第5章-表面活性劑與藥用高分子材料

第五章表面活性劑與藥用高分子材料(surfactantsandpolymerinpharmaceutics)

第一節(jié)表面活性劑(surfactants)一、概述（一）定義能使溶液表面張力顯著下降的兩親性化合物。（二）特點(diǎn)：

1、具有兩親性.

●親油基團(tuán)>C8的碳?xì)溟L鏈

●親水基團(tuán)如-COOM,-OH,-O-2、定向排列在界面（表面）二、常用表面活性劑（一）陰離子型：1、肥皂類：(RCOO-)nMn+●R＝C11

C17○M＝Na、K、NH4+

溶于水,O/W乳化劑

○

M＝Ca2+、Mg2+、Al3+

不溶于水，W/O乳化劑○M＝三乙醇胺溶于水，O/W乳化劑，pH7.5～8.0

●

酸和電解質(zhì)使乳化力↓，Ca2+和Mg2+破壞一價(jià)皂●有一定刺激性，外用。2、硫酸酯鹽ROSO3-M+R＝C12～C18●高級醇硫酸酯鹽R合成的。如月桂醇硫酸酯鈉

O/W乳化劑，耐酸和鈣鎂。大分子陽離子使沉淀●硫酸化油R為天然油脂。如硫酸化蓖麻油（土耳其紅油）刺激性小，去污劑和潤濕劑3、磺酸化物：RSO3-M+如十二烷基苯基磺酸鈉等

穩(wěn)定性好，耐Ca2+、Mg2+，洗滌劑。（二）陽離子型：●

R-N+

?X-X-為Cl-、Br-、I-

如新潔爾滅，溴化十六烷三甲胺等?！駳⒕?qiáng)。0.1%用消毒殺菌劑●穩(wěn)定性好。耐酸堿、熱壓。但不能與陰離子表面活性劑共用。（三）兩性表面活性劑

1、天然的：卵磷脂O/W乳化劑，天然無毒，靜脈乳劑。

2、合成的：●氨基酸型R

NH+

CH2CH2COO-

如“Tego”

●

(季銨鹽)甜菜堿型R

N+

(CH3)2CH2COO-

（四）非離子型表面活性劑●親水基團(tuán)；多元醇●親油基團(tuán)；RCOOH，ROH●以酯鍵或醚鍵相連?！裉攸c(diǎn)：○品種多○穩(wěn)定?；瘜W(xué)上不解離?！鸲拘孕?。外用，口服，甚至注射?！鹑榛瘎?、助懸劑、濕潤劑、分散劑等。1、脫水山梨醇脂肪酸酯類；司盤（Span）2、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酯類：吐溫類（Tween）CH2OOCROHOHHOO(C2H4O)zHO(C2H4O)yHH(C2H4O)xOCH2OOCR

TweenstructureR：單月桂酸:吐溫20

單棕櫚酸:吐溫40

單硬脂酸:吐溫60

單油酸：吐溫80

三油酸酯：吐溫85●水溶性，增溶劑，O/W乳化劑●降低對羥基苯甲酸酯的抑菌效果。

SpanstructureR：單月桂酸:司盤20

單棕櫚酸:司盤40

單硬脂酸:司盤60

單油酸：司盤80

三油酸酯：司盤85●油溶性，W/O乳化劑?！窠档蛯αu基苯甲酸酯的抑菌效果。3、聚氧乙烯脂肪酸酯：賣澤（Myrij）

RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH

如聚氧乙烯40硬脂酸酯（賣澤52）USP。水溶性乳化劑。4、聚氧乙烯脂肪醇醚通式：RO(CH2OCH2)nH水溶性乳化劑●芐澤(Brij):如Brij30,Brij35R=月桂醇n不同●西土馬哥（Cetomacrogol）R=十六醇

●平平加（Pearegol）R=油醇n=15●埃莫爾弗（Emlphor）R=蓖麻油(油醇)n=20以上

●CremophoreELR=蓖麻油甘油5、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物

CH3

HO(C2H4O)a-(CH2-CH-O-)b-(C2H4O)cH如Poloxamer188（PluronicF68）：●溶于水，pH6.8

8，可高壓滅菌，增溶劑和乳化劑●無刺激，無過敏性，毒性小，靜脈注射。6、甘油脂肪酸酯：

CH2OH

CH2OH

CH2OOR

單硬脂酸甘油酯不溶于水，有弱W/O的能力。O/W乳劑的輔助乳化劑7、蔗糖的脂肪酸酯：●無毒、無味、無臭，可降解。●單酯是親水性，乳化劑●雙酯是不溶于水，潤滑劑。三、基本特性：（一）膠團(tuán)●低濃度時，溶液表面定向排列降低，濃度增加(表面飽和)后，膠團(tuán)或膠束（Micelle）?！衽R界膠團(tuán)濃度(CMC，CriticalmicelleConcentration）開始形成膠團(tuán)時溶液的濃度

