FDA警告信典型案例分析

1FDA警告信典型案例分析

目錄

1.什么是FDA警告信2.引發(fā)警告信的常見缺陷3.警告信案例分析4.我們下一步怎么做？h2483EIR報(bào)告：30個(gè)工作日完成的報(bào)告483報(bào)告---簡單地說就是缺陷報(bào)告FDA的結(jié)果什么是FDA警告信？警告信是FDA針對企業(yè)嚴(yán)重違法行為的一個(gè)事先通知，目的是給企業(yè)一個(gè)機(jī)會，在啟動強(qiáng)制措施前，企業(yè)自愿并立即采取相應(yīng)的改進(jìn)措施。企業(yè)的改進(jìn)措施包括停止發(fā)貨、召回違規(guī)產(chǎn)品、改進(jìn)內(nèi)部程序與控制措施等。h4FDA警告信典型案例分析什么是FDA警告信？對企業(yè)違法行為進(jìn)行警告不是法律賦予FDA的責(zé)任。警告信是非正式的，只有告戒性質(zhì)。根據(jù)違法的實(shí)際情況，在發(fā)警告信之后或同時(shí)，F(xiàn)DA可能采取強(qiáng)制措施，包括召回、沒收、禁止使用、行政扣留、民事罰款、起訴等。h5FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷藥品被污物、微生物、毒性化學(xué)物質(zhì)、或一定數(shù)量的其他化學(xué)物質(zhì)污染，或因發(fā)現(xiàn)有明確污染途徑的潛在的污染（設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)）。h6FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷沒有展示原料（成品）批次符合已建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如USP、客戶標(biāo)準(zhǔn)，而標(biāo)簽上曾聲明符合某標(biāo)準(zhǔn)。（質(zhì)量系統(tǒng)）沒有履行藥物申請中的承諾，包括DMF文件。OTC藥物文件（或標(biāo)簽）中所有要求的文件應(yīng)準(zhǔn)確，并是現(xiàn)行的，如生產(chǎn)工藝過程、雜質(zhì)檔案，以及與原料藥生產(chǎn)有關(guān)的其他標(biāo)準(zhǔn)與程序。（質(zhì)量系統(tǒng)）h7FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷售出的原料藥（API）產(chǎn)品不符合已建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（質(zhì)量系統(tǒng)）故意混批以稀釋或掩蓋污物或其他有害的污染物，或混批以掩飾一個(gè)關(guān)鍵的質(zhì)量缺陷，以便得到合格批次。（生產(chǎn)系統(tǒng)）h8FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷未能從化學(xué)、微生物方面證明用于原料藥最后工序的水和其他溶劑適用、而沒有對產(chǎn)品質(zhì)量有副面影響。（物料系統(tǒng)）h9FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷關(guān)鍵工藝步驟缺乏充分驗(yàn)證，尤其是原料藥的最后分離與純化工藝，或有證據(jù)表明原料藥工藝過程控制不充分。工藝控制不充分表現(xiàn)在：重復(fù)出現(xiàn)失敗批，或出現(xiàn)最后收率大范圍的波動。（質(zhì)量系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)）h10FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷對原料藥工藝采用回顧性驗(yàn)證的方式進(jìn)行驗(yàn)證，工藝發(fā)生了重大變更，或沒有雜質(zhì)檔案數(shù)據(jù)，或由于工藝的變數(shù)，重復(fù)出現(xiàn)批失敗的情況。（質(zhì)量系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)）沒有對每個(gè)原料藥的工藝建立雜質(zhì)檔案。（試驗(yàn)室系統(tǒng)）h11FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷沒有展示返工產(chǎn)品（Reprocessedproduct）符合所有已建立的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)程和產(chǎn)品特性。（質(zhì)量系統(tǒng)、試驗(yàn)室）沒有檢測可能轉(zhuǎn)入產(chǎn)品中的生產(chǎn)過程中使用的溶劑的殘留。溶劑殘留的測定方法要求有一定的靈敏度。（試驗(yàn)室系統(tǒng)）h12FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷沒有正式的變更控制程序，以評估可能影響產(chǎn)品質(zhì)量起始物料、設(shè)施、公用系統(tǒng)、設(shè)備、工藝過程和包裝材料的變更。（所有系統(tǒng)）9月15日，F(xiàn)DA公布一封針對美國本土企業(yè)的警告信，包括了制劑和API違反GMP的情況。對于制劑產(chǎn)品，F(xiàn)DA檢查發(fā)現(xiàn)某產(chǎn)品放行時(shí)間存在重大問題：2019年12月5日：發(fā)貨2019年12月17日：產(chǎn)品放行2019年12月20日：獲得產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果（無菌測試）2019年12月23日：審核批記錄13FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷沒有保存批記錄和質(zhì)量控制記錄。（質(zhì)量系統(tǒng)）制定原料藥的使用期限基于不完整的穩(wěn)定性研究結(jié)果?；驔]有進(jìn)行強(qiáng)化降解試驗(yàn)，對可能在貯存期間升高的降解產(chǎn)物進(jìn)行分離、鑒別和安全性確認(rèn)。（試驗(yàn)室系統(tǒng)）h14FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷檢驗(yàn)方法不完善，或沒有經(jīng)過驗(yàn)證?；蚴褂玫膶φ掌反_認(rèn)數(shù)據(jù)不充分、或?qū)φ掌窡o法追蹤。（試驗(yàn)室系統(tǒng)）包裝與貼簽過程可能會導(dǎo)致標(biāo)簽錯(cuò)誤的重大風(fēng)險(xiǎn)。（包裝貼簽系統(tǒng)）h15FDA警告信典型案例分析案例1工廠名稱Spolanaa.s國別捷克h16FDA警告信典型案例分析案例1/缺陷1

