第五章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件

5.外周-藥物化學(xué)第五章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用受體藥物類別乙酰膽堿擬膽堿藥抗膽堿藥腎上腺素?cái)M腎上腺素藥抗腎上腺素藥組胺H1受體拮抗劑5.外周-藥物化學(xué)擬膽堿和抗膽堿藥5.外周-藥物化學(xué)乙酰膽堿的生物合成5.外周-藥物化學(xué)5.外周-藥物化學(xué)乙酰膽堿受體（AChR）分類M-受體（毒蕈堿型受體）–

對(duì)毒蕈堿（Muscarine）較敏感位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上5.外周-藥物化學(xué)N-受體（煙堿型膽堿受體）–

對(duì)煙堿（Nicotine）比較敏感位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上5.外周-藥物化學(xué)乙酰膽堿受體分型及性質(zhì)受體分布生理功能激動(dòng)劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1M2M3M4M5廣泛分布在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)大腦各種功能、心臟抑制胃腸道和膀胱平滑肌收縮、血管擴(kuò)張、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療老年性癡呆癥手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜、重癥肌無力青光眼治療消化道潰瘍尿失禁、胃腸道痙攣引起的絞痛、散瞳NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療高血壓N2神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌5.外周-藥物化學(xué)第一節(jié)擬膽堿藥

一、分類膽堿受體激動(dòng)劑（直接作用）膽堿酯酶抑制劑（間接作用）5.外周-藥物化學(xué)二、膽堿受體激動(dòng)劑

（一）氯貝膽堿（BethanecholChloride）氯化2-[（氨基甲酰）氧基]-N,N,N-三甲基-1-丙胺1235.外周-藥物化學(xué)【發(fā)現(xiàn)】先導(dǎo)物–

乙酰膽堿（1930s）----未臨床？結(jié)構(gòu)改造目的？5.外周-藥物化學(xué)乙酰膽堿分子結(jié)構(gòu)分析季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基5.外周-藥物化學(xué)乙酰氧基酯基的快速水解是作用短暫和不穩(wěn)定因素增加穩(wěn)定性和作用時(shí)間–

以不易水解的基團(tuán)取代乙酰氧基氨甲酰基代替乙?；瑑?yōu)點(diǎn)？5.外周-藥物化學(xué)氯貝膽堿作用1.M膽堿受體激動(dòng)劑（M3）–

對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高–

對(duì)心血管系統(tǒng)幾無影響2.作用較乙酰膽堿長(zhǎng)–

不易被膽堿酯酶水解3.用途：手術(shù)后腹氣脹、尿潴留5.外周-藥物化學(xué)（二）毛果蕓香堿（Pilocarpine）

(3S，4R)-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-3-乙基-二氫-2(3H)-呋喃酮

34215.外周-藥物化學(xué)『性質(zhì)』1.旋光性（C3,C4）藥用為右旋體2.弱堿性（咪唑環(huán)）

藥用為HNO3鹽3.水解性（內(nèi)酯環(huán)）4.差向異構(gòu)化（C3）5.外周-藥物化學(xué)毛果蕓香酸鈉異匹魯卡品5.外周-藥物化學(xué)『用途』引起縮瞳、降低眼內(nèi)壓等，治療原發(fā)性青光眼，但眼部生物利用度較低限制了應(yīng)用。前藥（酯溶性增）在眼組織酯酶的作用下，可定量轉(zhuǎn)化回原藥

5.外周-藥物化學(xué)三、乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚–

延長(zhǎng)并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用間接擬膽堿藥–

治療重癥肌無力和青光眼–

新近用于治療老年性癡呆癥–

農(nóng)業(yè)殺蟲劑，化學(xué)毒劑用于戰(zhàn)爭(zhēng)。5.外周-藥物化學(xué)乙酰膽堿與酯酶結(jié)合圖酯解部位

陰離子部位5.外周-藥物化學(xué)(一)AChE水解ACh的過程過渡態(tài)A不穩(wěn)定乙?；窧酶的復(fù)能*5.外周-藥物化學(xué)（二）分類可逆性抑制劑酰化酶雖經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間但仍可水解使酶復(fù)能臨床使用的抗膽堿酯酶藥氨基甲酸酯5.外周-藥物化學(xué)不可逆抑制劑?；杆膺^程非常緩慢在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)造成AChE的全部抑制磷酸酯（難水解？）酶的老化5.外周-藥物化學(xué)AChE復(fù)活劑強(qiáng)親核試劑5.外周-藥物化學(xué)（三）代表藥物可逆性AChE抑制劑

溴新斯的明不可逆性AChE抑制劑有機(jī)磷殺蟲劑、戰(zhàn)爭(zhēng)毒劑AChE復(fù)活劑

碘解磷定

5.外周-藥物化學(xué)（1）經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥

溴新斯的明溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯胺311.可逆性AChE抑制劑5.外周-藥物化學(xué)【作用機(jī)制】二甲氨基甲?；杆庑枰獛譵in5.外周-藥物化學(xué)【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】三部分：季銨堿陽離子、芳香環(huán)、氨基甲酸酯5.外周-藥物化學(xué)【發(fā)現(xiàn)】

毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化

西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中生物堿在眼科使用多年，治青光眼易穿過血腦屏障，發(fā)揮中樞擬膽堿作用5.外周-藥物化學(xué)5.外周-藥物化學(xué)【性質(zhì)】1、易溶于水2、鑒別紅色偶氮化合物5.外周-藥物化學(xué)堿性氣體5.外周-藥物化學(xué)【吸收與代謝】口服后在腸內(nèi)部分被破壞–

口服劑量遠(yuǎn)大于注射劑量尿液內(nèi)無原型藥物排出–

兩個(gè)代謝物（水解代謝）5.外周-藥物化學(xué)【用途】用于重癥肌無力、術(shù)后腹氣脹及尿潴留。5.外周-藥物化學(xué)【結(jié)構(gòu)改造】溴吡斯的明

芐吡溴銨

5.外周-藥物化學(xué)（2）非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥

這些藥物比Ach對(duì)AChE具有更高的親和力，但本身不是AChE催化反應(yīng)的底物，它們只是在一段時(shí)間內(nèi)占據(jù)酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解。結(jié)構(gòu)均屬于叔胺類，易于穿透血腦屏障，臨床上主要用于治療AD癥。5.外周-藥物化學(xué)

他克林：1993年第一個(gè)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療輕、中度AD癥的藥物。多奈哌齊：第二個(gè)，1997年卡巴拉?。旱谌齻€(gè)5.外周-藥物化學(xué)

石杉?jí)A甲：我國(guó)科學(xué)工作者從中草藥千層塔中提取分離加蘭他敏：從石蒜科植物石蒜中提取的一種生物堿

5.外周-藥物化學(xué)2.有機(jī)磷殺蟲劑、戰(zhàn)爭(zhēng)毒劑磷酰化酶難水解5.外周-藥物化學(xué)有機(jī)磷殺蟲劑對(duì)酸磷苯硫磷5.外周-藥物化學(xué)軍用毒氣塔朋沙林索曼5.外周-藥物化學(xué)3.碘解磷定（派姆PAM）