○CMC測定；如表面張力變化。○CMC值主要由表面活性劑性質(zhì)決定；○CMC值受溫度、pH值及電解質(zhì)的影響。（二）曇點(diǎn)或濁點(diǎn)（cloudpoint）

1、克氏點(diǎn)（Krafftpoint,Tk）Tk,S↑↑2、曇點(diǎn)或濁點(diǎn)；某些含聚氧乙烯基的非離子型,Tc,S↓↓●起濁或起曇是一種可逆過程●曇點(diǎn)隨聚氧乙烯聚合度n下降而下降，通常30~100

C。

●PluronicF-68沒有起曇現(xiàn)象?！褡⒁饧訜幔缇ξ锢矸€(wěn)定性的影響。(三)親水親油平衡值(Hydrophil-Lipophilalancevalue,HLB值）

HLB↑，親水性↑；HLB↓，親油性↑。1、HLB值加和性

HLB1

W1+HLB2

W2+

HLBn

WnHLBn=—————————————————W1+W2+

+Wn2、測定HLB新。復(fù)合乳化劑乳化標(biāo)準(zhǔn)油(乳化該油所需HLB已知)，測定HLB新。例如：45%新表面活性劑和55%吐溫60（HLB=14.9）組成復(fù)合乳化劑，乳化硅油（從手冊查硅油所需HLB=10.5）。求該表面活性劑HLB新答：10.5=（HLB新

0.45）+（14.9

0.55）

HLB新=5.13、不同HLB值的表面活性劑的用途增溶劑HLB值15~18

去污劑13~16O/W乳化劑8~16

潤濕劑與鋪展劑7~9W/O乳化劑3~8

消泡劑0.8~3四、表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì)（一）對吸收的影響：可以促進(jìn)也可以延緩藥物吸收。1、濃度影響●低濃度（<CMC），吸收增加。如0.1%吐溫80-非那西丁。●高濃度（>CMC），藥物包在膠團(tuán)中○藥物不易釋放，吸收下降。如吐溫80-水楊酰胺?！鹚幬锶菀揍尫?，吸收增加。如去氧膽酸鈉-灰黃霉素。2、生物膜通透性的影響溶解類脂，增加通透性，吸收增加。如頭孢菌素鈉、四環(huán)素。3、對胃排空的影響形成高粘度的團(tuán)塊，胃排空降低，增加吸收，如Vb12的吸收。但藥物擴(kuò)散受阻，降低吸收。（二）表面活性劑與蛋白質(zhì)的反應(yīng)：1、離子型的:破壞蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)2、各種類型的:破壞蛋白質(zhì)二維結(jié)構(gòu)，使蛋白質(zhì)變性。（三）毒性1、刺激性陽離子型>陰離子型>非離子型2、毒性：陽離子型>陰離子型>非離子型如脂肪酸磺酸鈉口服LD501600-6500；而吐溫>250003、溶血●陽離子型和陰離子型強(qiáng)溶血，不得用于注射●非離子型○聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>吐溫類

○吐溫20>吐溫60>吐溫40>吐溫80

但0.25%吐溫80出現(xiàn)溶血，吐溫80僅用于肌注。●靜脈注射；Poloxamer188和磷脂。五、應(yīng)用（一）直接作為藥：陽離子型用于消毒、殺菌、防腐（二）增溶劑

1、增溶

2、增溶劑。HLB15~19非離子型表面活性劑。

3、增溶質(zhì)。（三）乳化劑

1、乳化

2、乳化劑；HLB3~8W/O；8~16O/W

復(fù)合乳化劑，較單一乳化劑效果好。（四）潤濕劑

1、潤濕

2、潤濕劑HLB7~93、接觸角

<90

，稱為潤濕；

>90

稱為不潤濕，

0

完全潤濕；

180

完全不潤濕甲基潑尼松微粉

>90

，若加入吐溫80，

=0

。（五）起泡劑與消泡劑●泡沫●起泡劑如外用避孕泡騰片另泡沫給中草藥提取、濃縮操作帶來困難。●消泡劑。HLB1~3如硅酮、辛醇等。（六）去污劑與洗滌劑

●去污劑與洗滌劑:HLB13~16

一價(jià)肥皂、十二烷基硫酸鈉等●去污作用（七）其他●透皮促進(jìn)劑1~2%●晶型穩(wěn)定劑第二節(jié)藥用高分子材料(polymerinpharmaceutics)一、定義、命名、分類（一）定義高分子化合物(macromolecules)又稱為聚合物(polymer):