缺陷描述：QC用于原料、成品和穩(wěn)定性試驗(yàn)的分析儀器和設(shè)備沒有建立書面校驗(yàn)規(guī)程。另外，委外校驗(yàn)的數(shù)據(jù)和結(jié)果也沒有QC/QA的檢查、審核和批準(zhǔn)。檢查發(fā)現(xiàn)：-分析儀器設(shè)備沒有根據(jù)一個(gè)規(guī)程定期校驗(yàn)；許多儀器沒有校驗(yàn)標(biāo)簽；校驗(yàn)記錄不完整，沒有原始數(shù)據(jù)、色譜圖、光譜圖和計(jì)算過程。校驗(yàn)記錄沒有經(jīng)過審核與批準(zhǔn)。h17FDA警告信典型案例分析案例1/缺陷1

缺陷分析：答復(fù)8月30日前建立儀器校驗(yàn)通用規(guī)程，10月31日前建立各儀器校驗(yàn)規(guī)程與標(biāo)準(zhǔn)。這些程序?qū)⒁?guī)定校驗(yàn)頻率，校驗(yàn)項(xiàng)目，校驗(yàn)范圍，記錄、報(bào)告、數(shù)據(jù)保存的與QA/QC審核的程序等。FDA要求提供這些書面程序，以便審核。

h18FDA警告信典型案例分析案例1/缺陷2

缺陷描述：某一雜質(zhì)內(nèi)部工作標(biāo)準(zhǔn)品沒有對照USP對照品正確地標(biāo)定。檢查發(fā)現(xiàn)：標(biāo)定時(shí)使用的儀器沒有根據(jù)其使用目的校驗(yàn)。缺陷分析：答復(fù)時(shí)承諾在2020年12月31日前對儀器校驗(yàn)后，重新對工作標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定。FDA認(rèn)為，該工廠年末前仍會用未標(biāo)定的工作標(biāo)準(zhǔn)品檢驗(yàn)。h19FDA警告信典型案例分析FDA警告信典型案例分析工廠名稱西安一工廠國別中國h20案例2案例2/缺陷1

缺陷描述：質(zhì)量部門不能保證對物料正確檢驗(yàn)，并報(bào)告檢驗(yàn)結(jié)果。檢查發(fā)現(xiàn)：用一批原料Y584-090301的紅外光譜代替另外二批原料Y584-090401,Y584-090701的原始記錄，以支持放行。缺陷分析：答復(fù)不充分，僅粗略地對記錄進(jìn)行了復(fù)核，沒有綜合性調(diào)查。h21FDA警告信典型案例分析案例2/缺陷2

