2020年宮頸癌進展盤點-實施三級預防策略,《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》

2020年宮頸癌進展盤點—實施三級預防策略，《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》宮頸癌進展盤點2020年是不平凡的一年，盡管面臨全球新冠肺炎疫情的挑戰(zhàn)，宮頸癌領域的防控也在不斷推進。由于宮頸癌病因明確，人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗，即宮頸癌預防性疫苗已經(jīng)上市多年，宮頸癌篩查和癌前病變診斷有多年的成功經(jīng)驗，宮頸癌的治療有成熟的規(guī)范，可以說宮頸癌是當代唯一具有完整的腫瘤防治策略的癌種。2018年5月19日，WHO總干事譚德塞提出全球消除宮頸癌的目標。2019年2月，WHO宣布加速消除宮頸癌的威脅。2020年11月17日，世界衛(wèi)生大會上發(fā)布了《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》[1]。這是一個具有歷史意義的里程碑，194個國家根據(jù)這項決議首次承諾消除宮頸癌。其實現(xiàn)主要通過三個關鍵措施（即實施三級預防策略：疫苗接種-宮頸癌篩查-宮頸癌治療），達到宮頸癌發(fā)病率小于4例/10萬女性的指標；而要達到這一指標，需在2030年實現(xiàn)“90-70-90”目標（即，90：90%女孩在15歲之前全程接種宮頸癌疫苗；70：70%女性在35-45歲，接受至少1次高質(zhì)量的篩查；90：90%已罹患宮頸癌的女性得到治療和關懷）。實現(xiàn)這個目標將使全世界所有國家走上消除宮頸癌的道路，到2050年減少40%以上宮頸癌新發(fā)病例和500萬相關死亡病例。我國宮頸癌的發(fā)病形勢不容樂觀，盡管多年來我國加強了宮頸癌的防治工作，但宮頸癌仍在嚴重威脅我國女性的健康，并有發(fā)病率增高和逐漸年輕化的趨勢。根據(jù)國家癌癥中心《2020年全國癌癥中心年度工作報告》，在我國，宮頸癌仍為女性癌癥的第六大高發(fā)腫瘤，死亡率仍位于女性惡性腫瘤的第八位。2018年，中國宮頸癌新發(fā)病例106430例，死亡病例47739例[2]。實現(xiàn)消除宮頸癌的戰(zhàn)略目標依然任重而道遠。01一級預防——推進HPV疫苗的接種中國健康女性HPV感染情況。2019年，一項納入了198項研究的中國系統(tǒng)性綜述顯示，中國25~45歲女性高危型HPV的感染率達19.9%[3]。2020年，對中國5個省份、7372例18~45歲健康女性HPV感染和中和抗體分布的數(shù)據(jù)分析顯示，高危型HPV的總患病率為14.8%，年輕女性（18~26歲）和中年女性（27~45歲）未感染HPV16/18的比例分別為83.8%和81.4%[4]。中國37個城市HPV感染的流行病學研究發(fā)現(xiàn)，高危型HPV感染與年齡相關，其中青少女的HPV感染狀況令人擔憂，15-19歲年齡組HPV的感染率最高達31%[5]。另外，中國女性高危型HPV感染呈雙峰狀，即存在17~24歲和41~44歲兩個高峰[6]。而且中國女性以單一HPV型別感染為主（72.3%），兩種型別感染占19.7%，三種以上只有5.6%。最常見的HPV型別是52、16和58型[7]?；谝陨咸攸c分析，我國不同年齡、不同狀態(tài)女性接種疫苗均可以獲益。HPV疫苗接種是宮頸癌一級預防的重要內(nèi)容。2006年、2007年、2014年全球分別批準HPV四價、二價和九價疫苗上市；我國也在2016至2018年相繼批準三種進口的二價、四價和九價疫苗上市；2019年，我國自主研發(fā)的第一個國產(chǎn)二價疫苗獲批上市。目前我國已有四種HPV疫苗在臨床應用。二價疫苗主要用于預防HPV16、18亞型，接種年齡范圍為9~45歲；根據(jù)中國臨床試驗結果，9~14歲女孩可以接種國產(chǎn)二價疫苗2劑次。四價疫苗主要用于預防兩個低危型（HPV6、11亞型）和兩個高危型（HPV16和18亞型）。在完成針對小年齡組的免疫橋接和安全性試驗后，2020年11月8日，國家藥品監(jiān)督管理局批準四價HPV疫苗應用于9-19歲女性，即四價HPV疫苗被批準接種的年齡范圍從20~45歲擴展為9~45歲。至今，我國已有的二價和四價疫苗均可以接種于9~45歲女性。按照年齡，我國女性中可以接種HPV疫苗的人群為3.2億。四種疫苗的相繼上市，無疑大大推動了我國HPV疫苗的推廣和應用。9~14歲女孩是HPV疫苗接種的重點人群。今年發(fā)布的世界癌癥報告[8]指出，從已實施國家免疫計劃的國家數(shù)據(jù)可以看到，HPV疫苗全球上市后十余年觀察到的疫苗有效性表明，除了可以預防相關的HPV型別外，疫苗對HPV31、33、45、52和58型也有預防效果。一項對26項隨機對照試驗研究結果的系統(tǒng)綜述中[9]，共納入73428例15-26歲婦女，隨訪時間1.3~8年。與對照組比較，預防HPV16/18引起的高級別病變（CIN2+和CIN3+）風險從164例/萬降低至2例/萬，疫苗的有效性均高達99%（95%CI：95%～100%），對原位腺癌（AIS）的有效性高達90%。所有年輕女性中，無論接種疫苗前（基線）HPV狀態(tài)如何，接種疫苗后與HPV16/18相關的CIN2+風險均從341例/萬下降到157例/萬；疫苗有效性方面，對任意型別引起的CIN2+達到63%，CIN3+達到79%，對任意型別引起的AIS也達到了90%。九價疫苗可以達到100%的預防效果。在24~45歲接種疫苗的HPV陰性婦女中，疫苗也可預防CIN2+。但是無論基線HPV狀態(tài)如何，HPV疫苗對所有女性人群HPV16/18相關CIN2+的保護作用都弱于年輕女性，疫苗有效性為26%。在HPV疫苗安全性的研究中，包括接種者自身免疫性疾病在內(nèi)的嚴重不良事件的發(fā)生風險在接種組和對照組中相似。此外，HPV疫苗沒有顯著增加流產(chǎn)、妊娠終止、先天性異?；蛩喇a(chǎn)的風險。進一步證明HPV疫苗是安全的。我國疫苗接種工作由疾病預防控制中心主管，而觀察疫苗的有效性和安全性又離不開臨床醫(yī)生和公共衛(wèi)生專家，鑒于此，2019年中華預防醫(yī)學會發(fā)布了由多學科專家合作制定的《子宮頸癌等人乳頭瘤病毒相關疾病免疫預防專家共識》[10]。該共識全面系統(tǒng)地介紹了HPV相關知識和疾病，以及如何發(fā)揮HPV疫苗的最佳作用。在上述共識制定的基礎上，為了更好的指導臨床醫(yī)生了解和掌握HPV疫苗的應用原則，今年，中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會和中國優(yōu)生科學協(xié)會陰道鏡和宮頸病理學分會聯(lián)合制定了《HPV疫苗臨床應用中國專家共識》，即將發(fā)表在人民衛(wèi)生出版社《中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）》2021年第2期，旨在對特殊醫(yī)學狀態(tài)下女性HPV疫苗接種進行指導。除對一般人群有疫苗接種的原則外，共識對高危人群及特殊人群，如HPV感染細胞學異常人群、妊娠期和哺乳期女性、宮頸病變患者治療后如何應用HPV疫苗也給出了明確意見，明確了推薦原則。同時從中國臨床試驗（RCT）證據(jù)和國外上市后真實世界研究（RWS）數(shù)據(jù)兩個維度，介紹了疫苗接種后的安全性。最后提出了疫苗接種的注意事項，包括HPV疫苗接種的禁忌，并強調(diào)HPV疫苗接種必須與定期進行宮頸癌篩查相結合。在我國，目前HPV疫苗屬于非免疫規(guī)劃疫苗（第二類疫苗），應按照疫苗說明書規(guī)定和知情同意、自愿自費的原則進行接種[10]。目前群眾對疫苗的認知度不足，還需要加強宣傳教育；同時疫苗供應不足；我國疫苗接種率不足1%。期待更多國產(chǎn)疫苗的上市和提高進口疫苗的可及性，以滿足國內(nèi)市場的需求，逐步實現(xiàn)宮頸癌一級預防。02宮頸癌的二級預防1．宮頸癌篩查從多元化逐步走向以HPV初篩為主