1-甲基-2-吡啶甲醛肟碘化物5.外周-藥物化學(xué)【作用原理】5.外周-藥物化學(xué)【性質(zhì)】還原性易分解5.外周-藥物化學(xué)+++++CN+OCH3OHOHIICH3OHOHCH3HCH3ICNH2NOHCHOINOHCHCH3+N-N--NCH3CHNOHI+-N-N--N劇毒5.外周-藥物化學(xué)本節(jié)小結(jié)膽堿受體激動(dòng)劑氯貝膽堿、毛果云香堿乙酰膽堿酯酶抑制劑溴新斯的明AChE復(fù)活劑碘解磷定5.外周-藥物化學(xué)第二節(jié)抗膽堿藥（AchR阻斷藥）

AnticholinergicDrugs

阻斷Ach與受體相互作用，治療膽堿能神經(jīng)過度興奮引起的病理狀態(tài)。

5.外周-藥物化學(xué)一、分類M受體拮抗劑生物堿類合成類N1受體拮抗劑（神經(jīng)節(jié)阻斷劑）N2受體拮抗劑（神經(jīng)肌肉阻斷劑）中樞外周：去極化型非去極化型5.外周-藥物化學(xué)M受體拮抗劑可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體–抑制腺體分泌（唾液腺、汗腺、胃液）–散大瞳孔–加速心律–松弛支氣管和胃腸道平滑肌等治療消化性潰瘍散瞳內(nèi)臟絞痛等（平滑肌痙攣）5.外周-藥物化學(xué)

N1受體拮抗劑在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體–穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞–血管擴(kuò)張，血壓降低治療重癥高血壓（見“心血管系統(tǒng)藥物”）5.外周-藥物化學(xué)

N2受體拮抗劑與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合–阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞–骨骼肌松弛作用–（肌肉松弛藥）臨床用作麻醉輔助藥5.外周-藥物化學(xué)非去極化型無內(nèi)在活性，不激活受體，使用較安全代表藥物:右旋氯筒箭毒堿，苯磺阿曲庫銨，泮庫溴銨去極化型

有內(nèi)在活性，激活受體，藥物代謝需要AChE

代表藥物:氯琥珀膽堿

重點(diǎn)5.外周-藥物化學(xué)二、M膽堿受體拮抗劑

（一）生物堿類硫酸阿托品

5.外周-藥物化學(xué)【來源】經(jīng)提取法或全合成法制備癲茄，紅水茄，刺茄，曼陀羅5.外周-藥物化學(xué)【化學(xué)名】（±）-α-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽水合物α5.外周-藥物化學(xué)莨菪醇（托品）莨菪酸（托品酸）天然(-)為S-構(gòu)型【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】莨菪烷（托烷）5.外周-藥物化學(xué)【性質(zhì)】1,堿性（叔胺）水溶液中能使酚酞呈紅色2,水解性（酯鍵）弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定5.外周-藥物化學(xué)3,鑒別反應(yīng)（1）Vitali反應(yīng)（莨菪酸專屬性鑒別反應(yīng)）（2）與生物堿顯色劑、沉淀試劑反應(yīng)初顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失5.外周-藥物化學(xué)【用途】臨床用于–散瞳–平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛–有機(jī)磷中毒等？常引起多種不良反應(yīng)（？）–由于藥理作用廣泛5.外周-藥物化學(xué)【結(jié)構(gòu)改造】

R=-CH3

溴甲阿托品（胃瘍平）R=-CH(CH3)2異丙基阿托品（治療支氣管哮喘）氫溴酸后馬托品用于眼科檢查5.外周-藥物化學(xué)【結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系】比較中樞作用？5.外周-藥物化學(xué)

極性與血腦屏障–氧橋→親脂性↑→中樞作用↑–羥基→極性↑→中樞作用↓中樞作用–東莨菪堿〉阿托品，樟柳堿〉山莨菪堿5.外周-藥物化學(xué)（二）合成類目的：尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低及具有新適應(yīng)癥的新型合成抗膽堿藥物。原型：Atropine5.外周-藥物化學(xué)M受體拮抗劑與激動(dòng)劑的比較通過含氮的正離子部分與受體的負(fù)離子位結(jié)合分子中其它部分與受體的附加結(jié)合產(chǎn)生拮抗劑與激動(dòng)劑的區(qū)別（?；系拇?、小基團(tuán)

）5.外周-藥物化學(xué)鹽酸貝那替嗪

奧芬溴銨（氨基醇酯類）鹽酸苯海索丙環(huán)定（氨基醇類）5.外周-藥物化學(xué)【構(gòu)效關(guān)系】正離子基團(tuán)聯(lián)接部分環(huán)狀基團(tuán)5.外周-藥物化學(xué)1．拮抗劑的R1和R2部分為較大基團(tuán)，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，尤其兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)5.外周-藥物化學(xué)2．R3為OH時(shí)，可通過形成氫鍵使之與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿作用強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體拮抗劑的R3為OH3.X是酯鍵-COO-，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。5.外周-藥物化學(xué)4．氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。N正離子與M受體的負(fù)離子部位結(jié)合，對(duì)形成藥物-受體復(fù)合物起重要作用。

N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好。5.外周-藥物化學(xué)5．環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，再延長(zhǎng)碳鏈則活性降低或消失。

總之，簡(jiǎn)單地說，M膽堿受體拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)是由一定長(zhǎng)度的結(jié)構(gòu)單元（例如酯基等）將一端的正離子基團(tuán)和另一端的環(huán)狀基團(tuán)連接起來，分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合。5.外周-藥物化學(xué)溴丙胺太林

（PropanthelineBromide）[化學(xué)名]溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-（9H-呫噸-9-甲酰氧基）乙基]-2-丙銨

1235.外周-藥物化學(xué)[性質(zhì)]1.酯鍵：水解2.季胺：不易吸收，不易透過血腦屏障，中樞副作用小主要用于胃及十二指腸潰瘍的輔助治療。

呫噸酸遇硫酸呈亮黃色或橙黃色，并微顯綠色熒光。5.外周-藥物化學(xué)鹽酸苯海索二環(huán)丙醇胺類，疏水性大，易進(jìn)入中樞阻斷中樞M膽堿受體，治療震顫麻痹5.外周-藥物化學(xué)

三、N2受體拮抗劑與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合–阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞–骨骼肌松弛作用–（肌肉松弛藥）臨床用作麻醉輔助藥5.外周-藥物化學(xué)非去極化型無內(nèi)在活性，不激活受體，使用較安全代表藥物:右旋氯筒箭毒堿，苯磺阿曲庫銨，泮庫溴銨去極化型

有內(nèi)在活性，激活受體，藥物代謝需要AChE

代表藥物:氯琥珀膽堿

重點(diǎn)5.外周-藥物化學(xué)

（一）生物堿類右旋氯筒箭毒堿（TubocurarineChloride）[結(jié)構(gòu)特點(diǎn)]5.外周-藥物化學(xué)【作用特點(diǎn)】第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)–

曾用于治療震顫麻痹、破傷風(fēng)、狂犬病等–

因麻痹呼吸肌的危險(xiǎn)，并使心率減慢，血壓下降已少用5.外周-藥物化學(xué)（二）合成類1.苯磺酸阿曲庫銨（AtracuriumBesylate）5.外周-藥物化學(xué)【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】1.芐基四氫異喹啉類