缺陷描述：質(zhì)量部門不能對紅外光譜替代使用進(jìn)行有效控制。檢查發(fā)現(xiàn)：質(zhì)量部門不能履行自己的職責(zé)，保證原料藥按GMP要求控制，以滿足事先確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。缺陷分析：答復(fù)中提到撤換相應(yīng)檢驗(yàn)人員和部門經(jīng)理，沒有一個(gè)全面的計(jì)劃，確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性。h22FDA警告信典型案例分析案例2/缺陷2

缺陷描述：紅外光譜的原始數(shù)據(jù)可以改動。檢查發(fā)現(xiàn)：沒能充分控制日常檢驗(yàn)中原始數(shù)據(jù)的任意改動。

缺陷分析：答復(fù)中僅提到購進(jìn)并安裝新的計(jì)算機(jī)服務(wù)器貯存與打印原始數(shù)據(jù)，但沒有提供工廠如何保證數(shù)據(jù)的可靠性。h23FDA警告信典型案例分析案例3工廠名稱桂林一藥廠國別中國h24FDA警告信典型案例分析案例3/缺陷1

缺陷描述：不能確保GMP有關(guān)的記錄真實(shí)準(zhǔn)確，這些記錄包括但不限于批生產(chǎn)記錄、過程控制記錄和確認(rèn)報(bào)告。

h25FDA警告信典型案例分析案例3/缺陷1

檢查發(fā)現(xiàn)：批記錄和確認(rèn)報(bào)告中的數(shù)據(jù)不可靠。

h26FDA警告信典型案例分析案例3/缺陷1

缺陷分析：答復(fù)中提到修訂批生產(chǎn)記錄管理程序、原始數(shù)據(jù)管理程序，解聘責(zé)任人員，重新對員工GMP培訓(xùn)。FDA認(rèn)為答復(fù)中沒有提及確認(rèn)報(bào)告真實(shí)性如何保證。培訓(xùn)只有***年4月1日的開始時(shí)間，沒有提到什么時(shí)間完成。

h27FDA警告信典型案例分析案例4工廠名稱沈陽一藥廠國別中國h28FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷1

缺陷描述：生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備沒有得以維護(hù)，以避免原料藥受到污染。

h29FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷1

檢查發(fā)現(xiàn)：設(shè)備口上方的天花板損壞，且沒有清潔；設(shè)備口附近的窗戶敞開；油漆小滴流入設(shè)備口；設(shè)備上有油漆剝落碎片；加料管道中有一棕色殘?jiān)?/p>

h30FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷1

缺陷分析：答復(fù)中提到***年5月后沒有生產(chǎn)，但管道中殘留的棕色雜質(zhì)有可能與工藝過程有關(guān)。如是這樣，這些雜質(zhì)很可能是產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)長時(shí)間累積起來的。從現(xiàn)場看，產(chǎn)品會受到潛在的污染。h31FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷2

缺陷描述：質(zhì)量管理部門沒有全面監(jiān)控和評估生產(chǎn)與試驗(yàn)室有關(guān)的控制。

h32FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷2

檢查發(fā)現(xiàn)與分析：本次483發(fā)現(xiàn)的問題，在%%%年檢查后于10月7日出具的483中的缺陷重復(fù)發(fā)生，包括穩(wěn)定性樣品沒有定期檢驗(yàn)等。上次檢查后的承諾沒有履行。

h33FDA警告信典型案例分析FDA警告信典型案例分析工廠名稱TomitaPharmaceuticalCo.,Ltd國別日本檢查日期483答復(fù)日期警告信日期檢查范圍h34案例5案例5/缺陷1

缺陷描述：沒有對OOS結(jié)果進(jìn)行調(diào)查，以確定需要采取的糾正與預(yù)防措施。

h35FDA警告信典型案例分析案例5/缺陷1

檢查發(fā)現(xiàn)：檢查過程中最少發(fā)現(xiàn)7起OOS結(jié)果，該結(jié)果沒有展開試驗(yàn)室以外的調(diào)查，以確認(rèn)事件的起因。

h36FDA警告信典型案例分析案例5/缺陷1

案例分析：任何OOS結(jié)果都應(yīng)該根據(jù)規(guī)定的程序進(jìn)行調(diào)查，并記錄。調(diào)查程序應(yīng)包括數(shù)據(jù)分析、調(diào)查范圍的評估、問題原因、糾正與預(yù)防措施及結(jié)論。

