冠脈微循環(huán)功能障礙評估

冠脈微循環(huán)功能障礙的評估方法冠脈微循環(huán)功能障礙（CMD）概述定義：是指冠脈的阻力血管(尤其是內(nèi)徑<300μm的微動脈)發(fā)生功能性失調(diào)，如血管內(nèi)皮損傷、微小血管痙攣、微血管血栓等，通常表現(xiàn)為功能異常導致的冠脈血流儲備(CFR)受損。流行病學：超過60%的冠心病患者共存冠脈微血管病變被證實心肌缺血的患者進一步冠脈造影發(fā)現(xiàn)，13%~30%的患者造影正常30%行介入治療后的冠心病患者（其中包括穩(wěn)定性心絞痛患者）會持續(xù)出現(xiàn)心絞痛癥狀意義：CFR降低、冠心病無復流等與CMD有關，及早發(fā)現(xiàn)CMD可逆轉(zhuǎn)心血管事件的進展，改善預后200年前認為心外膜冠脈冠脈阻塞病變是心絞痛的發(fā)病機制100年前認為血栓急性阻塞心外膜冠脈是急性心肌梗死的發(fā)病機制近20年冠脈微循環(huán)功能障礙對于心肌缺血的影響越來越受到各方重視諸葛瑞琪等.中國循環(huán)雜志.2016；31（3）：307-310盧成等.醫(yī)學綜述.2016；22（3）：537-541包強等.心血管病學進展.2012；33（4）：498-501Camici,P.G.etal.Nat.Rev.Cardiol.2015;12:48–622015年發(fā)表在Nat.Rev.Cardiol雜志上的綜述