2.對(duì)稱的雙季銨結(jié)構(gòu)3.季銨氮原子的β位上有吸電子基團(tuán)取代4.以兩個(gè)酯鍵相連結(jié)ββ5.外周-藥物化學(xué)【代謝特點(diǎn)】在生理?xiàng)l件下可以迅速代謝為無活性的代謝物–

發(fā)生非酶性Hofmann消除反應(yīng)–

非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應(yīng)–

最大作用3-5’，維持時(shí)間約0.5h5.外周-藥物化學(xué)N-甲基四氫罌粟堿

季銨羧酸體液中血漿酯酶5.外周-藥物化學(xué)【SoftDrug】Asoftdrugisacompoundthatisdegradedinvivotopredictablenon-toxicandinactivemetabolites,afterhavingachieveditstherapeuticrole.5.外周-藥物化學(xué)【軟藥的優(yōu)點(diǎn)】代謝不經(jīng)過肝、腎酶催化，避免對(duì)肝、腎酶催化代謝的依賴性解決了蓄積中毒問題–

神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷5.外周-藥物化學(xué)harddrugisanonmetabolizablecompound,characterizedeitherbyhighlipidsolubilityandaccumulationinadiposetissuesandorganelles,orbyhighwatersolubility.

5.外周-藥物化學(xué)2.泮庫溴銨（PancuroniumBromide）【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】雄甾烷衍生物，雙季銨5.外周-藥物化學(xué)【作用特點(diǎn)】與右旋氯筒箭毒堿比較1.肌松作用為5~6倍，2.起效時(shí)間（4~6min）和持續(xù)時(shí)間（120~180min）與其相近，3.無神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進(jìn)組胺釋放治療劑量時(shí)對(duì)心血管系統(tǒng)影響較小。4.已取代右旋氯筒箭毒堿作為大手術(shù)輔助藥的首選藥物。5.外周-藥物化學(xué)3.氯琥珀膽堿

（SuxamethoniumChloride）極化型，軟藥5.外周-藥物化學(xué)【作用特點(diǎn)】

起效快（1min），且易被膽堿酯酶水解成琥珀酸和膽堿失活，故作用持續(xù)時(shí)間短（5min），易于控制，適用于氣管插管術(shù)，也可緩解破傷風(fēng)的肌肉痙攣。5.外周-藥物化學(xué)從氯琥珀膽堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)討論其化學(xué)穩(wěn)定性，作用持續(xù)時(shí)間與體內(nèi)代謝過程的關(guān)系。氯琥珀膽堿為丁二酸和兩分子氯化膽堿生成的二元酯，其水溶液不穩(wěn)定，易發(fā)生水解反應(yīng)，堿性條件下及溫度升高，水解加速。在體內(nèi)血漿中由于迅速被膽堿酯酶水解，因此持續(xù)時(shí)間短暫。5.外周-藥物化學(xué)本節(jié)小結(jié)重點(diǎn)藥物–

硫酸阿托品抗膽堿類藥物的分類和作用極性和作用部位的關(guān)系軟藥5.外周-藥物化學(xué)一、單項(xiàng)選擇題

5.外周-藥物化學(xué)下列有關(guān)乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是

A．溴新斯的明是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，其與AChE結(jié)合后形成的二甲氨基甲?；?，水解釋出原酶需要幾分鐘

B．溴新斯的明結(jié)構(gòu)中N,N-二甲氨基甲酸酯較毒扁豆堿結(jié)構(gòu)中N-甲基氨基甲酸酯穩(wěn)定

C．中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于抗老年癡呆

D．有機(jī)磷毒劑也是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑5.外周-藥物化學(xué)下列哪個(gè)與硫酸阿托品不符A．化學(xué)結(jié)構(gòu)為二環(huán)氨基醇酯類B．具有左旋光性C．顯托烷生物堿類鑒別反應(yīng)D．堿性條件下易被水解5.外周-藥物化學(xué)硫酸阿托品的水解產(chǎn)物是A．山莨菪醇和托品酸B．托品（莨菪醇）和左旋托品酸C．托品和消旋托品酸D．莨菪品和左旋托品酸5.外周-藥物化學(xué)下列哪項(xiàng)不符合氯琥珀膽堿的性質(zhì)A．為酯類化合物，難溶于水B．為季銨鹽類化合物，極易溶于水

C．在血漿中極易被酯酶水解，作用時(shí)間短D．為去極化型肌松藥5.外周-藥物化學(xué)二、填空題

1.對(duì)乙酰膽堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，認(rèn)為其分子中

對(duì)其內(nèi)在活性和與受體的親和力是必需的；當(dāng)在亞乙基鏈上，季氮原子的b位引入甲基時(shí)，由于

不易被膽堿酯酶水解，作用較持久；?；糠譃橐阴；?/p>

時(shí)作用好，若將乙?；系臍湓佑帽交颦h(huán)己基等較大的基團(tuán)取代時(shí)，則顯示

活性。正離子基團(tuán)；甲基的空間位阻作用；氨基甲酰基；拮抗5.外周-藥物化學(xué)四、問答題

簡(jiǎn)述Atropine的立體化學(xué)。1.阿托品為托品（莨菪醇）與消旋托品酸的酯。2.托品為3a-羥基托烷，有兩種處于平衡的穩(wěn)定構(gòu)象，分別為哌啶環(huán)呈椅式或船式構(gòu)象，通常采用能量較低的椅式構(gòu)象表達(dá)。3.托品結(jié)構(gòu)中C-1、C-3、C-5為手性碳原子，但由于內(nèi)消旋，故無旋光性。4.托品酸為a-羥甲基苯乙酸，具有一個(gè)手性碳原子，天然的(-)-托品酸具有S構(gòu)型，其與托品形成的酯為(-)-莨菪堿。5.Atropine為－莨菪堿的外消旋體，無旋光活性。5.外周-藥物化學(xué)Atropine及合成抗膽堿藥均具有與乙酰膽堿相似的正離子部分及酯鍵兩部分結(jié)構(gòu)，與乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)不同處為分子的另一端，抗膽堿藥分子具有較大的環(huán)狀取代基團(tuán)（R1=R2=苯基或R1=苯基、R2=環(huán)己基等，也可為雜環(huán)。R3為羥基或羥甲基活性增強(qiáng)）。M膽堿受體拮抗劑與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)同一受體，正離子部位可與受體的負(fù)離子部位結(jié)合，而抗膽堿藥分子中的環(huán)狀基部分可通過疏水鍵或范德華力與受體形成附加結(jié)合，阻斷乙酰膽堿與受體結(jié)合，呈現(xiàn)抗膽堿作用。比較Atropine及合成抗膽堿藥與乙酰膽堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)在與膽堿受體作用時(shí)的關(guān)系。5.外周-藥物化學(xué)案例題HS，一個(gè)內(nèi)布拉斯加州的西方農(nóng)民，他的一條腿斷了，被他的妻子帶到了你所在醫(yī)院的急診室。他感到非常的虛弱、眩暈，他認(rèn)為那是推斷而造成的。你發(fā)現(xiàn)他相當(dāng)嚴(yán)重地出汗，心率也很低，同時(shí)，呼吸也有點(diǎn)困難。你還發(fā)現(xiàn)，在這次導(dǎo)致他斷腿的事故中，他接觸過大量的對(duì)硫磷殺蟲劑。1.解釋造成這個(gè)農(nóng)民癥狀的原因2.那些結(jié)構(gòu)的藥物可迅速地控制這種病情？5.外周-藥物化學(xué)1.對(duì)硫磷殺蟲劑是一種黃褐色的劇毒液體農(nóng)藥。它之所以劇毒是因?yàn)樗遣豢赡娴哪憠A酯酶抑制劑，能與Ach不可逆結(jié)合，使體內(nèi)Ach積累過多。造成M樣癥狀突出。5.外周-藥物化學(xué)第一個(gè)是膽堿受體拮抗劑，第二個(gè)是解磷定。膽堿受體拮抗劑可以與AchR可逆結(jié)合，但不發(fā)揮作用，從而緩解Ach的作用。減輕患者癥狀，達(dá)到治表的目的。解磷定是肟類化合物，與磷?；疉chE的磷原子親和力較強(qiáng)，恢復(fù)酶活力。它還能與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合，形成無毒的磷?；铮瑥亩柚褂坞x的有機(jī)磷酸酯類對(duì)膽堿酯酶繼續(xù)結(jié)合。達(dá)到治本的目的。阿托品：口服或粘膜給藥，1h達(dá)血藥峰濃度，半衰期為2h。解磷定：靜注。半衰期小于1h，應(yīng)重復(fù)給藥。5.外周-藥物化學(xué)案例題2病人病情為角膜炎，醫(yī)生希望使用M受體拮抗劑的油膏劑型進(jìn)行治療。5.外周-藥物化學(xué)Atropine類似藥物有散瞳作用，也有中樞作用—

