壓的爭論。作者認(rèn)為及其它噻嗪類利尿劑相比，經(jīng)典使用的氫氯噻嗪12.5–25mg/d，從來沒有顯示可降低心血管硬終點(diǎn)[92]。然而，這一結(jié)論已受到其它研究的挑戰(zhàn)[93]。由大劑量噻嗪類利尿劑引起的胰島素敏感性受損和糖代謝惡化應(yīng)給予考慮?？傊玎侯惱騽┛赡懿皇谴蠖鄶?shù)肥胖高血壓患者的首選。然而對(duì)單藥治療沒有反應(yīng)的患者，噻嗪類利尿劑是合理的第二或第三種降壓藥。二氫吡啶類CCB降壓是有效的。一項(xiàng)研究提示，肥胖的高血壓患者對(duì)依拉地平不敏感[88]，而用氨氯地平進(jìn)行的另一項(xiàng)研究沒有證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)[94]。最近ACCOMPLISH試驗(yàn)比較了氨氯地平/貝那普利及氫氯噻嗪/貝那普利聯(lián)合治療有相當(dāng)數(shù)量肥胖患者（兩組平均BMI31.0kg/m2）的高血壓人群[95]。這項(xiàng)試驗(yàn)由于用氨氯地平/貝那普利聯(lián)合可降低心血管死亡率而提前終止。用二氫吡啶類CCB治療，肥胖患者比消瘦患者更可能發(fā)生下肢水腫，這一發(fā)現(xiàn)是此類藥一種潛存在的限制。即使RASI對(duì)大多數(shù)肥胖高血壓患者可能是首選，但單一降壓藥治療很少足以控制血壓。在初級(jí)保健情況下，一半以上的肥胖高血壓患者用兩種或多種降壓藥治療[1]。肥胖患者頑固性高血壓的治療關(guān)于如何治療肥胖頑固性高血壓患者的資料是稀缺的。一項(xiàng)最近的研究提示，加鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯可能是有用的。對(duì)經(jīng)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測診斷的真正頑固性高血壓患者，啟動(dòng)了以劑量25–100mg/d的螺內(nèi)酯治療[96]。在平均間隔7個(gè)月后做第二次動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測顯示，血壓降低16/9mmHg。引人注目的是，腰圍越大對(duì)螺內(nèi)酯的反應(yīng)越好。這些發(fā)現(xiàn)表明醛固酮在肥胖相關(guān)的高血壓中的特殊作用。對(duì)肥胖的高血壓患者，直接腎素抑制劑可能是一種有效的替代治療方法[94，97]。然而，該藥應(yīng)慎用，特別是及其它RASI聯(lián)用或用于腎病時(shí)。最近，一項(xiàng)檢驗(yàn)阿利吉侖及ARB或ACEI聯(lián)用治療糖尿病高?；颊遊98]的大型預(yù)后研究，由于增加嚴(yán)重不良事件而提前終止。鑒于交感神經(jīng)系統(tǒng)在肥胖相關(guān)性動(dòng)脈高血壓和胰島素抵抗發(fā)病機(jī)制中的重要作用，中樞溶交感藥物對(duì)于對(duì)一線降壓藥物無效或不能耐受的患者，是另一種治療選擇[99]。治療頑固性動(dòng)脈高血壓的裝置，最近已進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。納入這些試驗(yàn)的很多患者是超重或肥胖的。通過一種基于導(dǎo)管的方法去除腎交感神經(jīng)，治療平均BMI31kg/m2的頑固性動(dòng)脈高血壓患者，可大幅度降低血壓[100]。這種效果可能部分是通過腎傳入神經(jīng)消融，從而降低中樞產(chǎn)生的交感活性所介導(dǎo)的[101]。腎去交感神經(jīng)還可改善糖代謝[102]。另一種基于裝置的方法是電壓力感受器反射激活。這種治療需要手術(shù)植入一個(gè)起搏裝置，并在頸動(dòng)脈竇水平安置電極。壓力感受器反射激活治療可通過交感抑制降低血壓[103，104]。最近，在一項(xiàng)有對(duì)照的、包括平均BMI32.4kg/m2的頑固性高血壓患者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)中，壓力感受反射治療6個(gè)月時(shí)，沒有提高收縮壓達(dá)到至少降低10mmHg的患者比例（一級(jí)終點(diǎn)）[105]。然而，這種治療提高了血壓控制達(dá)標(biāo)的可能性，并顯示出對(duì)長期血壓控制有希望的作用。顯然，這兩種治療均需要用硬終點(diǎn)以更大型的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。廣西醫(yī)科大學(xué)第五附院柳州市人民醫(yī)院心內(nèi)科胡世紅譯自：JournalofHypertension2012,30:1047–1055REFERENCES1.BramlageP,PittrowD,WittchenHU,KirchW,BoehlerS,LehnertH,etal.Hypertensioninoverweightandobeseprimarycarepatientsishighlyprevalentandpoorlycontrolled.AmJHypertens2004;17:904–910.2.MesserliFH,ChristieB,DeCarvalhoJG,AristimunoGG,SuarezDH,DreslinskiGR,etal.Obesityandessentialhypertension.Hemody-namics,intravas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