第十一章 藥物微粒分散系課件

王慧云濟寧醫(yī)學(xué)院藥劑教研室第十一章藥物微粒分散系基礎(chǔ)理論Chapt.11Basictheoryofmedication

particulatedispersesystem11第十一章藥物微粒分散系藥物傳遞系統(tǒng)DDS11第十一章藥物微粒分散系Howthecontrolled-releaseencapsulationsystemworks.11第十一章藥物微粒分散系11第十一章藥物微粒分散系1901-2007年靶向制劑的專利技術(shù)發(fā)展趨勢.11第十一章藥物微粒分散系天然多糖藥物載體微球

VB1MicrocapsuleAnanoemulsion(a)andamacroemulsion(b)micropelletLiposome11第十一章藥物微粒分散系第十一章藥物微粒分散系基礎(chǔ)理論難點：微粒分散系的物理穩(wěn)定性及相關(guān)理論1.掌握微粒分散系的主要性質(zhì)與特點2.掌握絮凝與反絮凝的概念及特性3.了解微粒分散體系意義及粒徑大小測定方法4.了解微粒分散系的物理穩(wěn)定性相關(guān)理論重點：微粒分散系的主要性質(zhì)與特點本章要求11第十一章藥物微粒分散系物理藥劑學(xué)（physicalpharmacy)

byAlfredN.Martin,PhysicalPharmacy,PurdueUniversity

11第十一章藥物微粒分散系

coarsedispersesystem

>10-7maccordingtotheparticulatesizeofthedispersephasedispersesystemdispersephasedispersemedium第一節(jié)概述molecularsolution

<10-9mcolloiddispersesystem

10-7-10-9m10-4-10-9mParticulatedispersesystem11第十一章藥物微粒分散系第一節(jié)概述SuspensionSolEmulsionMicrocapsulemicrosphere粒徑100nm－1000nm粗分散體系nanoemulsionLiposomenanoparticleNanocapsuleNanomicell粒徑<100nm膠體分散體系一、藥物微粒分散體系的內(nèi)涵11第十一章藥物微粒分散系微粒分散系在藥劑學(xué)中的意義Manydrugshavepoorsolubility,amajorproblemwhenthehumanbodyis70%water.Ingeneral,poorwatersolubilitycorrelateswithslowdissolutionrate,bydecreasingtheparticlesizethesurfaceareaincreases,whichleadstoanincreaseindissolutionrate.11第十一章藥物微粒分散系體內(nèi)分布的選擇性喜樹堿納米球混懸液提高藥物在分散介質(zhì)中的分散性和穩(wěn)定性(米索前列腺醇固體分散體穩(wěn)定性明顯提高)Encapsulationofinsulininliposomes

11第十一章藥物微粒分散系三、微粒大小與測定方法<50nm

微粒轉(zhuǎn)運至脾和骨髓也可達(dá)腫瘤組織巨噬細(xì)胞靜脈、腹腔注射0.1~0.3μm的微粒，最終到達(dá)肝臟和脾臟等部位。>

7μm

微粒，靜注后可被肺部機械濾取治療肺癌的卡鉑微球11第十一章藥物微粒分散系注射>50mm

微粒分別被截留在腸、肝、腎等相應(yīng)部位11第十一章藥物微粒分散系

單分散體系

多分散體系三、微粒大小與測定方法幾何學(xué)粒徑、比表面粒徑、有效粒徑常用粒徑表示方法：測定方法光學(xué)顯微鏡、電子顯微鏡、激光散射、庫爾特計數(shù)法、stokes沉降法、吸附法測定納米級粒子大小11第十一章藥物微粒分散系電子顯微鏡法1.以電子束為照明源，通過電子流對樣品的透射或反射及電磁透鏡的多級放大后在熒光屏上成像的大型儀器.包括透射電鏡（TEM）和掃描電鏡（SEM）。1）景深大，圖象富立體感2）放大范圍寬3）樣品制備方便等能獲得高分辨率超微結(jié)構(gòu)圖像。樣品為很薄切片常用于測定微粒分散系粒徑11第十一章藥物微粒分散系電子顯微鏡(4)材料：陶瓷、高分子、粉末、環(huán)氧樹脂……(5)化學(xué)、物理、地質(zhì)、冶金、礦物、污泥(桿菌)、機械、電子(1)生物：種子、花粉、細(xì)菌……