—

該作用在案例中為副作用，應(yīng)選用中樞作用弱的藥物。并應(yīng)考慮藥劑學(xué)因素。

6，7位氧橋使分子親脂性加強(qiáng)，易通過血腦屏障，莨菪酸a位的羥基則使分子極性加強(qiáng)而不易通過血腦屏障。對(duì)于5個(gè)結(jié)構(gòu)的選擇，后兩個(gè)結(jié)構(gòu)一個(gè)有氧橋有中樞作用，一個(gè)是季銨鹽類脂溶性不好排除。根據(jù)M膽堿受體拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)可以得出2號(hào)結(jié)構(gòu)的活性最好，所以推薦2號(hào)，Atropine。M膽堿受體拮抗劑作用于M受體，抑制腺體分泌，擴(kuò)瞳，所以病人用后會(huì)產(chǎn)生口干，視力模糊等癥狀。5.外周-藥物化學(xué)第二節(jié)影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物

5.外周-藥物化學(xué)

–1895Oliver證明腎上腺提取物有升壓作用

–1899Abel,將活性成分命名為腎上腺素，并合成交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的化學(xué)遞質(zhì)

-后發(fā)現(xiàn)作用相似的去甲腎上腺素和多巴胺一、概述5.外周-藥物化學(xué)兒茶酚胺的生物合成途徑左旋多巴多巴胺去甲腎上腺素腎上腺素5.外周-藥物化學(xué)根據(jù)生理效應(yīng)的不同，腎上腺素能受體可分為：α受體β受體α1α2血管+瞳孔開大肌+激動(dòng)劑（擬似）升壓抗休克拮抗劑（作用的反轉(zhuǎn)）降壓突觸前膜降血壓（負(fù)反饋）β1心臟+腎近球細(xì)胞+強(qiáng)心和抗休克抗心率失常降壓，心絞痛β2血管－、支氣管－子宮肌、糖原平喘和改善微循環(huán)β3脂肪組織激動(dòng)時(shí)分解脂肪，增加氧耗，減肥和糖尿病5.外周-藥物化學(xué)去甲腎上腺素的代謝途徑MAOCOMTCOMTMAO突觸間隙胞漿外周腦內(nèi)5.外周-藥物化學(xué)去甲腎上腺素脫胺去甲腎上腺素COMTMAO5.外周-藥物化學(xué)二、擬腎上腺素藥(擬交感胺類)

腎上腺素能激動(dòng)劑是一類使腎上腺素能受體興奮，產(chǎn)生腎上腺素樣作用的藥物。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：1.兒茶酚胺類 2.非兒茶酚胺類按作用的受體分類：1.α受體激動(dòng)劑2.β受體激動(dòng) 3.αβ受體激動(dòng)劑5.外周-藥物化學(xué)5.外周-藥物化學(xué)（一）構(gòu)效關(guān)系1、基本骨架為β-苯乙胺。2、X-多為HO-，且HO-越多，作用越強(qiáng)，作用時(shí)間越短，穩(wěn)定性下降。3、Y-多為HO-，藥效左旋體（R構(gòu)型）>右旋體。4、αC上R1-為H-（苯乙胺類）或CH3-（苯異丙胺類），且為CH3-時(shí)，藥物穩(wěn)定性增加，作用時(shí)間延長(zhǎng)，中樞作用增加。αβ5、R2為烴基，影響受體效應(yīng)。隨著R2增大，α受體效應(yīng)減小，β受體效應(yīng)增大。5.外周-藥物化學(xué)作用強(qiáng)度100-3001作用時(shí)間皮下注射1h口服2-6h穩(wěn)定性不可口服可口服中樞作用無有5.外周-藥物化學(xué)5.外周-藥物化學(xué)（二）典型藥物1.腎上腺素

(兒茶酚胺類)【化學(xué)名】（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羥基乙基]-1，2-苯二酚124【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】鄰苯二酚，苯乙胺，光學(xué)活性5.外周-藥物化學(xué)【合成】特殊雜質(zhì)：酮體5.外周-藥物化學(xué)【性質(zhì)】1.酸堿兩性2.還原性（pH≥7）3.消旋化（pH<4）4.鑒別還原性消旋化酸堿兩性5.外周-藥物化學(xué)氧化反應(yīng)式5.外周-藥物化學(xué)影響自動(dòng)氧化的因素1.具有酚羥基的藥物，一般都易發(fā)生自動(dòng)氧化。在堿性條件下，酚類尤其是多元酚更易被氧化，生成有色的醌類化合物。2.穩(wěn)定性：異丙腎上腺素<腎上腺素<去甲腎上腺素5.外周-藥物化學(xué)消旋化5.外周-藥物化學(xué)鑒別1、本品的稀鹽酸溶液加過氧化氫試液，煮沸，即顯血紅色；2、遇三氯化鐵試液即顯翠綠色，加氨試液，即變紫色，最后變?yōu)樽霞t色?！居猛尽?/p>

對(duì)α和β受體均有較強(qiáng)的激動(dòng)作用，主要用于治療過敏性休克、心臟驟停的急救、支氣管哮喘等。5.外周-藥物化學(xué)5.外周-藥物化學(xué)鹽酸多巴胺：無手性生物前體（bioprecursor）