OOS調(diào)查應(yīng)聯(lián)系到與失敗或偏差有關(guān)的其他批批次。h37FDA警告信典型案例分析FDA警告信典型案例分析工廠名稱PierreFabreMedicamentProduction國別法國檢查日期483答復(fù)日期警告信日期檢查范圍制h38案例6案例6/缺陷1

缺陷描述：沒有全面深入調(diào)查無法解釋的偏差和失敗批次。

h39FDA警告信典型案例分析案例6/缺陷1

檢查發(fā)現(xiàn)與缺陷分析：一注射劑產(chǎn)品驗(yàn)證批生產(chǎn)收率超出正?？刂品秶?，工廠調(diào)查后認(rèn)為是由于燈檢時(shí)發(fā)現(xiàn)單位體積中微粒含量較高引起。

FDA認(rèn)為問題的根源沒有找到，檢查中發(fā)現(xiàn)后續(xù)的二個(gè)驗(yàn)證批次收率也出現(xiàn)了超標(biāo)。微粒對產(chǎn)品質(zhì)量的影響也沒有全面地評估。h40FDA警告信典型案例分析案例7工廠名稱EliLilly&Company國別美國檢查范圍原料藥h41FDA警告信典型案例分析案例7/缺陷1

缺陷描述：工廠沒有對關(guān)鍵偏差或不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的失敗批進(jìn)行充分調(diào)查。

h42FDA警告信典型案例分析案例7/缺陷1

檢查發(fā)現(xiàn)：偏差調(diào)查后對36個(gè)批次產(chǎn)品進(jìn)行了處置，處置依據(jù)是沒有驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法的檢驗(yàn)結(jié)果。

缺陷分析：36個(gè)批次中24批根據(jù)調(diào)查結(jié)果得以放行，但沒有評估為什么這些批次符合其適用目的。FDA要求提供測定方法與其原理，對制劑產(chǎn)品的影響和產(chǎn)品安全性有關(guān)信息等。h43FDA警告信典型案例分析案例8工廠名稱TaroPharmaceuticalsU.S.A.,Inc.國別美國，工廠在加拿大檢查范圍制劑h44FDA警告信典型案例分析案例8/缺陷1

檢查發(fā)現(xiàn)：有5個(gè)失敗批次的倍他米松戊酸酯沒有調(diào)查出根源，這些批次在穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)某雜質(zhì)和總雜不合格，批間有大的波動。

缺陷分析：答復(fù)時(shí)提出因在美國的工廠停產(chǎn)，工藝有關(guān)的調(diào)查無法進(jìn)行。FDA認(rèn)為致少應(yīng)采取將售出產(chǎn)品召回、縮短產(chǎn)品有效期等糾正措施。h45FDA警告信典型案例分析案例8/缺陷1

缺陷描述：

OOS結(jié)果或無法解釋的偏差沒有及時(shí)調(diào)查和處理。

h46FDA警告信典型案例分析案例8/缺陷2

檢查發(fā)現(xiàn)：在6個(gè)月時(shí)間內(nèi)，多個(gè)批號，如###,###的1%氫化可松乳膏被酵母菌污染，另外，&&&年7月份又發(fā)現(xiàn)霉菌污染的一些批次。多個(gè)OOS事件沒有及時(shí)調(diào)查，根源也沒有找到。

缺陷分析：沒有及時(shí)調(diào)查并找到根源。h47FDA警告信典型案例分析案例9工廠名稱江蘇一藥廠國別中國h48FDA警告信典型案例分析案例9/缺陷1

缺陷描述：批生產(chǎn)記錄沒有包括每批產(chǎn)品生產(chǎn)與質(zhì)量控制有關(guān)的全部信息。

h49FDA警告信典型案例分析案例9/缺陷1

檢查發(fā)現(xiàn)：不能保證每一操作步驟都有記錄，缺乏操作指令，生產(chǎn)不能正確完成。

缺陷分析：確保每一生產(chǎn)步驟根據(jù)批記錄中的操作指令完成生產(chǎn)，并做好記錄，對產(chǎn)品質(zhì)量是非常重要的。***年5月FDA對該廠檢查時(shí)，在483中提出了同樣的問題，工廠答復(fù)時(shí)也做出了改進(jìn)和培訓(xùn)員工的承諾，但沒有履行。FDA認(rèn)為有必要再行檢查，以對整改情況進(jìn)行評估。h50FDA警告信典型案例分析案例10工廠名稱江蘇一醫(yī)療器械廠國別中國h51FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷1

