醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評報告 骨修復(fù)材料

申請人名稱：美敦力樞法模丹歷股份有限公司MedtronicSofamorDanek 一、申請人名稱二、申請人住所三、生產(chǎn)地址一、產(chǎn)品概述（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成該產(chǎn)品由重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白（rhBMP-2）、可吸收膠原蛋白海綿（ACS）、滅菌注射用水和注射器組成。重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白（rhBMP-2）經(jīng)過濾滅菌、可吸收膠原蛋白海綿（ACS）經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌、注射器經(jīng)輻照滅菌或環(huán)氧乙烷滅菌、滅菌注射用水經(jīng)濕熱滅菌，滅菌包裝。滅菌有效期見下表1。（二）產(chǎn)品適用范圍產(chǎn)品與本企業(yè)椎間融合器配合使用，適用于L2-S1單一節(jié)段患有退行性椎間盤疾病（DDD）的骨骼成熟患者的脊柱融合手術(shù)。（三）型號/規(guī)格表1骨修復(fù)材料的型號/規(guī)格（四）工作原理該產(chǎn)品為藥械組合產(chǎn)品，產(chǎn)品由重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白（rhBMP-2）、可吸收膠原蛋白海綿（ACS）、注射器和無菌注射用水組成。其中，可吸收膠原蛋白海綿（ACS）為I型牛膠原蛋白制成的海綿狀基質(zhì)，具有適宜的孔徑和孔隙率，作為rhBMP-2載體和新骨形成的支架，可支持局部組織的細胞和血管向內(nèi)爬行，在其內(nèi)存活并逐步將其吸收和取代；重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白（rhBMP-2）作為骨誘導(dǎo)劑可促進新骨形成，在骨修復(fù)和愈合過程中，可以募集間充質(zhì)細胞，并誘導(dǎo)其增殖和向成骨細胞或成軟骨細胞方向分化，促進成骨細胞礦化和新生血管形成，最終完成骨形成和骨重建；同時協(xié)同其他調(diào)節(jié)因子參與骨組織形成。骨修復(fù)材料通過可吸收膠原蛋白海綿與重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白的協(xié)同作用，實現(xiàn)對骨缺損的填充和修復(fù)。二、臨床前研究概述（一）產(chǎn)品性能研究1.產(chǎn)品技術(shù)要求研究技術(shù)要求研究項目如表2、表3、表4和表5所示。表2產(chǎn)品技術(shù)要求摘要（rhBMP-2）123456789表3產(chǎn)品技術(shù)要求摘要（ACS）123456789表4產(chǎn)品技術(shù)要求摘要（注射器）123456789細菌內(nèi)毒素符合規(guī)定符合規(guī)定表5產(chǎn)品技術(shù)要求摘要（滅菌注射用水）12342.產(chǎn)品性能評價產(chǎn)品性能評價包括：rhBMP-2相關(guān)的溶解前后外觀、pH、細菌內(nèi)毒素、輔料含量、殘留水分、rhBMP-2定性、rhBMP-2含量、生物活性、無菌，ACS相關(guān)的外觀、尺寸、細菌內(nèi)毒素、交聯(lián)劑殘留量、氯化鈉含量、收縮溫度、液體吸收性（吸脹性能）、潤濕時間、pH、孔徑、孔隙率、無菌，注射器相關(guān)的外觀、外套、活塞按手間距、錐頭位置、環(huán)氧乙烷殘留量、活塞與芯桿的配合、圓錐接頭、容量允差、殘留容量、器身密合性、滑動性能、外套與活塞組件的配合、連接牢固度、暢通、針座與護套配合、酸堿度、易氧化物、可萃取金屬含量、細菌內(nèi)毒素、無菌，滅菌注射用水相關(guān)的外觀、pH、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、二氧化碳、易氧化物、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、不揮發(fā)物、重金屬、電導(dǎo)率、細菌內(nèi)毒素、無菌、無微粒及異物。