在體內(nèi)經(jīng)過酶催化的，除水解反應(yīng)以外的氧化、還原、磷酸化和脫羧反應(yīng)等方式活化的前藥。5.外周-藥物化學(xué)載體前藥5.外周-藥物化學(xué)兒茶酚類性質(zhì)：易于氧化成去甲腎上腺素紅，進(jìn)而聚合成棕色，注射劑時(shí)應(yīng)加抗氧劑，密閉保存易被MAO和COMT代謝失活，口服無效兒茶酚胺極性大，中樞作用小α-羥基通過氫鍵與受體結(jié)合，R（-）活性好，易于消旋側(cè)鏈氨基上取代基越大，β受體選擇性越好α-位無羥基時(shí)，極性弱，擬交感作用也弱，易于進(jìn)入中樞產(chǎn)生興奮作用，部分為毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）&5.外周-藥物化學(xué)2.鹽酸麻黃堿（非兒茶酚類）【化學(xué)名】(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽

(1R,2S)(1S,2R)(1R,2R)(1S,2S)

(+)-偽麻黃素苯異丙胺類125.外周-藥物化學(xué)白加黑

（氨酚偽麻美芬片）

說明書【主要成分】每片含日用片夜用片對(duì)乙酰氨基酚325毫克325毫克鹽酸偽麻黃堿30毫克30毫克氫溴酸右美沙芬15毫克15毫克鹽酸苯海拉明25毫克

白天服白片不瞌睡，晚上服黑片睡的香！5.外周-藥物化學(xué)【性質(zhì)】1、性質(zhì)穩(wěn)定2、旋光性藥用1R，2S左旋體3、鑒別（1）α-氨基-β-羥基化合物的特征反應(yīng)：–高錳酸鉀、鐵氰化鉀氧化生成苯甲醛和甲胺（2）氨基醇反應(yīng)5.外周-藥物化學(xué)用途混合作用型藥物，對(duì)α和β受體均有激動(dòng)作用，用于支氣管哮喘，過敏性反應(yīng)、低血壓等。具有中樞不良反應(yīng)。用量過大或長(zhǎng)期連續(xù)使用會(huì)產(chǎn)生震顫、焦慮、失眠、心悸等反應(yīng)。5.外周-藥物化學(xué)【注意】

合成冰毒（去氧麻黃堿）和搖頭丸（亞甲二氧甲基苯丙胺）的原料，根據(jù)《麻黃素管理辦法》屬于二類精神藥品管理。5.外周-藥物化學(xué)苯乙胺類（中樞興奮作用）苯丙醇胺（去甲麻黃堿）PPA國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于２０００年１１月１６日緊急告誡病患者,立即停止服用所有含ＰＰＡ成分的藥品,要求各醫(yī)藥部門暫停使用和銷售含ＰＰＡ成分的藥品,同時(shí)暫停國(guó)內(nèi)含ＰＰＡ成分的新藥、仿制藥、進(jìn)口藥的審批工作。

5.外周-藥物化學(xué)【成份】每粒含鹽酸苯丙醇胺50毫克;馬來酸氯苯那敏(撲爾敏)4毫克?！九R床應(yīng)用】苯丙醇胺有緩解鼻粘膜充血和腫脹的作用，可解除鼻塞癥狀。馬來酸氯苯那敏為抗組胺藥，能進(jìn)一步減輕感冒引起的鼻塞、流涕、打噴嚏等過敏癥狀?？堤┛?/p>

（復(fù)方鹽酸苯丙醇胺緩釋膠囊）5.外周-藥物化學(xué)新康泰克

（復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊）【成份】每粒含鹽酸偽麻黃堿90毫克;馬來酸氯苯那敏(撲爾敏)4毫克?！具m應(yīng)癥】本品可減輕由于普通感冒、流行性感冒引起的上呼吸道癥狀和鼻竇炎、枯草熱所致的各種癥狀，特別適用于緩解上述疾病的早期臨床癥狀，如打噴嚏、流鼻涕、鼻塞等癥狀。

5.外周-藥物化學(xué)3.沙丁胺醇不易被COMT破壞，口服有效避光保存β2－受體激動(dòng)劑，平喘非兒茶酚胺結(jié)構(gòu)：體內(nèi)代謝不發(fā)生3位酚羥基的甲基化5.外周-藥物化學(xué)4.鹽酸克侖特羅1.芳伯氨基------重氮化-偶合反應(yīng)2.3，5-二氯：不被COMT甲基化，穩(wěn)定且口服有效強(qiáng)效選擇性β2－受體激動(dòng)劑瘦肉精5.外周-藥物化學(xué)2-[（2，6-二氯苯基）亞胺基]咪唑烷鹽酸鹽鹽酸可樂定亞胺型（主要）氨基型性質(zhì)：1.2.體內(nèi)代謝為對(duì)羥基可樂定，無降壓活性。用途：α2受體激動(dòng)劑，用于降壓，也可以用于嗎啡類藥品成癮的戒斷。不可突然停藥，以免引起交感神經(jīng)亢進(jìn)的撤藥癥狀。5.外周-藥物化學(xué)可樂定與去甲腎上腺素的構(gòu)象有共同特征5.外周-藥物化學(xué)甲基多巴內(nèi)源性左旋多巴的α－甲基化衍生物鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，對(duì)光和氧不穩(wěn)定，易于發(fā)生氧化反應(yīng)－－－－加入亞硫酸氫鈉或維生素C等抗氧劑，避光。用途： 中樞性降壓藥，適用于治療腎功能不良的高血壓。5.外周-藥物化學(xué)多巴酚丁胺β1受體激動(dòng)劑，對(duì)心排血量低的休克和心衰患者有效–

作用短暫–

口服無效–

易產(chǎn)生耐藥性5.外周-藥物化學(xué)三、腎上腺素受體拮抗劑（一）α受體阻斷劑：妥拉唑林酚妥拉明非選擇性α受體阻斷劑5.外周-藥物化學(xué)選擇性α1受體阻斷劑鹽酸哌唑嗪（Prazosin）145.外周-藥物化學(xué)（二）β受體阻斷劑

β受體阻斷劑能對(duì)抗興奮心臟的作用，降低血壓，減慢心率，減弱心肌收縮力，并降低外周血管組阻力，從而降低心肌耗氧量，緩解心絞痛，還有抗高血壓、心律失常作用。

非選擇性β受體拮抗劑：支氣管痙攣、糖代謝副作用選擇性β1－受體拮抗劑非典型的β受體拮抗劑

5.外周-藥物化學(xué)發(fā)展歷史二氯異丙腎上腺素異丙腎上腺素丙萘洛爾普萘洛爾芳氧丙醇胺類的基本結(jié)構(gòu)單元拉貝洛爾苯乙醇胺類5.外周-藥物化學(xué)鹽酸普萘洛爾1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽，又名心得安

性質(zhì)：

1.S（-）＞R（+），臨床用（+）

2.對(duì)熱穩(wěn)定，光對(duì)其有催化氧化作用。

3.酸性溶液可發(fā)生異丙氨基側(cè)鏈氧化，在堿性下穩(wěn)定

4.鹽酸普萘洛爾與硅鎢酸試液反應(yīng)生成淡紅色沉淀。

用途：非選擇性β受體阻斷劑，用于心絞痛，竇性心動(dòng)過速等123主要藥物5.外周-藥物化學(xué)合成5.外周-藥物化學(xué)特殊雜質(zhì)：α-萘酚5.外周-藥物化學(xué)