缺陷描述：未能建立，并按照相應(yīng)的程序執(zhí)行,

來防止病菌微生物在不需滅菌藥品中產(chǎn)生[21CFR

§211.113（a）〕。

h52FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷1

檢查發(fā)現(xiàn)：FDA收集的樣本ZEE消毒濕巾多片，對它們進(jìn)行測試。從兩批測試的幾個(gè)殺菌濕巾發(fā)現(xiàn)包含：伯克霍爾德菌(Burkholderiacepecia)

。以下是總結(jié)的測試結(jié)果：1.批號JT1511-1（2011年8月生產(chǎn)）：伯克霍爾德菌

(B.cepacia)，中間葡萄球菌(Staphylococcusintermedius

)，松鼠葡萄球菌(Staphylococcussciuri);2.批號JT23210（2010年8月生產(chǎn)）：洋蔥伯克霍爾德菌(B.cepacia)，類鼻疽桿菌(Burkholderiapseudomallei)。

h53FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷1

缺陷分析：BZK消毒濕巾的標(biāo)簽表示，產(chǎn)品的用途的是用于“輕微的割傷，擦傷和燒傷，有助于防止感染。”用戶被告知，“輕微傷口擦拭”和“覆蓋無菌繃帶”

[強(qiáng)調(diào)聲明]。FDA認(rèn)為雖然不生產(chǎn)該產(chǎn)品為無菌，而是測試產(chǎn)品是否受到微生物污染。至關(guān)重要的是，貴公司的外用殺菌的藥物必須按照產(chǎn)品的設(shè)計(jì)用途來生產(chǎn)。洋蔥伯克霍爾德菌存在擬用于傷口的產(chǎn)品是不能被接受的。

h54FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷1

缺陷分析：FDA以無法確保運(yùn)到美國的批量產(chǎn)品沒有受到微生物污染，并且到目前為止尚未對可能引起病患者潛在危害的產(chǎn)品制造過程提出確實(shí)的改善行動。要求工廠針對已在市場上的產(chǎn)品提供風(fēng)險(xiǎn)評估,

和對所有可能受影響之出貨和未出貨的批號,

提出具有較強(qiáng)的科學(xué)依據(jù)的行動計(jì)劃。

h55FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷2

缺陷描述：沒有建立滅菌過程的驗(yàn)證程序，來防止視為無菌藥品中的微生物的污染.(21CFR

§211.113（b）〕。

h56FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷2

檢查發(fā)現(xiàn)：1.“消毒過程”設(shè)計(jì)不當(dāng),

使聚維酮碘凝膠棉簽棒藥物產(chǎn)品無法達(dá)到確實(shí)滅菌效果。2.聚維酮碘凝膠的棉簽棒的滅菌過程的驗(yàn)證報(bào)告不全面。驗(yàn)證報(bào)告中沒有數(shù)據(jù)支持所使用的生物指標(biāo)是適用于您所選擇的滅菌方法和條件，或?yàn)榇淼奈⑸?，尤其是耐殺菌條件。

h57FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷2

缺陷分析：FDA要求提供一個(gè)評估本公司“消毒過程”是否是一個(gè)合適的消毒方法。要求將要使用于聚維酮碘凝膠棉簽棒的消毒程序,提供修改過的驗(yàn)證滅菌周期的方案，和驗(yàn)證的執(zhí)行時(shí)間表。請?jiān)敿?xì)說明執(zhí)行此驗(yàn)證方案，可以提供貴司產(chǎn)品一個(gè)有效和可重復(fù)使用的消毒方法。

h58FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷3

缺陷描述：沒有徹底調(diào)查一個(gè)批產(chǎn)品或任何組件未符合標(biāo)準(zhǔn)的事件，不管此批產(chǎn)品是否已出貨.[21CFR

