PPARγ對非酒精性脂肪性肝病的作

PPAR-γ對非酒精性脂肪性肝病的作【關(guān)鍵詞】PPAR-γ；非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，包括單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化，胰島素抵抗和遺傳易感性與其發(fā)病關(guān)系密切。隨著肥胖和糖尿病的發(fā)病率增加，NAFLD現(xiàn)已成為我國常見的慢性肝病之一，嚴(yán)重危害人民健康。

目前NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，存在著眾多假說，其中以Day［1］提出的“二次打擊學(xué)說”最為著名。第一次打擊為各種原因如肥胖、2型糖尿病、脂代謝紊亂等導(dǎo)致的胰島素抵抗、游離脂肪酸增加、肝臟脂肪代謝障礙，從而使肝細(xì)胞合成甘油三脂(TG)增加而輸出減少，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性，并使肝臟容易受第二次打擊。第二次打擊是多種因素引起的：在第一次打擊的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，線粒體功能失調(diào)，呼吸鏈復(fù)合物活性降低，活性氧簇(ROS)及腫瘤壞死因子(TNF-α)生成增加；而TNF-α和脂質(zhì)過氧化物使電子在呼吸鏈中傳遞給氧的能力下降，影響ATP的生成。大量ROS使體內(nèi)抗氧化劑耗竭，導(dǎo)致體內(nèi)氧自由基增多，進(jìn)一步形成惡性循環(huán)［2］。這些生物化學(xué)過程使致炎細(xì)胞因子激活，導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生炎癥浸潤、壞死，甚至進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化。

過氧化物酶體增生物激活受體（peroxisomeproliferator-activatedreceptor，PPAR）是一種由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，屬于核激素受體超家族。PPAR有3種亞型α、β、γ，其中PPAR-γ可由多種脂肪酸及其衍生物激活，是脂肪細(xì)胞基因表達(dá)和胰島素細(xì)胞間信號傳遞的主要調(diào)節(jié)者，參與脂肪細(xì)胞分化、脂代謝的調(diào)節(jié)，因此在NAFLD的研究中受到越來越多的關(guān)注。本文將PPAR-γ在非酒精性肝病的作用綜述如下。1PPAR-γ的結(jié)構(gòu)、分型和組織分布

PPAR-γ主要由4個功能域組成：N末端非配體依賴的轉(zhuǎn)錄活化域（A/B區(qū)），DNA結(jié)合域（C區(qū)或DBD），協(xié)同作用因子結(jié)合域（D區(qū)），C末端E/F域。A/B區(qū)中含有活化功能域AF1（activationfunction1），它的作用不依賴配體的存在。AF1功能域中包含一個MAKP磷酸化位點(diǎn)Ser112，該位點(diǎn)通過磷酸化抑制PPAR-γ同配體的結(jié)合，從而降低PPAR-γ的活性。C區(qū)由兩個鋅指結(jié)構(gòu)組成，其中有9個半胱氨酸在核受體超家族中高度保守，該功能域決定PPAR-γ結(jié)合DNA的特異性。D區(qū)又稱為鉸鏈區(qū)，將C區(qū)與配體結(jié)合區(qū)相連。C端的E/F域包括配體結(jié)合域（LBD）和配體依賴的轉(zhuǎn)錄活性域（AF2domain）。LBD氨基酸序列的不同使各亞型的PPAR分別對不同配體產(chǎn)生親和力。PPAR-γ與其配體形成復(fù)合物后，一方面與視黃酸受體RXRα異源二聚化，然后被配體激活，通過與密度基因調(diào)控區(qū)內(nèi)的PPAR應(yīng)答元件作用，激活或抑制目的基因轉(zhuǎn)錄［3］；另一方面PPAR-γ的AF2功能區(qū)構(gòu)象發(fā)生變化，有利于核內(nèi)的一些激活因子與之結(jié)合，這些激活因子能使DNA鏈纏繞的核組蛋白乙酰化，從而導(dǎo)致DNA的解鏈和轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)錄后生成的蛋白酶能通過刺激和調(diào)節(jié)不同的信號途徑發(fā)揮生理作用。

