進展期胃癌個體化藥物治療課件

進展期胃癌個體化藥物治療

——藥物優(yōu)化與個體化探索北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科沈琳2010年5月CACA進展期胃癌個體化藥物治療目前胃癌化療藥物氟脲嘧啶類包括口服藥：5-FU,capecitabine,S-1

紫杉醇類：紫杉醇、多稀紫杉醇。鉑類：DDP、OXA（oxaliplatin）蒽環(huán)類：EPI

拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑：Irinotecan(CPT-11),HCPT靶向治療藥物:Herceptin，AVASTIN,C225,…..進展期胃癌個體化藥物治療RandomizedPhaseIIIStudyInFirstLineForAGC

StudyRegimenNRR(%)pOSpV3252006DCFCF10310538.723.2.01210.2m

8.5m

.0064KangY2006XPFP16015641290.0310.5m

9.3m0.27S.Al-Batran2006FLOFP9810234270.0125.7(TTP)3.80.081Wasaburo2008S-1+PDDS-11451505431.00213.0m11.0m.04JAjani5FU+PDDS-1+PDD50852124.222.5NS7.9m8.6mNSCunningham2008

ECFECXEOFEOX24924123523940.746.442.447.9NS9.9m9.9m9.3m11.2mNS

進展期胃癌個體化藥物治療胃癌化療存在的臨床問題三藥同時聯(lián)合高效、高毒！氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合成為共識方案，是靶向藥物聯(lián)合基礎(chǔ)以及對照方案療效提升空間仍然很大，一線方案仍待優(yōu)化但個體化進程較慢進展期胃癌個體化藥物治療方案的改良減少藥物組合——三藥變兩藥改變給藥方法——三周變兩周或一周更換藥物——新藥換老藥目的：保證療效，減低毒性！進展期胃癌個體化藥物治療如何優(yōu)化方案1+1=21+1>2?從臨床到基礎(chǔ)序貫一線選擇進展期胃癌個體化藥物治療NNHNFOOOHOOHOHNNFOOHOOHOHNNHFOOTPDPDAnabolicpathwayTumor5’-DFUR5-FUTP:ThymidinephosphorylaseDPD:DihydropyrimidinedehydrogenaseFUPAFBALFUH2(inactive)XelodaGrowthinhibitionFHHHHNNHOOFactorsthataffectXelodaEfficacy

TheefficacyofCapecitabinecorrelatedwiththeratioofTP/DPD.DPDexistsinvarioustypesofhumancancers進展期胃癌個體化藥物治療0 5 10 15 200 50 100 150 200*(mg/kg)Exp.1

ControlTaxolTaxotereVincristineVinblastineVindesineMitomycinCDoxorubicinCDDPExp.2

ControlMethotrexateCPA100151.53557.51050200DPD

(pmol/mgprotein/min)

*

P<0.05vs.ControlbytheStudent’st-test********InductionofTPbyantitumoragents

(HumanWiDrcoloncancerxenograft)CombinationwithTPup-regulatorsExp.3

oxaliplatin*進展期胃癌個體化藥物治療

Taxol:TPInductionandEnhancementofantitumoractivityofXeloda0 2

4 6

8 1020151050Daysaftertaxoladministration(iv)Taxoli.v.(U/mgprotein)

TPactivityintumorControl100mg/kg15mg/kgTaxol+5-FU0.80.60.40.20-0.215 20 25 30 35

40

45 15 20

25 30

35

40 45ControlTaxol(qw)Taxol+XelodaControlTaxol5-FUXeloda5-FUTumorvolumechangeDaysaftertumorinnoculation(cm3)Xeloda(qd)Humancolorectaltumor,WiDr(refractorytocapecitabine:duetolowTP/DPDratio)SawadaN.,IshitsukaH.etal,Clin.CancerRes.,4,1013CombinationwithTaxol進展期胃癌個體化藥物治療如何優(yōu)化方案1+1>2?從基礎(chǔ)到臨床多個小樣本臨床研究顯示了紫杉醇與卡培他濱聯(lián)合應(yīng)用在胃癌一二線中都顯示出很好的前景進展期胃癌個體化藥物治療AphaseIIstudyofCapecitabineincombinationwithpaclitaxelsequencedwithcapecitabinemaintenance

as1stlinetherapyinadvancedorrecurrentgastriccancer

ML20312(ongoing)PTX＋CAPECAPEPathologicallyconfirmed，unrectable，measurablelesionsFirstlineKPS>704-6cysRR+SDUntillthepatientsintoleranceorPDCape1000mg/m2bidd1-14PTX80mg/m2d1,8,Q3wCape1000mg/m2bidd1-14進展期胃癌個體化藥物治療Primaryresults---PTX+CapesequencedwithCape192patiens，158evaluated

CR2cases，PR61cases(RR39.9%)

SD74cases（46.8%）

PD21cases（13.3％）

DCR86.7%同樣是病理明確的胃腺癌，同樣的分期，接受同樣的藥物、同樣的劑量化療，取得的療效不同。臨床特點相同的個體，腫瘤分子生物學(xué)特性大不相同，導(dǎo)致治療效果的差異個體化？進展期胃癌個體化藥物治療β-tubulinⅢ、TP、TS表達(dá)與XPa有效率的相關(guān)性

36例XPa方案化療患者臨床療效

有效無效有效率P值

TSmRNA

低表達(dá)10758.8%

高表達(dá)71236.8%0.187

TPmRNA

低表達(dá)51529.4%

高表達(dá)12763.2%0.043

β-tubulinⅢ

低表達(dá)11761.1%

高表達(dá)61233.3%0.095TP和β-tubulinⅢ表達(dá)