§211.192]。

h59FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷3

檢查發(fā)現(xiàn)：1.FDA483觀察6E項(xiàng),

有關(guān)不符合規(guī)定的溫度范圍內(nèi)所運(yùn)行的滅菌周期過程中的異常狀態(tài)，貴司表示最近發(fā)起了一個(gè)針對此異常狀態(tài)的調(diào)查。你的重點(diǎn)調(diào)查的情況下，當(dāng)你的公司超出了范圍，對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，但沒有確定，運(yùn)行相同的滅菌周期也下降到低于指定范圍內(nèi)的（B）（4）°C±（B）（4）

℃下，如下所示：

h60FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷3

缺陷分析：FDA要求該工廠針對未能在規(guī)定范圍內(nèi)運(yùn)行的滅菌過程相關(guān)的成品批次（B）（4）的影響進(jìn)行評估。包括留樣無菌的測試結(jié)果。評價(jià)應(yīng)該延伸到其他批次和此異常狀態(tài)相關(guān)的藥物產(chǎn)品。此外，應(yīng)該包括糾正預(yù)防措施行動計(jì)劃，以確保未來有周期參數(shù)運(yùn)行的情形和測試結(jié)果不合標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，工廠會進(jìn)行徹底的調(diào)查。h61FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷4

缺陷描述：未能建立合乎科學(xué)原則和適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，規(guī)范，取樣計(jì)劃，測試程序，來確保藥物產(chǎn)品的同等性，藥效，質(zhì)量和純度符合合適的規(guī)范。[21CFR

§211.160（b）〕。

h62FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷4檢查發(fā)現(xiàn)：1.工廠未能證明，用于檢驗(yàn)聚維酮碘凝膠的棉簽棒的細(xì)菌和霉菌活性測試方式，等同于或優(yōu)于USP

標(biāo)準(zhǔn)測試法。

貴司采用來評估支持微生物的生長的能力，（b）的（4）和（b）（4）上的聚維酮碘的抑制作用的測試方式缺乏用（b）（4）的驗(yàn)證測試，以及足夠的培養(yǎng)時(shí)間和溫度。

2.工廠的“無菌測試方案”

注明（b）（4）和（b）（4）將在（b）（4）℃和（b）（4）℃下培養(yǎng)（b）中（4）天。然而，根據(jù)“無菌測試報(bào)告，”無菌試驗(yàn)進(jìn)行（b）（4）（b）（4）培養(yǎng)°C（B）（4）天。

貴司的聚維酮碘凝膠的棉簽棒的“無菌測試方案”和相對應(yīng)的“無菌測試報(bào)告”不能相符合。h63FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷4

缺陷分析：請?zhí)峁y試方法驗(yàn)證和相關(guān)的研究報(bào)告，以確保無菌測試的可靠性。請?zhí)峁┯糜谥泻偷木劬S酮碘的抗菌效果的程序。

請注明無菌試驗(yàn)所使用的微生物培養(yǎng)物，培養(yǎng)時(shí)間，溫度，和培養(yǎng)基。另外請?zhí)??供取量數(shù)量合理性的說明，如果是不同的USP規(guī)定的樣本數(shù)量。此外，請?zhí)峁┮殉鲐浀矫绹娜栽谟行诋a(chǎn)品和其缺陷所造成的影響的風(fēng)險(xiǎn)評估，要求同時(shí)告知對相關(guān)批號的處理計(jì)劃。h64FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷5

缺陷描述：沒有進(jìn)行過至少一種化學(xué)物質(zhì)的確認(rèn)測試，也沒有建立對供應(yīng)商提供的測試分析，進(jìn)行定時(shí)的驗(yàn)證[21CFR

§211.84（D）（2）]。

h65FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷5檢查發(fā)現(xiàn)：1.工廠未能證明，用于檢驗(yàn)聚維酮碘凝膠的棉簽棒的細(xì)菌和霉菌活性測試方式，等同于或優(yōu)于USP

標(biāo)準(zhǔn)測試法。

貴司采用來評估支持微生物的生長的能力，（b）的（4）和（b）（4）上的聚維酮碘的抑制作用的測試方式缺乏用（b）（4）的驗(yàn)證測試，以及足夠的培養(yǎng)時(shí)間和溫度。

2.工廠的“無菌測試方案”

注明（b）（4）和（b）（4）將在（b）（4）℃和（b）（4）℃下培養(yǎng)（b）中（4）天。然而，根據(jù)“無菌測試報(bào)告，”無菌試驗(yàn)進(jìn)行（b）（4）（b）（4）培養(yǎng)°C（B）（4）天。