PPAR-γ存在四種亞型：PPAR-γ1、PPAR-γ2、PPAR-γ3、PPAR-γ4，四者均由同一基因編碼，由于啟動子和轉(zhuǎn)錄后剪接方式的不同而產(chǎn)生。PPAR的表達(dá)具有組織特異性，PPAR-γ在脂肪組織、大腸中表達(dá)較高，肝、心、腎為中等量，肌肉中基本不表達(dá)。PPAR-γ1是PPAR-γ最主要的亞型，分布相對廣泛，主要分布在脂肪組織、肝臟、心臟、胰腺、腸、腎臟和骨骼肌等組織，其中在大腸和脂肪組織表達(dá)最高，在正常肝細(xì)胞中的表達(dá)量僅為脂肪組織的10%-20%；PPAR-γ2在脂肪組織表達(dá)最高，在肝組織只要少數(shù)表達(dá)，在其它組織未見表達(dá)；PPAR-γ3僅在巨噬細(xì)胞和大腸中表達(dá)［4-5］。到目前為止，對PPAR-γ4的表達(dá)還知之甚少。2PPAR-γ與脂肪細(xì)胞分化及脂代謝2.1PPAR-γ與脂肪細(xì)胞分化目前認(rèn)為，脂肪細(xì)胞的分化是由PPAR-γ/RXR異二聚體、CCAATT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（C/EBP）及脂肪細(xì)胞分化決定因子1/固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白1（ADD1/SREBP1）共同調(diào)控的。PPAR-γ對脂肪細(xì)胞的分化有正向調(diào)節(jié)作用。

PPAR-γ表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染可以誘導(dǎo)多能干細(xì)胞及3T3-L1前脂肪細(xì)胞向終末期脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化［6］，還可以促進(jìn)非脂肪細(xì)胞系細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞。Hamm［7］等研究發(fā)現(xiàn)：PPAR-γ可以使3T3成纖維細(xì)胞內(nèi)的C/EB-Pa表達(dá)增強(qiáng)，從而促使其轉(zhuǎn)化為脂肪細(xì)胞。在C/EB-Pa缺陷的小鼠，由于沒有內(nèi)源性PPAR-γ的表達(dá)，脂肪細(xì)胞分化障礙。如果將PPAR-γ和C/EB-Pa共同轉(zhuǎn)染3T3成纖維細(xì)胞，不需要誘導(dǎo)激活物的存在就可以使3T3成纖維細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化［8］。

脂滴包被蛋白（perilipin）可以減少甘油三脂的水解，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)的儲存和代謝中有著重要作用。有研究表明，脂滴包被蛋白基因啟動子區(qū)域包含有功能性的PPAR-γ反應(yīng)元件，PPAR-γ激動劑可以明顯增加脂滴包被蛋白基因表達(dá)，從而調(diào)控脂肪的分解。也有報道PPAR-γ調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝是由于在肝細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞中，PPAR-γ激動劑上調(diào)了激素敏感性脂肪酶（HSL）的基因表達(dá)。其機(jī)制可能是：PPAR-γ啟動子區(qū)域包含兩個GC盒，PPAR-γ介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性由其近端的啟動子來實(shí)現(xiàn)。內(nèi)源性的PPAR-γ增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子SP1和啟動子結(jié)合，激活轉(zhuǎn)錄活性，從而使HSL基因表達(dá)上調(diào)［9］。李果［12］等采用mRNA差異顯示技術(shù)分離和克隆與PPAR-γ2誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化的相關(guān)基因，經(jīng)半定量RT-PCR證實(shí)，在PPAR-γ2誘導(dǎo)分化的脂肪細(xì)胞中UNR基因上調(diào)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化；AP15基因下調(diào)來增加分化過程中凋亡細(xì)胞數(shù)，從而調(diào)控脂肪細(xì)胞的分化。PPAR-γ基因敲除的小鼠由于細(xì)胞分化障礙而胚胎期死亡，但如果PPAR-γ過度表達(dá)則產(chǎn)生嚴(yán)重的脂代謝紊亂［10］。脂肪細(xì)胞分化的不同階段有特異基因的表達(dá)。脂肪細(xì)胞的一些標(biāo)志基因上都有PPAR-γ的調(diào)控位點(diǎn)［11］，PPAR-γ能夠轉(zhuǎn)錄激活脂肪酸結(jié)合蛋白（ap2）、磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶（PEPCK）等基因的表達(dá)。