本品為選擇性的β1受體阻斷劑，對(duì)心臟的β1受體有較大的選擇作用。苯環(huán)4位取代的藥物為β1受體阻斷劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。

適宜于哮喘病人和糖尿病人使用（胰島細(xì)胞上的β受體屬于β2-亞型，非選擇性β-受體阻滯劑會(huì)延緩低血糖的恢復(fù)）

酒石酸美托洛爾5.外周-藥物化學(xué)第三節(jié)H1受體拮抗劑

5.外周-藥物化學(xué)組胺酸脫羧酶釋放組胺H1受體H3受體H2受體與受體結(jié)合組胺儲(chǔ)存分布在中樞，參與血壓、心率和體溫的控制引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，消化道潰瘍引起腸道、支氣管等平滑肌收縮。呼吸困難引起毛細(xì)血管舒張，通透性增加，水腫和癢感刺激5.外周-藥物化學(xué)抗組胺藥物分類

受體拮抗劑–

組胺H1受體拮抗劑–

組胺H2受體拮抗劑5.外周-藥物化學(xué)2005年世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO)公布30個(gè)國(guó)家流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果:在這些國(guó)家的12億人中,22％患有過敏性疾病。美國(guó)過敏性疾病的發(fā)病率約為20％～40％，已成為美國(guó)第六大慢性疾病。歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為10％～20％。英國(guó)1/3的人在一生的某個(gè)時(shí)期會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)，1/5的人患有花粉癥；1/5的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童得過與過敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。在15年內(nèi)，全球患過敏疾病的人數(shù)將占人口的1/2。世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類疾病列為“21世紀(jì)重點(diǎn)研究和預(yù)防的疾病”。5.外周-藥物化學(xué)抗過敏藥分類：抗組胺藥過敏介質(zhì)釋放抑制劑其它過敏介質(zhì)的拮抗劑：白三烯拮抗劑緩激肽拮抗劑血小板活化因子拮抗劑肥粒大細(xì)細(xì)胞胞抗原IgE組胺其它過敏介質(zhì)磷脂酶H1受體過敏反應(yīng)細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]升高5.外周-藥物化學(xué)一、發(fā)現(xiàn)1933年在研究抗瘧作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)哌羅克生對(duì)支氣管痙攣有保護(hù)作用，開始了經(jīng)典的H1受體拮抗劑的研究。哌啶環(huán)簡(jiǎn)化成二乙氨基苯并二氧六環(huán)用芳胺基取代

在研究過程中發(fā)現(xiàn)如果在這類化合物的結(jié)構(gòu)中引入第二個(gè)芳香或雜環(huán)，可以顯著地增加抗組胺活性。安體根5.外周-藥物化學(xué)設(shè)計(jì)思想從組胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，H1受體拮抗劑應(yīng)當(dāng)具有：

與受體結(jié)合但沒有內(nèi)在活性的較大的頭部可以與受體結(jié)合的帶有氨基的側(cè)鏈5.外周-藥物化學(xué)二、分類電子等排原理乙二胺類、哌嗪類氨基醚類丙胺類、哌啶類、三環(huán)類5.外周-藥物化學(xué)抗組胺藥臨床應(yīng)用以80年代為界限：第一代：氯苯那敏、賽庚啶、苯海拉明、異丙嗪特點(diǎn)：親脂性強(qiáng)、對(duì)H1－R選擇性不高、作用時(shí)間較短第二代長(zhǎng)效、非鎮(zhèn)靜：阿司咪唑（心臟毒性）、氯雷他定、西替利嗪特點(diǎn)：或引入親水性基團(tuán)、或提高對(duì)外周H1－R選擇性5.外周-藥物化學(xué)第三代：咪唑斯汀，具有獨(dú)特的抗組胺和抗其他炎癥介質(zhì)的雙重作用特點(diǎn)：對(duì)H1－R選擇性更好，無肝臟首過效應(yīng)、抗過敏介質(zhì)等2代的體內(nèi)活性代謝物：地氯雷他定、諾阿司咪唑、非索非那定2代的光學(xué)異構(gòu)體：左西替利嗪5.外周-藥物化學(xué)三、典型藥物（一）乙二胺類曲吡那敏安體根芬苯扎胺5.外周-藥物化學(xué)西替利嗪（2代）2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽活性：左>右125.外周-藥物化學(xué)鹽酸苯海拉明（二）氨基醚類【性質(zhì)】1.溶液呈弱酸性2.在堿性溶液中穩(wěn)定，酸性條件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）和β-二甲氨基乙醇，水溶液混濁。3.能被過氧化氫、酸性重鉻酸鉀或堿性高錳酸鉀溶液氧化，均生成二苯甲酮。5.外周-藥物化學(xué)【用途】1.主要用于皮膚，粘膜的過敏性疾病。2.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的抑制作用，常用于乘車、船引起的惡心、嘔吐、暈動(dòng)病等。

苯海拉明與具有中樞興奮作用的8-氯茶堿結(jié)合成鹽，得到茶苯海明（又名乘暈寧），其副作用減輕，為常用抗暈動(dòng)病藥。5.外周-藥物化學(xué)對(duì)苯海拉明結(jié)構(gòu)中二甲胺基部分

用其它含氮雜環(huán)取代

氯馬斯汀是非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，作用強(qiáng)，起效快，服用30min后見效，作用可維持12小時(shí)，具有顯著的止癢作用，嗜睡的副作用輕微而少見。

5.外周-藥物化學(xué)（三）丙胺類馬來酸氯苯那敏【化學(xué)名】2-[對(duì)-氯-α-[2-（二甲氨基）乙基]苯基]吡啶馬來酸鹽

α【性質(zhì)】5.外周-藥物化學(xué)【代謝】吸收迅速而完全排泄緩慢，作用持久極性代謝物：N-去甲基【用途】用作抗過敏藥，副作用小，適用于小兒。

副作用為嗜睡，口渴和多尿等。5.外周-藥物化學(xué)阿伐斯?。ǖ诙?/p>

阿伐斯汀為兩性化合物在體內(nèi)呈現(xiàn)離子狀態(tài)難以通過血腦屏障，從而減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。5.外周-藥物化學(xué)（四）三環(huán)類異丙嗪-S-與-CH=CH-電子等排體賽庚啶

氯雷他定（第二代）酮替芬5.外周-藥物化學(xué)4-（8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]環(huán)庚烷[1,2-b]吡啶-11-亞基）-1-哌啶甲酸乙酯1186515.外周-藥物化學(xué)活性代謝物：地氯雷他定（3代）H

對(duì)H1受體選擇性更好，藥效更強(qiáng)，無心臟毒性，起效快、效力強(qiáng)、藥物相互作用少。5.外周-藥物化學(xué)（五）哌啶類和哌嗪類特非那定（已撤銷）阿司咪唑(舊息斯敏)左卡巴斯汀