宮頸癌篩查是二級預防中的重要環(huán)節(jié)。細胞學篩查是傳統(tǒng)的宮頸癌篩查方法。50多年來，發(fā)達國家采用細胞學篩查作為宮頸癌的初篩方法，檢出率的提高使宮頸癌發(fā)病率顯著下降。但細胞學篩查也有其不足之處：盡管特異性好，但敏感性不足，約20%的宮頸癌會被漏診。隨后應用的液基細胞學和TBS分期可以提高敏感性，但仍存在一定不足。近年來研究數(shù)據(jù)表明，細胞學篩查聯(lián)合P16染色可以提高敏感性，有著良好的應用前景。近20年來，不少作者探討HPV檢測可否作為宮頸癌初篩的方法。大量研究結果表明，高危型HPV檢測用于初篩，比單獨使用細胞學篩查更敏感，且與細胞學檢查聯(lián)合HPV檢測結果相似，但成本更低。今年，在篩查策略方面，美國公布了兩個指南。美國癌癥協(xié)會（ASC）公布的《美國癌癥協(xié)會2020年在一般風險人群的篩查指南更新》其中提到[11]，篩查應在25歲以后開始，到65歲以前每5年應進行一次HPV檢測的初篩，對65歲以上女性、既往25年內(nèi)沒有宮頸CIN2+、既往10年內(nèi)有陰性篩查記錄者，可以終止宮頸癌篩查。在初篩方法方面，再次強調(diào)將HPV作為主要篩查方法，在無法進行HPV初篩時可以采用聯(lián)合篩查或細胞學檢查；但當完全過渡到以HPV進行初篩后，應逐步取消聯(lián)合篩查或單獨細胞學檢查的初篩方案。美國陰道鏡和病理學會（ASCCP）今年公布的《基于風險的子宮頸癌篩查異常和癌前病變管理共識指南》，其中提出了評估風險閾值的概念，即結合既往篩查史，以及當前的篩查結果，評估現(xiàn)在和今后5年患高級別病變的風險，當風險閾值大于4%，則應即刻轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查[12]。同時也強調(diào)了HPV檢測作為初篩的意義。近年來，我國各地推行HPV檢測方法，但因品種繁多，影響了HPV檢測的質(zhì)量。國家藥品監(jiān)督管理局已提出對HPV試劑的管理辦法。然而，當前我國對適齡女性的宮頸癌篩查率不足40%[13]。2017年發(fā)布的《中國子宮頸癌綜合防控指南》[14]和《中國宮頸癌篩查及異常管理相關問題專家共識》[15]對篩查及篩查異常的管理均給出了明確的建議。應用HPV檢測作為宮頸癌初篩的優(yōu)點是敏感性高。HPV陽性并不意味著已有宮頸病變，但卻常使這些女性產(chǎn)生焦慮，可能導致過度診斷和治療。年輕女性感染HPV后，絕大部分可以通過自身免疫力清除病毒，后續(xù)需要注意隨訪，不必反復檢查，進行過多干預和治療。2.陰道鏡檢查是二級預防中的重要內(nèi)容