脂肪細(xì)胞有一些細(xì)胞因子包括INF-α、INF-γ、IL-1、IL-2、TGF-β等，可以抑制其自身的分化，但活化的PPAR-γ能降低細(xì)胞因子的表達(dá)，從而促進(jìn)脂肪生成。脂聯(lián)素是由成熟脂肪細(xì)胞分泌的一種特有的細(xì)胞因子，具有抗炎、抗氧化、抑制細(xì)胞凋亡、刺激NO產(chǎn)生和增加胰島素敏感性的作用［24］。PPAR-γ激活劑可以促進(jìn)脂聯(lián)素的分泌［25］，還可以增加脂聯(lián)素mRNA的穩(wěn)定性，促進(jìn)脂聯(lián)素蛋白的合成、穩(wěn)定和釋放，使升高的TNF-α介導(dǎo)的對脂聯(lián)素mRNA表達(dá)的抑制作用［26］。2.2PPAR-γ與脂代謝PPAR-γ表達(dá)升高可以誘導(dǎo)成脂性基因轉(zhuǎn)錄增多從而促進(jìn)脂肪合成，其中PPAR-γ2的作用更大，有研究表明PPAR-γ2激活成脂基因表達(dá)的活性是PPAR-γ1的5-10倍。PPAR-γ還可以調(diào)節(jié)脂肪酸代謝的多個環(huán)節(jié)，能夠誘導(dǎo)肝細(xì)胞表達(dá)載脂蛋白、脂肪酸氧化酶系與脂蛋白脂酶等，增加脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶的表達(dá)，刺激細(xì)胞對脂肪酸的攝入和向脂酰CoA的轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)脂質(zhì)的氧化代謝，降低血脂濃度。動物及臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用TZDs可以使高密度脂蛋白（HDL）升高，低密度脂蛋白（LDL）、甘油三脂（TG）降低，糾正脂代謝紊亂。Chawla［31］等證實(shí)PPAR-γ激動劑可以誘導(dǎo)ABCA1的表達(dá)及巨噬細(xì)胞中膽固醇的溢出，促進(jìn)高密度脂蛋白對膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)。TZDs降低TG的效應(yīng)可能是通過初期誘導(dǎo)脂肪組織中脂蛋白脂酶及增加脂肪分解來實(shí)現(xiàn)的。PPAR-γ通過下調(diào)FFA脂肪細(xì)胞中脂蛋白脂酶活性，減少中心脂肪組織釋放FFA，增加外周脂肪蓄積，防止脂肪在肌肉、肝臟和胰腺異位沉積。3PPAR-γ與糖代謝

PPAR-γ對糖代謝的調(diào)節(jié)主要是增加外周組織對胰島素的敏感性，從而改善胰島素抵抗（IR）。

PPAR-γ激活后可以促進(jìn)前脂肪細(xì)胞的分化，使小脂肪細(xì)胞增加而大脂肪細(xì)胞減少。小脂肪細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)性更強(qiáng)。新合成的脂肪細(xì)胞也可以刺激aP2和Glu4的表達(dá)，促進(jìn)葡萄糖的攝取，改善胰島素抵抗［14，15］。

游離脂肪酸（FFA）升高是引起胰島素抵抗的重要原因。FFA升高一方面可以抑制葡萄糖的攝取和利用，造成高血糖導(dǎo)致胰島素抵抗；另一方面長期高FFA可以抑制胰島素的合成和釋放。PPAR-γ的靶目標(biāo)FATP和CD36是脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)體。PPAR-γ被激活后，可以選擇性的促進(jìn)FFA被脂肪攝取，從而使葡萄糖在肌肉和肝臟中的利用增加，改善糖代謝。同時PPAR-γ不增加轉(zhuǎn)運(yùn)到肌肉組織中的FFA，使肌肉組織對FFA的攝取減少，從而改善胰島素抵抗。

PPAR-γ激動劑可以降低TNF-α、leptin的基因表達(dá)，從而改善胰島素抵抗。PPAR-γ被激活后可以阻斷TNF-α在信號通路中對胰島素受體和胰島素受體底物磷酸化的抑制作用［13］。PPAR-γ激動劑可以降低瘦素和抵抗素mRNA及蛋白的水平，改善靶細(xì)胞對胰島素的敏感性［16］。PPAR-γ激動劑還可以增加白色脂肪組織（WAT）中的TG含量，降低肝和肌肉組織中TG含量，抑制胰高血糖素的生成，改善胰島素抵抗的程度。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）是靶細(xì)胞介導(dǎo)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞的關(guān)鍵酶，PPAR-γ在PI3K通路中促進(jìn)PI3K基因表達(dá)，增強(qiáng)胰島素敏感性［23］。近年來許多研究表明，NO對胰島細(xì)胞有細(xì)胞毒作用，而PPAR-γ與其配體結(jié)合后抑制核內(nèi)炎性介質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄的啟動，在基因水平抑制NO的表達(dá)［27］，去除NO對β細(xì)胞的損害；而且血糖的控制、炎癥的抑制使胰島的微環(huán)境得以恢復(fù)，有利于胰島β細(xì)胞功能的恢復(fù)。

PPAR-γ還可以增加胰島素的分泌。利用PPAR-γ2基因敲除技術(shù)建立PPAR-γ2雜合子小鼠，其胰島素分泌量較野生型小鼠減少25%［22］。4PPAR-γ與脂肪性肝纖維化

