鎳的致癌機(jī)制課件

鎳致癌機(jī)制鎳的致癌機(jī)制鎳是人類在生產(chǎn)和生活中廣泛接觸的一種金屬。常接觸鎳的職業(yè)包括：鎳的冶煉、提純、電鍍、制造不銹鋼以及生產(chǎn)鎳鉻電池等。有流行病學(xué)資料顯示，職業(yè)與鎳相關(guān)的人群，肺癌發(fā)病率較高，但其致癌機(jī)制目前尚不清楚。鎳的致癌機(jī)制鎳致癌的幾種機(jī)制鎳引起的表觀遺傳變異鎳誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生鎳誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路鎳對(duì)腫瘤相關(guān)調(diào)控因子的影響鎳的致癌機(jī)制表觀遺傳的概念表觀遺傳是指DNA序列不發(fā)生變化但基因表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳的改變。這種改變是細(xì)胞內(nèi)除了遺傳信息以外的其它可遺傳物質(zhì)發(fā)生的改變，即基因型未發(fā)生變化而表型卻發(fā)生了改變，且這種改變?cè)诎l(fā)育和細(xì)胞增殖過程中能穩(wěn)定傳遞。鎳的致癌機(jī)制甲基化的三個(gè)層面DNA修飾蛋白質(zhì)修飾非編碼RNA的調(diào)控鎳的致癌機(jī)制表觀遺傳的調(diào)控機(jī)制組蛋白修飾染色質(zhì)重塑DNA甲基化鎳的致癌機(jī)制

組蛋白修飾的主要途徑：

影響核小體中組蛋白與DNA雙鏈的親和性，使核小體變成開放式的疏松結(jié)構(gòu)，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄過程。影響其他轉(zhuǎn)錄因子與結(jié)構(gòu)基因啟動(dòng)子的親和性而發(fā)揮基因調(diào)控作用。鎳的致癌機(jī)制

組蛋白尾部修飾方式：乙酰化(與基因轉(zhuǎn)錄激活密切相關(guān))甲基化(不同位點(diǎn)由不同的酶所負(fù)責(zé)，其生物學(xué)作用也不盡相同)磷酸化(與有絲分裂、減數(shù)分裂、細(xì)胞凋亡、DNA損傷等過程中的染色質(zhì)凝集有關(guān))泛素化(大約有50％的活躍基因序列處于泛素化的核小體中)。鎳的致癌機(jī)制

染色質(zhì)重塑的后果染色質(zhì)緊密的超螺旋結(jié)構(gòu)限制了轉(zhuǎn)錄因子對(duì)

DNA的接近與結(jié)合，從而抑制了真核細(xì)胞基因的轉(zhuǎn)錄過程。鎳的致癌機(jī)制DNA甲基化DNA的一種天然修飾方式，是哺乳動(dòng)物細(xì)胞貯存表觀遺傳學(xué)信息的主要形式。DNA甲基化是一種酶活動(dòng)過程，是一類DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNAmethyltransferases，DNMTs)的催化反應(yīng)。鎳的致癌機(jī)制

甲基化的途徑1)被動(dòng)途徑:由于核因子NF粘附甲基化的DNA,使粘附點(diǎn)附近的DNA不能被完全甲基化,從而阻斷DNMT1的作用

2)主動(dòng)途徑:是由去甲基酶的作用,將甲基基團(tuán)移去的過程。鎳的致癌機(jī)制CpG島甲基化人類基因的1／3由散在的重復(fù)DNA片段組成，這些DNA片段中又有許多CpG二核苷酸聚集，稱為CpG島。鎳的致癌機(jī)制

組蛋白去乙?；附M蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶(HMT)ATP依賴的染色質(zhì)重塑酶染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和活性鎳的致癌機(jī)制鎳引起的表觀遺傳變異通過全面的和靶向的DNA甲基化的干擾重塑編碼基因調(diào)控區(qū)蛋白的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致眾多抑癌基因表達(dá)沉默從而實(shí)現(xiàn)致癌效應(yīng)組蛋白H2A、H2B、H3、H4乙?；南Ш徒M蛋白H2A、H2B泛素化水平的提高鎳的致癌機(jī)制

例如：沉默基因發(fā)生DNA的高水平甲基化和組氨酸殘基乙?；浇档捅砻髁思谆瘜?duì)基因表達(dá)調(diào)節(jié)作用鎳通過切掉染色體組蛋白H2A碳端的特定模體誘導(dǎo)惡性變，并且利用蛋白印跡法檢測(cè)到二價(jià)鎳孵育細(xì)胞中發(fā)生異染色質(zhì)組蛋白H2B末端剪切及特定殘基的去氨基化和氧化，導(dǎo)致相關(guān)基因表達(dá)異常而引起惡性變新的研究以熒光指示的方法證實(shí)鎳誘導(dǎo)的癌細(xì)胞系中，發(fā)生染色體組蛋白H2A、H2B、H3、H4乙?；南Ш徒M蛋白H2A、H2B泛素化水平提高鎳的致癌機(jī)制小提醒DNA甲基化的后果：主要是使包裹DNA的染色質(zhì)模板致密度發(fā)生改變（即產(chǎn)生異染色質(zhì)），也就是說此種致密狀態(tài)阻止了細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過程，因此使基因表達(dá)關(guān)閉。鎳的致癌機(jī)制染色質(zhì)致密狀態(tài)的四種酶：染色質(zhì)重塑(Chromatinremodeling)酶利用ATP水解產(chǎn)生的能量重建染色質(zhì)結(jié)構(gòu)組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HATs)催化組蛋白H3、H4中賴氨酸的乙?；M蛋白去乙?；笇?duì)組蛋白的蛋白成分中賴氨酸殘基進(jìn)行去乙?；痭與前一種酶一起維持一種動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)；組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(HMTs)使組蛋白的賴氨酸和精氨