詳細分析了CMD的評估方法Nat.Rev.Cardiol影響因子：10.533目的詳細分析了冠脈微循環(huán)功能障礙機制和功能評估背景：目前沒有技術手段可以直接測量人體內(nèi)的冠脈微循環(huán)功能可以通過間接地非侵入性和侵入性方法評估與冠脈微循環(huán)相關性很強的相關參數(shù)Camici,P.G.etal.Nat.Rev.Cardiol.2015;12:48–62冠脈血流儲備（CFR）是評估CMD的重要指標心肌血流量(myocardialbloodflow，MBF)是指每克心肌每分鐘單位體積的血流量。靜息狀態(tài)MBF和心功能線性相關，因此，比較不同的患者時，校正靜息狀態(tài)MBF需考慮心臟額外做功，尤其是收縮壓和心率。MBF下降意味著心肌血容量或血流速度下降或者二者都有Camici,P.G.etal.Nat.Rev.Cardiol.2015;12:48–62定義冠脈血流速度（CBFV，cm/s）和冠脈血流量（CBF，ml/ml）都是用于測量心外膜冠脈的指標，和心肌血流量(MBF)一起推演出CFR冠脈血流擔負著為心肌供氧的任務，當氧需增加或在神經(jīng)體液因素的調(diào)節(jié)和藥物作用下，冠狀動脈會發(fā)生擴張，冠脈血流從靜息狀態(tài)增加到充血狀態(tài)，這種冠脈血流增加的能力被稱作冠脈血流儲備（CFR）意義無心外膜阻塞性狹窄的動脈，CFR≤2.0意味著冠脈微循環(huán)障礙；如果心外膜動脈阻塞性疾病和CMD共存時，需鑒別CFR下降是由心外膜動脈阻塞引起還是CMD引起影響因素年齡、性別心肌代謝、舒張時間和血壓等CFR激發(fā)試驗血管擴張劑（例如腺苷、雙嘧達莫、瑞加德松）的使用相較于運動和多巴酚丁胺更標準化，更簡單。血管擴張劑的使用相較于運動可以標準化，而且簡單。一些數(shù)據(jù)表明，最大血管擴張時測得的MBF比一般情況下測得的CFR提供更多信息。例如原發(fā)性心肌病患者，測得的MBF比一般情況下測得的CFR更有價值Camici,P.G.etal.Nat.Rev.Cardiol.2015;12:48–62冠脈擴張劑增加心臟做功冷壓力試驗血管擴張劑(如腺苷)可使血管擴張到接近最大管徑和充血狀態(tài)盡管血管擴張劑一般通過非侵入性技術靜脈給藥，但目前通過多普勒導絲已經(jīng)實現(xiàn)腺苷冠脈內(nèi)給藥，這樣測量CFR更為科學這些血管舒張劑半衰期短、起效快保證了激發(fā)試驗可行性和安全性，如果必要可重復測試靜脈滴注交感神經(jīng)激動劑多巴酚丁胺增加心臟做功，常用來診斷冠心病患者的心肌缺血。但多巴酚丁胺的作用不如血管擴張劑強烈，因此并不是測量CFR的理想藥物增加運動量同樣能夠增加心臟做功，和多巴酚丁胺一樣的局限性，而且身體的運動會影響PET和MRI的成像可以結合PET，評估作用于內(nèi)皮依賴性冠狀血管擴張藥的性能患者雙臂浸入冷水中90~-120s，冷水刺激使血壓升高、心率增快，減少微循環(huán)的血流冷壓力試驗可以鑒別使用血管擴張藥物時，血管內(nèi)皮功能正常與否冠脈擴張劑評估方法侵入性評估方法心肌灌注分級血管內(nèi)多普勒導絲推測CBFV儲備微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR)非侵入性評估方法經(jīng)胸多普勒超聲心動圖(TTDE)心肌造影超聲心動圖(MCE)正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET)心臟磁共振成像(MRI)CT推測CFR評估方法Camici,P.G.etal.Nat.Rev.Cardiol.2015;12:48–62經(jīng)胸多普勒超聲心動圖(TTDE)特點Camici,P.G.etal.Nat.Rev.Cardiol.2015;12:48–62優(yōu)勢局限性經(jīng)胸冠脈血流顯像技術作為一種新技術，具有無創(chuàng)、簡便、安全和價廉和可操作性高優(yōu)勢在有經(jīng)驗的操作者中TTDE測量冠脈左前降支的可行性達90%如果靜脈注射對比劑，可行性幾乎為100%TTDE測量冠脈后降支滿意率低(可行性僅為54-86%)，可能與解剖結構和技術的局限性有關，如心臟側(cè)壁分辨率低評估療效重復檢查時需考慮觀察者本身的差異性(~10%)TitleTitleTTDETitleTitleTTDE一般用于評估冠脈左前降支遠端的CBFV儲備**CBFV儲備為注射血管擴張劑后的最大平均峰值血流速度與靜息狀態(tài)平均峰值血流速度的比值，與ＣFR有良好的相關性TTDE推測CFR對心血管事件的預測價值納入1620例已知或疑似冠心病患者，接受雙嘧達莫擴血管劑。通過經(jīng)胸多普勒超聲評估冠脈左前降支CFR，平均隨訪時間19個月。CFR≤1.80時，較其它分組顯著增加心血管風險(p<0.0001)CFR1.81-2.16時，較其他2高組顯著現(xiàn)在心血管風險(p<0.0001)Cortigiani,L.etal.Am.J.Cardiol.105,158–162(2010).MCE評價心肌灌注對嚴重心血管事件的預測價值心肌造影超聲心電圖(MCE)，是將含高能微泡的造影物質(zhì)注射冠脈內(nèi)，然后做心肌超聲，根據(jù)心肌無回聲區(qū)的存在與否及其范圍來評價心臟冠狀動脈微循環(huán)狀況。量化微血管流速和毛細血容量MCE是鑒別急性心肌梗死患者介入或溶栓治療后無復流的有效工具。雖然是有效的，但仍需關注對比劑帶來的不良反應Gaibazzi,N,etal.

Circulation.126,1217–1224(2012).嚴重心臟事件：死亡和非致死性心肌梗死；MPD：心肌灌注異常嚴重心臟事件*風險納入1252例已知或疑似冠心病患者，接受雙嘧達莫血管擴張劑，并實時心肌造影超聲心電圖，評估心肌肉灌注對嚴重心血管事件的預測意義。平均隨訪時間25個月。心肌灌注異常顯著增加嚴重心臟事件心肌灌注異常是嚴重心臟事件的獨立預測因素不同正電子發(fā)射型斷層顯像(PET)的應用PET評價MBF具有無創(chuàng)、簡便、安全和真實可靠等特點目前最新的PET已經(jīng)可以提供3D的資料，PET最大的優(yōu)點是敏感性高，以改善分辨率和降低放射性示蹤劑量提供結構和功能的變化，基于此可以判斷CMD病變是由于結構或是功能受損所致。

降壓治療后逆轉(zhuǎn)冠脈重構。a圖顯示血管組織學變化，上圖是服用安慰劑后的組織學變化，下圖是服用藥物的組織染色結果；b圖降壓治療后冠脈中膜厚度降低；c圖顯示安慰劑組和藥物組最大冠脈血流的對比。**P<0.001