對于宮頸癌篩查出現(xiàn)異常者，陰道鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)下生殖道病變，通過對異常部位的組織病理學檢查結果，來制訂管理策略、子宮頸癌前病變的治療方案以及治療后的隨訪。2020年，中國醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科分會陰道鏡及子宮頸病變專業(yè)委員會組織專家撰寫了《陰道鏡應用的中國專家共識》[16]，明確提出進行規(guī)范、安全、準確的陰道鏡檢查，需要掌握陰道鏡檢查的適應證、操作流程、陰道鏡檢查術語、臨床策略以及相關的病理知識。2017年CSCCP[17]也提出了進行陰道鏡檢查的指征和陰道鏡報告的必備要素。特別是對于陰道鏡下組織病理學檢查的建議，強調(diào)應在陰道鏡下異常部位取材，如未發(fā)現(xiàn)異常部位，則應做宮頸管搔刮（ECC），而不建議盲目做四象限取材?！痘陲L險的子宮頸癌篩查異常和癌前病變管理共識指南》[12]中也提出不推薦在陰道鏡下無目標活檢。因為當細胞學低于HSIL、HPV16/18陰性和陰道鏡下正常時，患者發(fā)生CIN2+的風險為1%~7%，CIN3+的風險小于1%。因此對于年輕女性，如果陰道鏡下未見異常，則不要盲目四象限取材，避免造成宮頸損傷，甚至影響生育。3.宮頸病變的治療

子宮頸活檢病理學檢查是確診宮頸病變的可靠辦法。對于宮頸低度病變（LSIL/CIN1），特別是年輕女性（有較高的逆轉(zhuǎn)率），可以隨訪觀察；對于高度病變（HSIL/CIN2、3），推薦采取宮頸錐形切除術（包括宮頸環(huán)形電切和冷刀錐切）[18]。4.原位腺癌的處理原則

宮頸腺癌（AC）中大部分與HPV相關，但約5%~10%為非HPV相關腫瘤，且多為惡性程度較高的腫瘤，如漿液性癌、小細胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等[8]。對于這些腫瘤，細胞學篩查可能會更有意義。現(xiàn)有的篩查方法對子宮頸原位腺癌（AIS）不敏感，陰道鏡下的改變?nèi)狈μ禺愋?，病灶又多位于子宮