（二）生物學評價該產(chǎn)品為植入器械，與組織/骨持久接觸。申請人按照GB/T16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》的要求進行了生物學評價。選擇開展的生物學試驗項目包括：熱原、細胞毒性、刺激、致敏、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變（Ames）、體外小鼠外周血微核、染色體畸變、植入與降解、致癌性、生殖和發(fā)育毒性，生物相容性風險可接受。（rhBMP-2）經(jīng)過濾滅菌、可吸收膠原蛋白海綿（ACS）經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌、注射器經(jīng)輻照滅菌或環(huán)氧乙烷滅菌、滅菌注射用水經(jīng)濕熱滅菌，申請人提供了滅菌確認報告，證明無菌保證水平可達10-6。（四）產(chǎn)品有效期和包裝該產(chǎn)品有效期見表1，申請人提供了產(chǎn)品貨架有效期驗證報告，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性和模擬運輸驗證資料。（五）動物試驗申請人開展了系列動物試驗研究，包括藥代動力學試驗、毒理學研究、藥理學/功效研究、骨修復(fù)材料有效劑量試驗、PEEK材料與骨修復(fù)材料相容性和有效性試驗、rhBMP-2濃度和劑量確定試驗、系統(tǒng)暴露試驗和免疫原性研究試驗等。三、臨床評價概述四、風險分析及說明書提示（一）警示及注意事項在一項家兔實驗室研究中，已證實rhBMP-2誘發(fā)了能夠穿過胎盤的抗體。在對rhBMP-2有免疫性的母兔的胎兒中，很少觀察到顱骨額骨和頂骨骨化減少（<3％）。但是，在肢芽發(fā)育中未發(fā)現(xiàn)任何影響。尚未在孕婦中進行充分、良好對照的研究。外科醫(yī)生應(yīng)警告育齡期婦女關(guān)于該器械可能對胎兒造成的危險，并告知其他可行的骨科治療方法。應(yīng)告知育齡期婦女關(guān)于rhBMP-2的抗體形成或其對胎兒發(fā)育的影響尚未得到充分評估。在支持Infuse骨修復(fù)材料安全性和有效性的臨床試驗中，2/277例（0.7經(jīng)Infuse骨修復(fù)材料組件治療的患者和1/127例（0.8經(jīng)自體骨治療的患者產(chǎn)生rhBMP-2抗體。尚不清楚母源rhBMP-2抗體（可能會在器械植入數(shù)月后產(chǎn)生）對未出生胎兒的影響。此外，尚不清楚BMP-2在胎兒中的表達是否會讓之前抗體呈陽性的母體再次暴露。從理論上講，再次暴露可能會誘發(fā)人體對BMP-2產(chǎn)生更強的免疫反應(yīng)，可能會對胎兒產(chǎn)生不良影響。但是，在家兔研究中，妊娠并未導(dǎo)致抗體增加。轉(zhuǎn)基因小鼠研究表明，BMP-2對胎兒發(fā)育至關(guān)重要，缺乏BMP-2活性可能會導(dǎo)致新生兒死亡或出生缺陷。尚不清楚抗BMP-2抗體是否會影響胎兒發(fā)育，也不清楚這些抗體可能會將BMP-2活性降低至何種程度。妊娠前或妊娠期間切勿使用Infuse骨修復(fù)材料。應(yīng)建議育齡期婦女在植入Infuse骨修復(fù)材料／Medtronic椎間融合器后一年內(nèi)避免懷孕。尚未確定Infuse骨修復(fù)材料／Medtronic椎間融合器對哺乳期母親的安全性和有效性。目前尚不清楚BMP-2是否會Infuse骨修復(fù)材料／Medtronic椎間融合器不得應(yīng)用于應(yīng)用部位疑有惡性腫瘤的患者。