(2)醫(yī)學(xué)：血球、病毒……

(3)動物：大腸、絨毛、細(xì)胞、纖維等掃描電鏡下冰島蓼屬6種植物的花粉形態(tài)SEM11第十一章藥物微粒分散系JEM-1011TEM愛滋病毒載藥包囊核殼結(jié)構(gòu)11第十一章藥物微粒分散系2.激光散射法瑞利散射公式激光的兩個特性:相干性高度集中性(單色)單色相干光電子云極化誘導(dǎo)偶極子輻射電磁波形成二次光源11第十一章藥物微粒分散系激光散射法測定粒徑用儀器ZetaplusBrookhavenZetasizerMarerven11第十一章藥物微粒分散系一、微粒分散體系的熱力學(xué)穩(wěn)定性⊿G=s⊿A熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，微粒越小，聚結(jié)趨勢越大第二節(jié)、微粒分散體系的性質(zhì)與特點1.表面積增加聚結(jié)結(jié)果：粒度變大，分散性下降2.表面張力降低

加入表面活性劑加入助表面活性劑增加介質(zhì)黏度11第十一章藥物微粒分散系二、微粒分散體系的動力學(xué)性質(zhì)布朗運動溫度越高、微粒越小、介質(zhì)粘度越小，介質(zhì)中粒子數(shù)越少、則布朗運動越強烈，體系動力學(xué)穩(wěn)定性越高11第十一章藥物微粒分散系Stokes公式沉降速度分散介質(zhì)粘度微粒密度分散介質(zhì)密度（二）Ｓtoke’s定律二、微粒分散體系的動力學(xué)性質(zhì)V越小體系越穩(wěn)定，減小粒徑、增加介質(zhì)粘度、減小密度差、控制溫度變化、提高微粒粒徑均勻性、防止晶型轉(zhuǎn)變

11第十一章藥物微粒分散系四、微粒的光學(xué)性質(zhì)Tyndall現(xiàn)象11第十一章藥物微粒分散系表面活性劑對油水界面性質(zhì)及油水分離的影響五、微粒的電學(xué)性質(zhì)Electrophresis現(xiàn)象v=sE/6phr微粒在電場作用下的移動速度與其粒徑大小成反比（一）電泳11第十一章藥物微粒分散系微粒的雙電層結(jié)構(gòu)z=

se/r（二）微粒的雙電層結(jié)構(gòu)11第十一章藥物微粒分散系第三節(jié)與微粒分散體系物理穩(wěn)定性有關(guān)的理論z電勢降至20-25mV絮凝(flocculation)：加入電介質(zhì)z

電勢反絮凝

deflocculating）：加入電介質(zhì)

z電勢一、絮凝與反絮凝11第十一章藥物微粒分散系

混懸劑→絮凝劑→微粒ζ↓

→微粒絮凝，→網(wǎng)狀疏松的聚集體→絮凝混懸劑特點：沉降速度快，沉降物體積大，沉降物易再分散，其物理穩(wěn)定性好

混懸劑→反絮凝劑→微粒ζ↑

→減少微粒聚集→反絮凝混懸劑特點：沉降速度慢，沉降物體積小，沉降物結(jié)塊，不宜再分散，物理穩(wěn)定性差。但這種混懸劑由于微粒小，混懸液流動性好，易于傾倒，是適于在短時間內(nèi)應(yīng)用的混懸劑。11第十一章藥物微粒分散系混懸微粒的荷電與水化混懸微粒的潤濕

絮凝與反絮凝結(jié)晶增大與轉(zhuǎn)型分散相的濃度和溫度影響混懸劑穩(wěn)定性因素11第十一章藥物微粒分散系§11.3.4DLVO理論FT=FA+FR溶液中粒子穩(wěn)定性取決于粒子總勢能FA=-A/(12πH2)兩板之間距離FA=-Aa/12H兩球間最短距離兩球半徑Hamaker常數(shù)適用于微粒大小比微粒間距離大得多的情形，若微粒非常小，須考慮對板厚與球半徑的校正11第十一章藥物微粒分散系A(chǔ)131微粒在介質(zhì)中有效Hamaker常數(shù)A11微粒Hamaker常數(shù)A33介質(zhì)本身Hamaker常數(shù)A131=(A111/2-A331/2)§11.3.4DLVO