TP高/β-tubulinⅢ低表達(dá)7187.5%

TP高/β-tubulinⅢ高表達(dá)5645.5%0.147*TP低/β-tubulinⅢ高表達(dá)4640%0.066*TP低/β-tubulinⅢ高表達(dá)1614.3%0.01*

實驗結(jié)果注：*為與第一組比較結(jié)果進展期胃癌個體化藥物治療實驗結(jié)果33例接受卡培他濱+紫杉醇化療患者中β-tubulinIII表達(dá)與療效及預(yù)后的關(guān)系：β-tubulinIII

表達(dá)分組+-+++++negativepositiveCR+PRSD+PDTotalRRP值TTP(d)P值OS(d)P值β-tubulinIII組化Positive8132238.1%86201Negative831172.7%0.0632370.0243880.064結(jié)論：β-tubulinIII低表達(dá)患者接受紫杉醇治療的療效及預(yù)后較好。進展期胃癌個體化藥物治療Analysistherelationshipofβ－tubulinIIIexpressionandPFS、OSinAGCpatientswithCAPE+PTXβ-tubulinIII-++negativepositiveCR+PRSD+PDTotalRRPTTP(d)POS(d)Pβ-tubulinIII組化Positive8132238.1%86201Negative831172.7%0.0632370.0243880.064Patientscangotmorebenefitinβ-tubulinIIIlowexpresionsgroupOSTTP進展期胃癌個體化藥物治療TS、DPYD、MTHFR基因分型與療效、TTP及OS的相關(guān)性：結(jié)論：在所檢測病例中未檢測到DPYD基因IVS14+1G>A突變；

TS基因5’端UTR區(qū)3R/3R基因型的療效、TTP及OS均較2R/3R基因型高；

3’端+6/+6基因型的療效及總生存期最高。

MTHFR不同基因型中，TT型的有效率及OS＞CC型＞CT型實驗結(jié)果GenotypeCR+PRSD+PDPValueTTP(d)PValueOS(d)PValueTS-VNTR+G/CSNP*GroupAGroupB124120430.2741291490.9512052610.372TS-VNTR(28bprepeat)2/33/3233036270.1401291780.2572472500.869TS-1494del6+6/+6+6/-6-6/-672422732240.8311491221520.2792611702050.076MTHFR-C677TCCCTTT1419201334160.143179158970.2352502072730.947注：GroupA:2R/2R+2R/3C+3C/3C；GroupB:2R/3G+3G/3C+3G/3G進展期胃癌個體化藥物治療胃癌藥物治療的個體化選擇TS、TP、DPD?β－tubulinIII？SNP？預(yù)測療效、預(yù)后標(biāo)志物？分子標(biāo)志物進展期胃癌個體化藥物治療18ML22697---III期多中心、隨機、對照研究隨機1:1紫杉醇＋卡培他濱

順鉑＋卡培他濱4周期直到進展或至少6周期卡培他濱直到進展A組B組晚期/復(fù)發(fā)胃或胃食管結(jié)合部腺癌未接受過化療，或經(jīng)新輔助、輔助化療結(jié)束超過6個月出現(xiàn)進展N=320進展期胃癌個體化藥物治療胃癌靶向藥物治療

——個體化治療的體現(xiàn)進展期胃癌個體化藥物治療ProtocoldesignofToGAHER2-positive

advancedGC

(n=584)5-FUorcapecitabinea

+cisplatin(n=290)R

aChosenatinvestigator’sdiscretion

GEJ,gastroesophagealjunction5-FUorcapecitabinea

+cisplatin+trastuzumab(n=294)StratificationfactorsadvancedvsmetastaticGCvsGEJmeasurablevsnon-measurableECOGPS0-1vs2capecitabinevs5-FUPhaseIII,randomized,open-label,international,multicenterstudy

1Bangetal;Abstract4556,ASCO20093807patientsscreened1810HER2-positive(22.1%)進展期胃癌個體化藥物治療HER2-positivityrate

Europe(23.6%)

Asia(23.5%)

Taiwan5.9%

(n=34)

Australia32.8%

(n=61)

China22.6%±

（n=590）PositiveratioofHER2issimilarinEurope/Asiaarea,butdifferentamongcountries進展期胃癌個體化藥物治療patientsofourcenterenrolledinToGAstudy104AGCptswithoutpreviouschemotherapyscreenedHER2positivein33pts(31.7%)19ptsbyFISH,2byIHC(3+),11ptsbybothmethods,1ptsunknown,25ptsrandomized：20ptsofXP，5ptsofXP+HResponserate：PR11/2544%in5ptsofXP+H:2PR,1perforation，2SD，2PD,oneptscontinuedtreatmentof36cyc（SDafter6cycofXP----30cycofmaintainedherceptinwithSD,thelastadministrationwas2weeksago）進展期胃癌個體化藥物治療113OSinIHC2+/FISH+orIHC3+(exploratoryanalysis)1.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420Time(months)11.816.0FC+TFCEvents120

136HR0.6595%CI0.51,0.83Median

OS16.0

11.8Event0.10.30.50.70.921819840531242011228218196170170141142112122

96100758453653951281000No.

atrisk39202813進展期胃癌個體化藥物治療2024/12/23InvestigatorinitiatedstudiesinAGCEXTRAstudyAphaseIIstudyofcetuximab(Erbitu