尚未確定Infuse骨修復(fù)材料組件與其他脊柱植入物組合植入下腰椎以外部位或經(jīng)前路開放手術(shù)、前路腹腔鏡手術(shù)或斜外側(cè)入路手術(shù)以外的外科入路手術(shù)植入時的安全性和有與經(jīng)前路開放手術(shù)植入（6.4％，5／78例男性患者）相比，經(jīng)前路腹腔鏡手術(shù)植入Infuse骨修復(fù)材料／腰椎錐形融合器導(dǎo)致的逆行射精發(fā)生率更高（10.5％，6／57例男性患者）。這兩種入路手術(shù)的發(fā)生率均高于經(jīng)前路開放手術(shù)植入但未接受Infuse骨修復(fù)材料治療的對照組（1.5％，1／68例男性患者）。在前路開放手術(shù)的隨機研究中，Infuse骨修復(fù)材料組行腹膜內(nèi)入路手術(shù)的男性患者中有17.63／17）發(fā)生逆行射精，而行腹膜后入路手術(shù)的男性患者發(fā)生率為3.22／61）。在對照組中，行腹膜內(nèi)入路手術(shù)的男性中有7.61／13）發(fā)生逆行射精，而行腹膜后入路手術(shù)的男性發(fā)生率為00／55）。匯總兩個治療組的發(fā)生率，可知行腹膜內(nèi)入路手術(shù)的男性中有13.34／30）發(fā)生逆行射精，而行腹膜后入路手術(shù)的男性發(fā)生率為1.82／116）。這種差異具有統(tǒng)計學意義（p=0.017，F(xiàn)isher精確檢驗）。在考慮使用Infuse骨修復(fù)材料之前，應(yīng)將這種潛在風險告知男性患尚未確定Infuse骨修復(fù)材料植入頸椎時的安全性和有效性。本品目前僅獲批用于上述腰椎節(jié)段。使用Infuse骨修復(fù)材料組件進行頸椎前路融合術(shù)時，術(shù)后第一周內(nèi)報告了多例水腫事件。部分病例的水腫十分嚴重，導(dǎo)致呼吸道受損，有些甚至需要行急診手術(shù)。有一項臨床試驗對比了使用和不使用Infuse骨修復(fù)材料進行的單一節(jié)段頸椎前路融合術(shù)，使用Infuse骨修復(fù)材料治療的患者中有16.4%出現(xiàn)吞咽困難，而對照組發(fā)生率為7.3％。大多數(shù)吞咽困難事件發(fā)生在術(shù)后前四周內(nèi)，并且多數(shù)屬于非嚴重事件（例如，非危及生命事件，無需住院）。雖然吞咽困難可能會發(fā)生在頸椎前路手術(shù)后，但在植入Infuse骨修復(fù)材料的情況下，吞咽困難發(fā)生率可能會更高，或某種程度上可能會更嚴重。當使用Infuse骨修復(fù)材料進行頸椎前路融合術(shù)時，部分患者出現(xiàn)前路異位骨化（HO）影像學表現(xiàn)，最常見的是治療節(jié)段的前側(cè)和上側(cè)。在部分嚴重HO患者中，還觀察到相鄰節(jié)段融合，活動度降低。使用Infuse骨修復(fù)材料可能會增加HO的發(fā)生率和嚴重度。當采用后路腰椎椎間融合術(shù)治療DDD時，部分患者的椎間盤間隙外出現(xiàn)后路骨形成。雖然在大多數(shù)病例中，Infuse骨修復(fù)材料不會明確影響關(guān)鍵的臨床結(jié)局指標（例如腿痛），但是椎間盤間隙外出現(xiàn)骨形成并非預(yù)期癥狀，可能會導(dǎo)致神經(jīng)壓迫，甚至需要進行手術(shù)干預(yù)。產(chǎn)品使用不當，例如不按規(guī)定制備產(chǎn)品，過度壓縮rhBMP-2／ACS植入物，或過度填充骨修復(fù)材料以形成新骨，可能會改變rhBMP-2的濃度，從而抑制rhBMP-2／ACS的骨轉(zhuǎn)化能力和／或引發(fā)并發(fā)癥。rhBMP-2／ACS植入物的此類不當使用可能會導(dǎo)致出現(xiàn)骨吸收的影像學證據(jù)。在這些發(fā)現(xiàn)中，有些是有癥狀的，有些是無癥狀的。為檢驗rhBMP-2溶液過度填充和／或濃度過高會導(dǎo)致出現(xiàn)骨吸收影像學證據(jù)的假設(shè)，開發(fā)出了一種綿羊模型并對其進行了初步評估，評估結(jié)果支持這種假設(shè)機制。放置rhBMP-2／ACS后可能會導(dǎo)致小梁骨出現(xiàn)一過性初步吸已有報告顯示，在脊柱融合手術(shù)中使用rhBMP-2／ACS時發(fā)生器械移位。