高血壓患者接受RASI后的療效評估左心室腔、心肌放射性示蹤劑吸收時間曲線，以精確評估MBFa注射放射性示蹤劑之后左室腔、右室腔、心肌組織吸收時間曲線；b研究顯示左室和右室血池和示蹤劑在心肌組織分布心臟的短軸放射顯影Camici,P.G.etal.Nat.Rev.Cardiol.2015;12:48–62常見心內(nèi)科疾病冠脈微循環(huán)的研究進展人群研究進展2型糖尿病近期幾項關于2型糖尿病的研究中，葡萄糖耐受不良的嚴重程度、血管損傷、胰島素抵抗均為CMD的進展與惡化的獨立危險因素研究表明冠狀動脈微循環(huán)功能障礙與心臟或全因死亡率相關，無論是否是糖尿病患者,這為風險分層提供了新的因素。糖尿病患者如果CFR正常，則心臟死亡率很低；如果CFR不正常，則心臟死亡率很高。這種結果可能和灌注障礙有關脂質(zhì)代謝異常研究表明冠脈正常且無癥狀的高膽固血癥患者CFR降低。但CFR降低并不和膽固醇水平相關，而是和LDL水平相關吸煙吸煙釋放自由基和助氧化劑，導致炎癥和氧化損傷內(nèi)皮，可導致CFR降低,可通過PET驗證左室肥厚過去20多年，PET研究致力于觀察左心室肥厚患者冠脈循環(huán)功能和結構的改變

MBF和CFR嚴重受損，微循環(huán)障礙和纖維化常見主動脈狹窄主動脈瓣狹窄患者CMD的發(fā)展主要是由血管外的壓縮力增加導致心肌內(nèi)壓力增加引起。

主動脈瓣狹窄患者靜息時MBF和左心室質(zhì)量部分增加，表明心肌肥大Camici,P.G.etal.Nat.Rev.Cardiol.2015;12:48–62心臟核磁共振成像(MRI)的應用心臟MRI使注射磁性造影劑后微循環(huán)阻塞面積可視化，用于評估CAD、急性冠狀動脈綜合征患者心肌灌注情況心臟MRI灌注脈沖序列的進步持續(xù)改善了空間和時間分辨率、信號強度和對比劑濃度之間的線性關系、信號/噪音比；但是應激產(chǎn)生的偽影——尤其是黑邊偽影可能是個心肌灌注量化的限制因素對比劑首次通過中，擴散到微脈管系統(tǒng)的間質(zhì)導致信號增加，這與組織灌注和血容量、血管外的間隔大小和毛細血管通透性成正比。首次通過后正常的心肌信號均勻增加，造影劑洗脫隨訪(如圖)，信號增加延遲和持續(xù)低信號區(qū)域表明灌注減少正常情況下，隨著時間推移，心臟MRI動態(tài)血池和心肌顯像，表明血池和心肌信號均增強Camici,P.G.etal.Nat.Rev.Cardiol.2015;12:48–62心臟MRI在常見心內(nèi)科疾病冠脈微循環(huán)的研究進展人群研究進展狹窄和CAD心臟MRI在CAD患者中應用的大部分研究中心是檢測狹窄動脈的血流動力學兩項薈萃分析肯定了心臟灌注MRI對明顯CAD的診斷作用。心血管危險因素絕對的心血管風險與充血的MBF和CFR呈負相關心臟灌注MRI對伴有多個心血管危險因素女性的再灌注減少有預測價值

肥厚型心肌病心臟灌注MRI可明確肥厚性心肌病的微血管功能障礙。基因突變相關肥厚性心肌病但無心室肥大患者的CFR與健康人群相似；顯著高于完全表達攜帶突變基因表型者再灌注損傷PCI或血管形成術后無復流現(xiàn)象很常見。心臟MRI評估微循環(huán)障礙是臨床不良預后的獨立的危險因子Camici,P.G.etal.Nat.Rev.Cardiol.2015;12:48–62心臟MRI顯示冠脈微血管阻塞T1加權影像，加入對比劑后數(shù)分鐘可檢測低信號微循環(huán)阻塞區(qū)域