理論11第十一章藥物微粒分散系（二）雙電層排斥能FR=64pah0kTg02e-cH

/c微粒半徑兩球間最近距離波茲曼常數(shù)1/c雙電層厚度分散介質(zhì)粘度與表面電荷量有關(guān)的參數(shù)11第十一章藥物微粒分散系（三）微粒間總相互作用能

粒子能量小于能壘總勢能曲線一般形狀FRFAFT11第十一章藥物微粒分散系11第十一章藥物微粒分散系k0k=109m-1電解質(zhì)濃度對兩球形微粒相互作用能的影響11第十一章藥物微粒分散系處于臨界聚沉狀態(tài)的勢能曲線在最高處滿足兩個條件：（三）微粒間總相互作用能F=FR+FA=01.聚沉值與反離子價數(shù)的關(guān)系在z-2~z-62.聚沉值與介質(zhì)的介電常數(shù)3次方成正比3.規(guī)定零勢壘為臨界聚沉條件時，聚沉值與微粒大小無關(guān)11第十一章藥物微粒分散系三、空間穩(wěn)定理論（一）實驗規(guī)律相對分子質(zhì)量大小高分子對微粒保護(hù)作用的影響(a)較小相對分子量高分子；(b)中等相對分子量高分子；(c)較高相對分子量高分子敏化作用(sensitization)：高分子在粒子表面覆蓋度q

＝0.5時絮凝效果最好，微粒聚集下沉11第十一章藥物微粒分散系（二）理論基礎(chǔ)1、兩種穩(wěn)定理論1）體積限制效應(yīng)理論：兩微粒接近時，彼此的吸附層不能互相穿透2）混合效應(yīng)理論：微粒表面上的高分子吸附層可以互相穿透。11第十一章藥物微粒分散系⊿GR=⊿HR-T⊿SR;⊿GR>0膠粒穩(wěn)定(1)⊿HR>0⊿SR

>0;⊿HR>⊿SR

加熱易聚沉(2)⊿HR<0⊿SR

<0;⊿HR<T⊿SR

加熱穩(wěn)定(3)⊿HR>0⊿SR

<0;穩(wěn)定性不受溫度影響（二）理論基礎(chǔ)2.微粒穩(wěn)定的判斷3、空間穩(wěn)定效應(yīng)的特點FT=FR+FA+FS11第十一章藥物微粒分散系四、空缺穩(wěn)定理論

Thetheoryofdepletionstabilization（一）空缺聚沉效應(yīng)增加聚合物分子尺寸或溶液的濃度，都會使?jié)B透吸力位能增大，有利于膠體的聚沉。（二）空缺穩(wěn)定理論r—分子鏈的末端距；（r2)1/2—分子鏈末端均方根距離11第十一章藥物微粒分散系HPAM、蒙脫土對油水分離的影響（二）空缺穩(wěn)定理論二平面在不同距離上聚合物鏈節(jié)密度分布圖(a)H>2(r2)1/2(b)(r2)1/2≤H≤2(r2)1/2(c)H<(r2)1/2H>2(r2)1/2

空缺吸附層不發(fā)生重疊；無自由能變化(2)(r2)1/2≤H≤2(r2)1/2

空缺層發(fā)生重疊；自由能增加(3)H<(r2)1/2

鏈節(jié)密度為零；自由能減少，產(chǎn)生吸力位能11第十一章藥物微粒分散系大分子量聚合物既是良好聚沉劑，又是良好穩(wěn)定劑同一聚合物高濃度下發(fā)生穩(wěn)定作用，低濃度下聚沉作用臨界聚沉及臨界穩(wěn)定濃度均與M1/2成正比（三）影響空缺穩(wěn)定的因素聚合物分子量的影響11第十一章藥物微粒分散系（三）影響空缺穩(wěn)定的因素2.微粒大小影響較大微粒于高濃度聚合物中呈較大穩(wěn)定性，低濃度聚合物中呈較大聚沉性3.溶劑影響良溶劑：V2*V2**都較小不良溶劑：V2*V2**都較大11