肝損傷過程中炎癥介質(zhì)的釋放和纖維化的進(jìn)展與PPAR-γ的表達(dá)和功能異常密切相關(guān)。在NAFLD的NASH及脂肪性肝纖維化階段肝臟PPAR-γ的表達(dá)是下降的。Uto［17］等用CDAA飲食誘導(dǎo)的NASH大鼠模型，第2周肝組織中的甘油三脂（TG）含量明顯增加，血清TNF-α水平升高，第16周時出現(xiàn)肝纖維化，PPAR-γ表達(dá)下降，膠原蛋白、α肌動蛋白和TGF-β1表達(dá)增強(qiáng)。經(jīng)羅格列酮治療4周后，肝纖維化明顯改善，肝組織PPAR-γ表達(dá)增強(qiáng)，膠原蛋白、α肌動蛋白和TGF-β1表達(dá)降低。Kawaguchi［18］等用CDAA飲食誘導(dǎo)的NASH大鼠模型經(jīng)匹格列酮治療2周后，肝星狀細(xì)胞活性被抑制，肝脂肪變性得到改善，Ⅰ型膠原、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)和TIMP-2mRNA的表達(dá)降低，MMP-13mRNA的表達(dá)增強(qiáng)，肝纖維化得到抑制，治療10周后，肝臟的瘤前病變明顯降低。而在NAFLD的肝硬化階段，肝臟PPAR-γ表達(dá)卻是升高的。范建高［19］等用高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD大鼠模型，隨著造模時間的延長，PPAR-γ的表達(dá)逐漸升高，第24周模型組大鼠肝臟標(biāo)本100％存在PPAR-γ表達(dá)。脂肪變的肝細(xì)胞生物學(xué)特性發(fā)生了成脂性改變，而成脂性改變后的肝細(xì)胞與單純脂肪變的肝細(xì)胞不同，其可高度表達(dá)PPAR-γ等脂肪細(xì)胞特異性因子并可能參與炎癥反應(yīng)。YuS等將PPAR-γ1mRNA轉(zhuǎn)染的腺病毒經(jīng)尾靜脈注入PPARα(2/2)小鼠體內(nèi)，誘導(dǎo)產(chǎn)生脂肪肝，Northern印跡和基因表達(dá)分析顯示，在有PPAR-γ高表達(dá)的PPARα(2/2)小鼠肝臟內(nèi)，脂肪細(xì)胞特異基因及脂質(zhì)合成相關(guān)基因顯著加強(qiáng)，提示肝細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)合成細(xì)胞，促進(jìn)了脂肪肝的形成。5PPAR-γ與肝星狀細(xì)胞

肝星狀細(xì)胞（hepaticstellatecells，HSC）是肝纖維化的中心環(huán)節(jié)，靜止的HSC表達(dá)PPAR-γ，在HSC活化過程中PPAR-γmRNA表達(dá)顯著下降，與靶基因啟動子的PPRE結(jié)合力明顯減弱。藥物誘導(dǎo)PPAR-γmRNA上調(diào)或配體激活PPAR-γ后可以抑制HSC的增生，使HSC產(chǎn)生α肌動蛋白及Ⅰ型膠原的能力下降，細(xì)胞外基質(zhì)沉積減少，防止肝纖維化發(fā)生［20］?；罨腍SC分泌INF-α、TNF-β1、FGF、PDGF、ET1和IGF-1等細(xì)胞因子，它們反過來激活相對靜止的HSC以及促進(jìn)已經(jīng)被激活的HSC快速轉(zhuǎn)換為肌纖維母細(xì)胞。譫輝［28］等研究發(fā)現(xiàn)，在肝纖維化早期應(yīng)用PPAR-γ配體治療，能明顯減輕肝組織纖維化的形成，明顯降低血清TNF-α和IL-6水平。Galli等［29］發(fā)現(xiàn)PPAR-γ配體能抑制PDGF引導(dǎo)的活化HSC中DNA的合成以及控制PDGF誘導(dǎo)的HSC的增生。由TZD激活的PPAR-γ通過TNF-β1的誘導(dǎo)來抑制膠原和纖維原的合成，而且TZD還能減少TNF-β誘導(dǎo)的前膠原蛋白Ⅰ啟動子的轉(zhuǎn)錄活性［30］。有人提出了一個新的假設(shè)：脂肪轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)需要HSC靜止期的維持，靜止期的HSC比活動期有更高的生脂轉(zhuǎn)錄蛋白的表達(dá)；而激活的HSC增加了脂肪酸氧化應(yīng)激的轉(zhuǎn)錄因子PPAR-β的表達(dá)，降低了PPAR-γ的表達(dá)，這是HSC產(chǎn)生活性的重要分子基礎(chǔ)［21］。

PPAR-γ對非酒精性肝病作用的進(jìn)一步研究及其機(jī)制的闡明，將促進(jìn)非酒精性肝病治療手段的發(fā)展，具有廣泛的臨床意義和應(yīng)用前景。參考文獻(xiàn)

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