貴司的聚維酮碘凝膠的棉簽棒的“無菌測試方案”和相對應(yīng)的“無菌測試報(bào)告”不能相符合。h66FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷5

缺陷分析：工廠針對483觀察項(xiàng)目的回應(yīng)，貴司表示有將用于制造聚維酮碘凝膠棉簽棒完成品批號（b）（4）及（b）（4）的聚維酮碘API的留樣進(jìn)行化學(xué)物質(zhì)的確認(rèn)測試，但是貴司沒有提供化學(xué)物質(zhì)的確認(rèn)測試的結(jié)果。此外，貴司對進(jìn)貨的聚維酮碘API的采樣和測試無一致性的做法的解決方案。請?zhí)峁┵F司對已銷貨到美國且仍在有效期但是沒有對應(yīng)的聚維酮碘API成品的測試結(jié)果的產(chǎn)品提出評估。請同時(shí)提供對應(yīng)的成品批號的API保留樣本測試結(jié)果。您的回應(yīng)也應(yīng)包括供應(yīng)商核定資格的程序，以及確保每批進(jìn)貨的聚維酮碘API的留樣的流程。h67FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷6

缺陷描述：沒有書面的測試計(jì)劃，用以評估藥品的穩(wěn)定特性，來確定適當(dāng)?shù)馁A存條件和有效期限[21CFR§211.166（a）〕。

h68FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷6

檢查發(fā)現(xiàn)：

沒有進(jìn)行藥物穩(wěn)定性研究來支持，聚維酮碘凝膠棉簽棒（b）（4）年的保存期限和消毒醫(yī)用酒精墊之（b）（4）年的保存期限。h69FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷5

缺陷分析：工廠表示有對2009年制造聚維酮碘凝膠棉簽棒的樣品（批號(b)(4)）2010年制造消毒醫(yī)用酒精墊（批號(b)(4)）進(jìn)行藥物穩(wěn)定性研究。但是，聚維酮碘凝膠棉簽棒的包裝完整性測試方式缺乏科學(xué)理論來證明使用此測試方式的合理性。包括詳細(xì)的藥物穩(wěn)定性測試計(jì)劃，以確保每項(xiàng)產(chǎn)品在其預(yù)期的保質(zhì)期內(nèi)的所有穩(wěn)定性特點(diǎn)。同時(shí)提供承諾，以保證所有的產(chǎn)品都是根據(jù)經(jīng)此批準(zhǔn)的穩(wěn)定性測試計(jì)劃進(jìn)行測試。請列出測試方法，測試頻率和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，并提供??任何非按USP測試方法的測試之驗(yàn)證簡介信息。h70FDA警告信典型案例分析案例11工廠名稱PDI（專業(yè)一次性用品國際公司）產(chǎn)品藥品國別美國紐約州h71FDA警告信典型案例分析案例11

缺陷描述：對實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果偏差(OOS)調(diào)查不充分。您未能及時(shí)調(diào)查OOS結(jié)果，適當(dāng)識別出根本原因，將調(diào)查擴(kuò)大到所有潛在受影響的批次，實(shí)施糾正措施和預(yù)防措施(CAPA)，并評估CAPA的有效性。

h72FDA警告信典型案例分析案例11/缺陷1檢查發(fā)現(xiàn)：

對OOS20-0032-NY批次12000124的Prevantics棉棒(3.15%w/vCHG和70%v/v異丙醇)的調(diào)查于2020年2月6日啟動，以獲得葡萄糖酸氯己定(CHG)含量測定釋放試驗(yàn)結(jié)果。CHG報(bào)告的百分比為1.57%

質(zhì)量部門(QU)將OOS結(jié)果歸因于移液錯(cuò)誤或不正確的稀釋，但沒有適當(dāng)?shù)闹С肿C據(jù)，因?yàn)槟幕?yàn)員沒有保留任何用于樣品制備的玻璃器皿。此外，您重新測試了該批次(b)(4)個(gè)樣本，而沒有(b)(4)個(gè)原始樣本。你的公司沒有啟動調(diào)查來審查你的生產(chǎn)過程，也沒有啟動CAPA。批次12000124根據(jù)通過的復(fù)驗(yàn)結(jié)果放行。h