a-冠脈微血管阻塞歸因于來自冠狀動脈粥樣硬化斑塊損壞后形成的血小板微栓子(蘇木精和伊紅染色,放大x20)。b-ST段抬高心肌梗死患者短軸心臟MRI掃描。在T1反轉(zhuǎn)恢復對比劑后序列，持續(xù)微血管阻塞(白色星號)出現(xiàn)低信號(黑區(qū)域)在釓增強中間(半圓的盒子)，表明梗塞的面積Camici,P.G.etal.Nat.Rev.Cardiol.2015;12:48–62CT推測CFR評估狹窄患者冠脈微循環(huán)功能的敏感性更好CT血管造影術結合解剖和生理評價冠脈循環(huán)，廣泛用于診斷CAD。目前CT血管造影術檢測血流儲備分數(shù)(FFRCT)開始被關注該技術可有效反映心肌灌注情況，主要不足包括放射劑量高，對比劑劑量增加，嚴重偽影和探測器視野受限FFRCT是否可作為評估微循環(huán)障礙的另一個參數(shù)，仍需更多研究的進步依考證

前瞻性多中心研究納入254例計劃行侵入性冠脈造影(ICA)的疑似CAD患者，在ICA前行CT冠脈造影術(CTA)。評估CTA推導的FFR對微循環(huán)障礙的診斷價值。FFR≤0.8定義為缺血，CTA示狹窄>50%定義為解剖學阻塞。A為每例患者，B為每段血管情況N?rgaard

BL,etal.JAmCollCardiol2014;63:1145–55

評估方法侵入性評估方法心肌灌注分級血管內(nèi)多普勒導絲推測CBFV儲備微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR)非侵入性評估方法經(jīng)胸多普勒超聲心動圖(TTDE)心肌造影超聲心動圖(MCE)正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET)心臟磁共振成像(MRI)CT推測CFR評估方法Camici,P.G.etal.Nat.Rev.Cardiol.2015;12:48–62心肌灌注分級CFR指數(shù)下、收縮期順向血流速度下降、異常收縮早期逆向血流及舒張期血流速度迅速下降均提示無復流現(xiàn)象Camici,P.G.etal.Nat.Rev.Cardiol.2015;12:48–62用改進的血管造影技術，通過評估心肌造影劑的充盈和清除來評估冠脈血流心肌灌注分級心肌呈色分級，PCI后用心肌呈色分級評估微循環(huán)功能，觀察心外膜冠脈注射對比劑后心肌射線不透過性強度和排空率。TIMI血流3級患者心肌呈色分級0-1比例高達50%TIMI分級：0級：無灌注或順向血流；1級：滲透，無灌注，使整個遠端冠狀動脈床顯影失??；2級：部分灌注，顯影緩慢；3級：正常心肌灌注5-10%的缺血性胸痛至少30分鐘內(nèi)和st段抬高至少兩次心電圖掃描TIMI

0-2級，可能與心臟MRI觀察到的微血管阻塞有關。心臟MRI評估血管再通成功患者微循環(huán)功能，TIMI為3級，因此TIMI檢測微循環(huán)障礙敏感性低血管造影無復流*可定義為TIMI血流<3級或TIMI血流3級并心肌呈色分級0-1冠脈內(nèi)多普勒導絲推測CBFV儲備評估冠脈微循環(huán)功能，

可預測心血管預后急性心肌梗塞行PCI后CBFV儲備預測死亡率。CFVR,冠狀動脈流速儲備；IRA，梗塞相關動脈，Ref：參考血管，狹窄<30%的血管冠脈內(nèi)多普勒導絲橫斷面最大血流速度被廣泛用于計算CBFV儲備主要不足：不考慮血流速度和血管面積變化，阻礙信號的采集，如導管阻塞，校準不準確，湍流，信號丟失臨床應用：一項研究評估ST段抬高心肌梗死患者，行PCI術后，經(jīng)多普勒導絲推測CBFV，結果顯示通過參考血管的CBFV可更好預測心臟死亡(如右圖)另一項研究顯示，狹窄<50%的患者，CBFV正常比例達81%，>5年的隨訪中，CBFV儲備<2.32是嚴重心血管事件的最佳預測因子冠脈內(nèi)多普勒導絲推測參考血管的CFR評估微循環(huán)功能，更好預測心臟死亡風險高ref-CFVR值顯著降低心臟死亡率高和低IRA-CFVR值之間心臟死亡率無顯著差異PCI術后，與CFR管，但是非狹窄患者CFR高，死亡就低，充分說明PCI術后可存在微循環(huán)障礙增加心臟死亡，而對于未狹窄