5.外周-藥物化學(xué)四、構(gòu)效關(guān)系1.Ar1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代．兩個(gè)芳雜環(huán)也可以再次通過一個(gè)硫原子或兩個(gè)碳原子鍵合后,成為三環(huán)類抗過敏藥物．2.X＝N、CHO、或C3.n通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為0.5～0.6nm4.兩個(gè)芳雜環(huán)不共平面時(shí)才具有較大活性。5.大多數(shù)H1受體拮抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異：5.外周-藥物化學(xué)手性中心近芳環(huán)端：左右旋體活性差別大

手性中心近氨基端：差別不大

幾何異構(gòu)體：反式（E）活性比順式（Z）大

5.外周-藥物化學(xué)臨床常用抗組胺藥1.開瑞坦片(先靈葆雅，氯雷他定)31.66

2.息斯敏片（西安揚(yáng)森,氯雷他定

）16.00

3.仙特明片（比利時(shí)聯(lián)合化工集團(tuán),二鹽酸西替利嗪片）7.03

4.欣民立膠囊（葛蘭素史克阿伐斯?。?0.00

5.西可韋片（蘇州東瑞制藥有限公司，鹽酸西替利嗪）8.00

6.富馬酸酮替酚片2.08

7.撲爾敏片1.92

8.喜舒敏片（北京紫竹藥業(yè)氯苯那敏）1.78

5.外周-藥物化學(xué)本節(jié)小結(jié)重點(diǎn)藥物–

馬來酸氯苯那敏–

鹽酸西替利嗪–

氯雷他定抗組胺藥的基本結(jié)構(gòu)非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥5.外周-藥物化學(xué)案例AR是當(dāng)?shù)卮髮W(xué)的藥學(xué)學(xué)生，由于對(duì)磺胺類的抗生素有過敏反映，他患上了皮疹，在考試周前的星期五，他來到你所在的藥房，尋求一種抗組胺藥。因?yàn)橹八麑?duì)于下一周的藥物化學(xué)期末考試還沒復(fù)習(xí)好，所以要在本周突擊完。以下抗組胺藥結(jié)構(gòu)中哪種最適合病人的治療和個(gè)人需要？5.外周-藥物化學(xué)5.外周-藥物化學(xué)馬來酸氯苯那敏屬于下列哪類抗過敏藥A氨基醚類B乙二胺類C丙胺類D三環(huán)類E哌啶類5.外周-藥物化學(xué)屬于氨基醚類的抗過敏藥是A鹽酸賽庚啶B鹽酸異丙嗪C馬來酸氯苯那敏D鹽酸曲吡那敏E鹽酸苯海拉明5.外周-藥物化學(xué)下列敘述與馬來酸氯苯那敏不符合的是A分子中含有吡啶環(huán)B分子中的馬來酸使酸性高錳酸鉀退色C右旋體活性比左旋體高D有叔胺結(jié)構(gòu)，與枸櫞酸醋酐試劑加熱產(chǎn)生紅紫色E為抗?jié)兯幬?.外周-藥物化學(xué)關(guān)于H1受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系的敘述，錯(cuò)誤的是A幾何異構(gòu)體有立體選擇性，常顯示不同的活性B光學(xué)異構(gòu)體均顯示相同的抗組胺活性C結(jié)構(gòu)中兩個(gè)芳環(huán)不處于一個(gè)平面時(shí)具有最大的抗組胺活性D不對(duì)稱中心位于芳環(huán)α-碳原子時(shí)，對(duì)H1受體呈現(xiàn)立體選擇性EH1受體拮抗劑側(cè)鏈陽離子與受體陰離子部位相結(jié)合5.外周-藥物化學(xué)

屬于抗過敏藥物的是A諾氟沙星B鹽酸賽庚啶C馬來酸氯苯那敏D鹽酸雷尼替丁E阿司咪唑5.外周-藥物化學(xué)非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥中樞副作用低的原因是

A．對(duì)外周組胺H1受體選擇性高，對(duì)中樞受體親和力低

B．未及進(jìn)入中樞已被代謝

C．難以進(jìn)入中樞

D．具有中樞鎮(zhèn)靜和興奮的雙重作用，兩者相互抵消

E．中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒有組胺受體5.外周-藥物化學(xué)案例ＲＶ，是當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)學(xué)院的一名學(xué)生．他正站在你所在藥店的非處方區(qū)，閱讀三種藥品的說明．看上去，他精神不好．因?yàn)椴幌霂Р⒓蛹磳⒌絹淼那锛景肫诳荚嚕蛩阗I一種感冒藥．他比較健康，肺部無雜音，只是有痛感并伴有鼻塞．問題一：ＲＶ需要的藥物應(yīng)具有何等藥理作用？以下三種藥物哪個(gè)符合需要？5.外周-藥物化學(xué)5.外周-藥物化學(xué)１．需要的藥理作用有：治療鼻塞，不引起嗜睡，減輕感冒癥狀．２．第一種藥物為撲爾敏，丙胺類抗組胺藥，用于抗過敏，引起嗜睡．第二種為麻黃素，激動(dòng)腎上腺素能受體，收縮血管，可治療鼻塞．同時(shí)可引起中樞興奮．因而符合此患者需要．第三種為苯丙胺類藥物，具很強(qiáng)的中樞興奮作用．5.外周-藥物化學(xué)局部麻醉藥

Localanesthetics

5.外周-藥物化學(xué)背景介紹局部麻醉藥是一類能在用藥局部可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生和傳導(dǎo)的藥物。應(yīng)用局部麻醉藥后，可使病人在意識(shí)完全清醒而局部無痛覺的情況下進(jìn)行手術(shù)。5.外周-藥物化學(xué)【發(fā)現(xiàn)】16世紀(jì)，秘魯咀嚼古柯樹葉止痛1860年，Niemann提取到一種生物堿，命名為Cocaine1884年，Koller首次將Cocaine作為局麻藥用于臨床5.外周-藥物化學(xué)【特點(diǎn)】1.水溶液不穩(wěn)定

2.能穿透粘膜，麻醉力強(qiáng)

3.價(jià)格高

4.成癮性（濫用為毒品）235.外周-藥物化學(xué)可卡因的結(jié)構(gòu)優(yōu)化

苯甲酸酯在可卡因的局部麻醉作用中的重要性325.外周-藥物化學(xué)可卡因的結(jié)構(gòu)優(yōu)化

莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)不是活性的必須基團(tuán)-優(yōu)卡因-優(yōu)卡因

5.外周-藥物化學(xué)1890年證實(shí)對(duì)氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用緩解曬傷、瘙癢和輕度燒傷止痛時(shí)應(yīng)用最廣泛的藥物之一可卡因的結(jié)構(gòu)優(yōu)化

5.外周-藥物化學(xué)奧索方新奧索方

可卡因的結(jié)構(gòu)優(yōu)化

5.外周-藥物化學(xué)可卡因的結(jié)構(gòu)優(yōu)化

1235.外周-藥物化學(xué)1904年得到Procaine可卡因的結(jié)構(gòu)優(yōu)化

5.外周-藥物化學(xué)丁卡因布他卡因等1904普魯卡因1890苯佐卡因1860可卡因5.外周-藥物化學(xué)Procaine臨床應(yīng)用至今仍為廣泛使用的局部麻醉藥–