若干重復(fù)單元形成的長鏈結(jié)構(gòu)的大分子量化合物。104~1061、結(jié)構(gòu)式［重復(fù)單元］nn稱為聚合度。如［CH2－CH］n∣Cl2、具有獨(dú)特的物理－力學(xué)性質(zhì)：●粘稠的液態(tài)和固態(tài)。不能氣化?！窆虘B(tài)具有粘彈性。高機(jī)械強(qiáng)度、高彈性和可塑性等，優(yōu)良的載體材料?！袢軇┲腥苊浱匦?，溶解后高粘度。加工成纖維和薄膜。（二）命名

1、天然聚合物有專門的名稱。

2、合成聚合物●一種單體聚合的高分子。“聚”單體。如聚乳酸?！穸N單體縮聚的高分子，“聚”鏈節(jié)?！穸N或二種以上單體聚合的高分子。后綴“共聚物”。

3、商品名。如”Pluronic”聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物。

4、系統(tǒng)命名法二、物理化學(xué)性質(zhì)（一）分子量和分子量分布1、分子量表示方法（1）數(shù)均分子量（Number-averagemolecularweight，Mn）niMn＝(

niMi)/

ni=

(n/

ni)Mi

依數(shù)性方法(冰點(diǎn)降低法、滲透壓法)和端基滴定法測定（2）重均分子量（Weight-averagemolecularweight，Mw）WiMw=(

WiMi)/

Wi＝Wi/

Wi)·Mi=(

niMi2)/(

niMi)

光散射法測定（3）Z均分子量（Z-averagemolecularweight，Mz）Zi＝WiMiMz=(

ZiMi)/

Zi＝

(Zi/

Zi)·Mi=(

niMi3)/(

niMi2)

超離心法測定（4）粘均分子量（Viscosity-averagemolecularweight，Mv）

Mark-Houwin方程：[

]=kM

Mv=[(

WiMi

)/

Wi]1/

＝[(

niMi1＋

)/(

niMi)]1/

α值在0.5～0.9之間.

故Mz>Mw>Mv>Mn2、聚合物分子量分布曲線（1）聚合物分子量分布曲線：●分級：將高分子樣品分成不同分子量的級分。逐步沉淀分級；逐步溶解分級；GPC(凝膠滲透色譜〕●分布曲線：被分離的各級分的重量分率對平均分子量作圖。（2）分布指數(shù)（Mw/Mn）：

Mw/Mn也表示分子量多分散性

Mw/Mn

分子量分布情況

1均一分布接近1(1.5~2）分布較窄遠(yuǎn)離1(20~50)分布較寬

（二）溶脹與溶解溶脹→溶解凝膠:溶脹的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)高分子

（三）高分子物理狀態(tài)

1、玻璃態(tài)

2、高彈態(tài)（結(jié)晶高分子無高彈態(tài)）

3、粘流態(tài)?！癫ＡЩ瘻囟萒g●粘流溫度Tf三、藥用高分子材料（一）天然高分子材料:1、淀粉由直鏈淀粉(amylose)和支鏈淀粉(amylopectin)組成?！裰辨湹矸跰=3.2

104~1.6

105。n=200~980。20%~25%●支鏈淀粉其直鏈部分

-1,4甙鍵，而分支處

-1，6甙鍵。

M=1000萬~2億，n=5萬~100萬?！癜咨勰?，不溶于水，稀釋劑、填充劑和崩解劑等。淀粉漿為粘合劑?？蓧盒圆?、淀粉衍生物（1）預(yù)膠化淀粉（pregelatinizedstarch）部分水解的產(chǎn)物。直接壓片。美國、英國、日本藥典已收載。（2）羧甲基淀粉鈉(sodiumcarboxymethylstarch,CMSNa)

高效崩解劑，吸水膨脹300倍。直接壓片3、纖維素（cellulose）

1，4甙鍵構(gòu)成，n=100－10000。（1）纖維素酯類醋酸纖維素（celluloseacetate）控釋制劑和透皮制劑醋酸纖維素酞酸酯(celluloseacetatephthalate,CAP)