另外，還有報告顯示，器械移位伴／不伴骨據(jù)報告，行rhBMP-2／ACS脊柱融合術(shù)的患者發(fā)生過異位骨形成相關(guān)神經(jīng)壓迫，并且可能需要進行手術(shù)干預(yù)才能緩解積液／水腫部分病例出現(xiàn)積液（有時為包裹性積液導(dǎo)致神經(jīng)壓迫和疼痛，如果癥狀持續(xù)不退，可能需要臨床干預(yù)（抽吸和/或手術(shù)切除）。此類報告多發(fā)于rhBMP-2／ACS與未獲批的入路／器械組合使用或不按使用說明書使用的情況。盡管目前有軼事和文獻證據(jù)表明rhBMP-2溶液的過度填充和／或濃度過高可能會導(dǎo)致積液和／或水腫，但目前尚無動物模型可用于科學評估這些事件。尚未確定重復(fù)使用Infuse骨修復(fù)材料組件的安全性和有效Infuse骨修復(fù)材料／Medtronic椎間融合器只能由具有豐富脊柱融合術(shù)經(jīng)驗并且接受過使用該器械進行前路腹腔鏡手術(shù)、前路開放手術(shù)和／或斜外側(cè)手術(shù)培訓(xùn)的醫(yī)生使用。只能在手術(shù)節(jié)段植入一個融合器。除非公司提供的未開封無菌包裝上已標明無菌且貼有無菌標簽，否則所有Medtronic椎間融合器和／或手術(shù)工具在使用前都必須由醫(yī)院根據(jù)特定產(chǎn)品使用說明書插頁中提供的滅菌方法進行滅菌。在L2-L4脊柱節(jié)段使用該融合器時，必須考慮解剖結(jié)構(gòu)（例如主動脈）對植入物放置的潛在影響。上腰節(jié)段（L2-L4）的過度或異位骨生長可能會對部分神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)（例如主動脈和交感神經(jīng)鏈）產(chǎn)生有害影響。尚未確定該融合器用于脊柱節(jié)段L2-L4或伴有1級脊椎后滑脫患者時的安全性和有效性。Infuse骨修復(fù)材料／Medtronic椎間融合器僅供一次性使用。丟棄未使用的產(chǎn)品，另取新器械用于后續(xù)應(yīng)用。使用前，請檢查包裝、小瓶和瓶塞是否有明顯損壞。如發(fā)現(xiàn)損壞跡象，請立即停止使用。保留包裝和小瓶，并聯(lián)系Medtronic代表。如已超出標簽上的印刷有效期，請勿使用。肝腎功能不全尚未確定Infuse骨修復(fù)材料／Medtronic椎間融合器用于肝或腎功能不全患者時的安全性和有效性。rhBMP-2的藥代動力學研究表明，腎臟和肝臟系統(tǒng)參與清除rhBMP-2。老年醫(yī)學Infuse骨修復(fù)材料／腰椎錐形融合器的臨床研究納入的65歲及以上患者的樣本量不足，無法確定該年齡組患者的反應(yīng)是否與年輕受試者有所不同。尚未證明Infuse骨修復(fù)材料／Medtronic椎間融合器用于代謝性骨病患者時的安全性和有效性。存在異位或非預(yù)期過度骨形成的可能性?？贵w形成／過敏反應(yīng)尚未證明Infuse骨修復(fù)材料／Medtronic椎間融合器用于自體免疫疾病患者時的安全性和有效性。尚未證明Infuse骨修復(fù)材料／Medtronic椎間融合器用于因放療、化療、類固醇療法或其他治療導(dǎo)致出現(xiàn)免疫抑制疾病或免疫系統(tǒng)抑制患者時的安全性和有效性。免疫原性與所有治療性蛋白質(zhì)一樣，患者也可能會對Infuse骨修復(fù)材料組件產(chǎn)生免疫反應(yīng)。在行腰椎椎間融合術(shù)的349名研究組患者和183名對照組患者中，評估研究組患者對Infuse骨修復(fù)材料組件產(chǎn)生的免疫反應(yīng)?？箁hBMP-2抗體：植入Infuse骨修復(fù)材料組件的患者中有2/349例（0.6％）患者產(chǎn)生抗體，對照組有1／183例抗牛I型膠原蛋白抗體：植入Infuse骨修復(fù)材料組件的患者中有18.1％患者體內(nèi)產(chǎn)生牛I型膠原蛋白抗體，而對照組發(fā)生率為14.2％。兩組中均無患者產(chǎn)生抗人I型膠原蛋rhBMP-2抗體的存在與變態(tài)反應(yīng)等免疫介導(dǎo)的