具有良好的局部麻醉作用–

毒性低，無成癮性–

用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法5.外周-藥物化學(xué)可卡因：先導(dǎo)化合物

LeadCompound

有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的具有一定生理活性，可以作為結(jié)構(gòu)改造模型，從而獲得預(yù)期藥理作用的化合物。Cocaine到Procaine：天然化合物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化的經(jīng)典案例5.外周-藥物化學(xué)二、局麻藥的分類氨基酯類（普魯卡因）氨基酰胺類（利多卡因）氨基酮和氨基醚類（達(dá)克羅寧）其他類氨基甲酸酯類脒類5.外周-藥物化學(xué)三、典型藥物（一）鹽酸普魯卡因4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽5.外周-藥物化學(xué)【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】芳伯氨基酯鍵叔胺N鹽酸鹽5.外周-藥物化學(xué)【合成】特殊雜質(zhì)：對(duì)氨基苯甲酸5.外周-藥物化學(xué)【性質(zhì)】1、性狀2、水解性（酯鍵）5.外周-藥物化學(xué)3、還原性（Ar-NH2）生成（氧化）偶氮化合物配注射液措施？4、鑒別（1）芳伯胺的反應(yīng)－－－重氮化偶合5.外周-藥物化學(xué)猩紅色沉淀5.外周-藥物化學(xué)（2）利用水解性（3）與對(duì)二甲氨基苯甲醛縮合顯色（Ar-NH2）5.外周-藥物化學(xué)（4）與一些生物堿沉淀試劑反應(yīng)（5）氯化物的鑒別反應(yīng)【用途】浸潤(rùn)麻醉、傳導(dǎo)麻醉和腰麻等【注意】避免與磺胺類藥物同時(shí)服用【特點(diǎn)】毒性小、藥效低、不能用于表面麻醉、穩(wěn)定性較差5.外周-藥物化學(xué)丁卡因5.外周-藥物化學(xué)5.外周-藥物化學(xué)鹽酸利多卡因----跨時(shí)代的藥物1936年全合成異蘆竹堿發(fā)現(xiàn)一個(gè)中間體有麻醉作用1943年從53個(gè)類似化合物，篩選出局部麻醉作用比Procaine強(qiáng)2~9倍維持時(shí)間延長(zhǎng)一倍毒性相應(yīng)較大5.外周-藥物化學(xué)（二）鹽酸利多卡因【化學(xué)名】N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物12【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定兩個(gè)鄰位均有甲基，具空間位阻5.外周-藥物化學(xué)【性質(zhì)】1、性質(zhì)穩(wěn)定2、與金屬離子生成配合物顯色【體內(nèi)代謝】5.外周-藥物化學(xué)其它酰胺類局部麻醉藥

布比卡因甲哌卡因5.外周-藥物化學(xué)（三）鹽酸達(dá)克羅寧【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】氨基酮類以電子等排體-CH2-代替-O-5.外周-藥物化學(xué)【作用特點(diǎn)】1.很強(qiáng)的表面麻醉作用，對(duì)粘膜穿透力強(qiáng)，見效快，作用較持久2.毒性較Procaine低3.只作表面麻醉藥

–由于刺激性較大，不宜作靜脈注射和肌肉注射5.外周-藥物化學(xué)氨基醚類5.外周-藥物化學(xué)四、構(gòu)效關(guān)系5.外周-藥物化學(xué)1、親脂部分可為芳烴及芳雜環(huán)，但以苯環(huán)的作用較強(qiáng)。2.中間鏈與局部麻醉藥作用持效時(shí)間有關(guān)，并決定藥物的穩(wěn)定性。根據(jù)水解的難易程度，其麻醉持續(xù)時(shí)間為：—COCH2—＞—CONH—＞—COS—＞—COO—5.外周-藥物化學(xué)3.中間鏈中的n以2～3個(gè)碳原子為好，碳鏈增長(zhǎng)，可延效，但毒性增大。4.親水部分為仲胺、叔胺或吡咯、哌啶等，以叔胺為好。當(dāng)為叔胺時(shí)，以兩個(gè)烷基相同者最常見。烷基以3～4個(gè)碳原子時(shí)作用最強(qiáng)。5.外周-藥物化學(xué)5.合適的脂水分配系數(shù)–有一定的脂溶性才能穿透神經(jīng)細(xì)胞膜到達(dá)作用部位–脂溶性太大，不能維持足夠長(zhǎng)的作用時(shí)間易于穿透血管壁，藥物易被血流帶走使局部濃度很快降低5.外周-藥物化學(xué)五、與全身麻醉藥的區(qū)別

局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，不需要通過血腦屏障對(duì)脂溶性的要求與全身麻醉藥不同

5.外周-藥物化學(xué)本節(jié)小結(jié)重點(diǎn)藥物

–

普魯卡因和利多卡因麻藥的分類，每類典型藥物局麻藥的基本結(jié)構(gòu)局麻藥的構(gòu)效關(guān)系概念：先導(dǎo)化合物5.外周-藥物化學(xué)病例分析

在大年三十的臨晨3：30，GY出現(xiàn)在急診室。他的牙齒劇痛。他告訴值班的醫(yī)生他是在吃核桃使牙受傷。不幸的是牙科醫(yī)生不在要到早上7：00才會(huì)到醫(yī)院。請(qǐng)你推薦一種長(zhǎng)效的局麻藥給GY，減輕他的疼痛，等到醫(yī)生來為他治療.5.外周-藥物化學(xué)1,鹽酸普魯卡因的藥效團(tuán)是什么;2,鹽酸普魯卡因是一個(gè)好的選擇嗎？;5.外周-藥物化學(xué)3,如何對(duì)鹽酸普魯卡因的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾可以增加它的作用時(shí)間?4,畫出你認(rèn)為合適的藥物的結(jié)構(gòu).5.外周-藥物化學(xué)

作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其受到可逆性的抑制，從而使意識(shí)、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛，以利于外科手術(shù)進(jìn)行的藥物。補(bǔ)充：全麻藥5.外周-藥物化學(xué)5.外周-藥物化學(xué)無麻醉術(shù)前的外科手術(shù)“

……在手術(shù)前夕，我就像一個(gè)被判處死刑而正在等待執(zhí)行的罪犯一樣，數(shù)著鐘點(diǎn)，豎著耳朵，聽著醫(yī)生到來時(shí)四輪馬車的聲音，精神徹底崩潰了……無力地防抗著強(qiáng)制性的捆綁按壓，只好把性命交給令人畏懼的手術(shù)刀……”5.外周-藥物化學(xué)1846年前的外科手術(shù)為減少病人的痛苦，醫(yī)生必須在短短的幾分鐘內(nèi)，給病人把手術(shù)做完–

切除乳房半分鐘–

膀胱取石一分鐘5.外周-藥物化學(xué)麻醉藥的發(fā)現(xiàn)化學(xué)品(笑氣、乙醚、氯仿)娛樂用品藥品1、笑氣的發(fā)現(xiàn)2、乙醚的發(fā)現(xiàn)5.外周-藥物化學(xué)