醋酸纖維素丁酸酯（celluloseacetatebutyrate,CAB）（2）纖維素醚類

●羧甲基纖維素(CMCNa)水溶性，粘合劑，助懸劑、控釋骨架

●甲基纖維素（MC）水溶性

●羥丙基纖維素（HPC）水溶性

●羥丙甲基纖維素（HPMC）水溶性，優(yōu)良薄膜包衣材料

●乙基纖維素（EC）：水不溶性，緩釋制劑的載體、薄膜包衣

●低取代羥丙基纖維素(L-HPC):高效崩解劑。（3）纖維素醚的酯類

●羥丙基甲基纖維素酞酸酯（hydroxypropylmethylcellulosephthalate,HPMCP）

pH5.5－5.8以上溶解，腸溶薄膜包衣

●醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate,HPMCAS）pH5.5~7.1溶解，腸溶薄膜包衣兩種不溶于水，溶于丙酮或丙酮－乙醇。4、殼多糖（chitin）和脫乙酰殼多糖(chitosan)●殼多糖M=100萬~200萬。不溶于水和有機(jī)溶劑●脫乙酰殼多糖M=30~60萬。○溶于有機(jī)溶劑，溶于鹽酸、醋酸水溶液形成凝膠?！鹪隗w內(nèi)可生物降解○控釋制劑的載體、植入劑載體、薄膜材料和囊材○片劑的稀釋劑重復(fù)單元名稱用途聚丙烯酸,聚丙烯酸鈉

溶于水，乙醇等，假塑性流體，軟膏的基質(zhì)、增稠等-CH-CH(COONa)-CH2CH-

R

-CH-CH(COONa)-CH2CH-

交聯(lián)聚丙烯酸鈉(交聯(lián)劑為二乙烯基類化合物)不溶于水，可吸水膨脹成凝膠。吸水量達(dá)300－800倍。軟膏基質(zhì)。①-C(CH3)(COOH)-CH2-,②-C(CH3)(COOR)CH2-③-CH(COOR)CH2-丙烯酸樹脂或甲基丙烯酸(酯)共聚物EudragitLS①②腸溶EudragitE③②或③②②二甲氨基乙基胃溶EudragitRLRS③②②氯化三甲氨基乙酯緩釋-CH(COOR)CH2-壓敏粘合劑丙烯酸樹脂丙烯酸高級酯(C數(shù)4-8)為主要單體。透皮貼劑的壓敏膠-CH2CH(COONa)--C3H5-Sucrose-丙烯酸－烯丙基蔗糖共聚物(卡波沫)顯酸性，不溶于水，但pH7時，可溶于水、醇和甘油，形成水凝膠。軟膏凝膠基質(zhì)，助懸劑和增粘劑。（二）合成高分子材料1、丙烯酸類均聚物和共聚物重復(fù)單元名稱用途-CH(OH)-CH2-聚乙烯醇（PVA）聚醋酸乙烯[CH2CH(OCOCH3)]醇解而得。USP規(guī)定醇解度為85％-89％。優(yōu)良的水溶性膜材，軟膏等的增稠劑和增粘劑聚維酮（PVP）溶于水及有機(jī)溶劑。粘合劑，固體分散體載體，增粘劑、助懸劑等。交聯(lián)聚維酮(cross-linkedPVP)不溶于水和有機(jī)溶劑，但吸水膨脹150％－200％。直接壓片的崩解劑和填充劑。-CH2-CH2--CH2CH(OCOCH3)-乙烯－醋酸乙烯(酯)共聚物（EVA)不溶于水，溶于二氯甲烷等。熔點(diǎn)較低。經(jīng)皮給藥、長效眼膜和宮內(nèi)節(jié)育器等控釋材料。2、乙烯基類均聚物和共聚物重復(fù)單元名稱用途-O-CH2-CH2-聚乙二醇（PEG）注射劑復(fù)合溶媒；栓劑、軟膏基質(zhì)；液體藥劑的助懸、增稠；固體分散體載體。甘油聚氧化乙烯蓖麻油(Cremophor)

聚氧乙烯鏈節(jié)數(shù)為35－60。易溶于水和有機(jī)溶劑。增溶劑和乳化劑。-O-CH2-CH2--O-CH2-CH(CH3)-聚氧乙烯－聚氧丙烯共聚物(Poloxamer)Poloxamer188(PluronicF68)靜脈注射用的唯一合成乳化劑。栓劑軟膏的基質(zhì)，液體制劑增稠、增粘。水凝膠可作控制制劑。3.環(huán)氧乙烷類均聚物和共聚物重復(fù)單元名稱用途-O-CH(CH3)CO-聚乳酸(PL