臨床M蛋白血癥腎損害要點(diǎn)

臨床M蛋白血癥腎損害要點(diǎn)近年來，與單克隆免疫球蛋白血癥（M蛋白血癥）相關(guān)的腎臟疾病不斷增加。由于單克隆免疫球蛋白血癥的疾病譜廣泛、臨床表現(xiàn)多樣且個體差異顯著，臨床診斷時容易出現(xiàn)漏診或誤診。本文梳理單克隆免疫球蛋白血癥及其引發(fā)的腎損傷的基礎(chǔ)知識，以期為臨床醫(yī)生在學(xué)習(xí)和診斷這一復(fù)雜病癥時提供幫助。免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)及分類免疫球蛋白是具有抗體活性或化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗體相似的球蛋白統(tǒng)稱，是血清中主要的蛋白之一，可分為α1、α2、β和γ球蛋白等。正常人體內(nèi)的免疫球蛋白是多克隆性，由成千上萬株B細(xì)胞和漿細(xì)胞克隆合成和分泌。免疫球蛋白主要由兩條完全相同的重鏈和兩條完全相同的輕鏈通過二硫鍵構(gòu)成。1）重鏈：分子量約為50～75kD，由450～550個氨基酸殘基組成，根據(jù)不同抗原特性可分為5類：μ鏈、γ鏈、α鏈、δ鏈和ε鏈。2）輕鏈：分子量約為25kD，由214個氨基酸殘基組成，可分為κ鏈和λ鏈。其中，λ鏈根據(jù)氨基酸的差異，可以分為四個亞型：λ1、λ2、λ3和λ4。不同的重鏈和輕鏈構(gòu)成不同的免疫球蛋白分子，分別是IgM、IgG、IgA、IgD、IgE。根據(jù)構(gòu)成免疫球蛋白的氨基酸組成、結(jié)構(gòu)域、寡糖數(shù)量及二硫鍵的位置的不同等，每一種免疫球蛋白又可分為不同亞類，IgG可分為IgG1～I(xiàn)gG4，IgA可分為IgA1和IgA2。目前尚未發(fā)現(xiàn)IgM、IgD和IgE具有亞類。輕鏈在體內(nèi)代謝過程正常人體內(nèi)血清免疫球蛋白輕鏈κ/λ比例穩(wěn)定（約為2：1）。其中，血清κ鏈半衰期為2～4h，λ鏈半衰期為3～6h。在正常人體內(nèi)，總輕鏈中大部分為免疫球蛋白結(jié)合型輕鏈，游離輕鏈含量比較少，并且很快被腎臟代謝清除，血清游離κ/λ比值的正常范圍約為0.26~1.65。血清游離κ/λ比值異常提示可能存在免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病。判斷血清游離κ/λ比值是否異常首先要明白輕鏈在體內(nèi)的代謝過程。血清游離輕鏈水平取決于漿細(xì)胞的分泌和腎臟排泄（腎小球?yàn)V過、腎小管重新收和分解代謝）。當(dāng)血清中游離輕鏈水平明顯升高超過了腎小管重吸收和分解代謝能力，大量游離輕鏈一方面可直接損傷腎小管上皮細(xì)胞，另一方面可堵塞腎小管，導(dǎo)致腎臟病的發(fā)生。對于合并腎功能不全的患者，κ/λ比值參考范圍為0.37～3.1。這是由于當(dāng)合并腎功能下降時，蓄積的游離輕鏈主要通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)降解清除，其對κ鏈和λ鏈的清除速率相同，但由于機(jī)體合成的κ鏈明顯多于λ鏈，從而導(dǎo)致κ/λ比值升高。血清游離輕鏈水平及κ/λ比值與腎功能有密切相關(guān)性。隨著腎功能的下降（從CKD1期至5期），血清游離輕鏈的清除速率也逐漸下降，從而導(dǎo)致血清游離輕鏈水平升高，伴尿液游離輕鏈水平升高，該研究所納入患者均已排除漿細(xì)胞病。致病性單克隆免疫球蛋白相關(guān)腎損害診斷致病性免疫球蛋白增多屬于單克隆性，又稱為單克隆免疫球蛋白（M蛋白）。M蛋白可以由完整的免疫球蛋白組成，也可由免疫球蛋白的片段組成（如重鏈或輕鏈），由單克隆B細(xì)胞、漿細(xì)胞合成及分泌。異常增多的單克隆免疫球蛋白或其片段可直接沉積在腎臟或通過發(fā)揮其抗體作用間接造成腎臟損傷。當(dāng)M蛋白直接或間接累及腎臟，并導(dǎo)致腎臟功能損傷時，即為有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白血癥，其診斷需要包括3個條件：1）存在M蛋白；2）存在腎臟病變；3）M蛋白和腎臟病間存在直接的因果關(guān)系。臨床上常用免疫固定電泳（M蛋白分型）評估是否存在單克隆免疫球蛋白，其原理是單克隆免疫球蛋白在蛋白電泳的α2-γ區(qū)形成濃密區(qū)帶，表現(xiàn)為基底較窄、高而尖銳的蛋白峰。單克隆免疫球蛋白（M蛋白）檢測方法1）血清蛋白電泳（SPEP）：操作簡單，敏感性低（檢測下限為0.3-0.5g/L），可對M蛋白定量，但不能分型。2）血/尿免疫固定電泳(IFE)：對M蛋白進(jìn)行具體分型，不能定量，敏感度高于SPEP。3）血清游離輕鏈（FLC）檢測：該方法敏感度較前兩者高，可以對M蛋白定量。4）血清重輕鏈檢測（HLC）：通過免疫法特異性對血清中同型特異性重輕鏈定量（如IgGκ和IgGλ），從而評估免疫克隆性的方法，但目前僅用于研究，臨床應(yīng)用尚在探索中。臨床常見導(dǎo)致單克隆免疫球蛋白血癥相關(guān)腎損傷疾病單克隆免疫球蛋白血癥相關(guān)腎損傷臨床表現(xiàn)多樣，可以表現(xiàn)為急性腎損傷、腎病綜合征、急進(jìn)性腎炎、慢性腎臟病或蛋白尿等。目前，臨床上最常見的導(dǎo)致單克隆免疫球蛋白血癥相關(guān)腎損傷的疾病包括：多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤等。其中，多發(fā)性骨髓瘤是導(dǎo)致單克隆免疫球蛋白血癥的最常見原因。單克隆免疫球蛋白血癥相關(guān)腎損傷病理表現(xiàn)多樣，包括：單克隆免疫球蛋白沉積?。∕IDD，如輕鏈沉積病、重鏈沉積病、輕鏈-重鏈沉積?。⒛I臟淀粉樣變、管型腎病、華氏巨球蛋白血癥腎損害、C3腎小球病、血栓性微血管病、冷球蛋白腎損害、免疫觸須樣腎小球疾病