新藥臨床安全性評價技術(shù)指導原則

新藥臨床安全性評價技術(shù)指導原則 （二）嚴重不良事件的匯總分析 （二）安全性數(shù)據(jù)分析 3新藥臨床安全性評價是新藥獲益-風險評估的重要基礎(chǔ),應(yīng)貫穿于研發(fā)和上市的全生命周期，包括臨床試驗期間、申報上市申請時、以及上市后的安全性評價。本指導原則臨床試驗期間的安全性評價的主要目的是通過對安全性數(shù)據(jù)的持續(xù)監(jiān)測、分析，評估藥物安全性特征，及時識別出可疑且非預期嚴重不良反應(yīng)等重大的風險，并采取適申報上市申請時的安全性評價旨在基于上市前所有臨床試驗總結(jié)新藥安全性的重要發(fā)現(xiàn)及相關(guān)證據(jù)、評估新藥的總體安全性特征，并確定藥品說明書中應(yīng)納入的安全性本指導原則針對新藥上市前兩個階段安全性評價的不同側(cè)重點，分別闡述相應(yīng)的安全性評價內(nèi)容和分析評估方法。本指導原則僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認識，隨著科學的進展，本指導原則可能會更新。如有未能涵蓋的本指導原則適用于化學藥品和治療用生物制品新藥的4在應(yīng)用本指導原則時，還應(yīng)同時參考國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（TheInternationalCounci）），參考藥審中心發(fā)布的其它臨床試驗安全性監(jiān)管相關(guān)指導原對不良事件使用標準術(shù)語表述，可對類似的不良事件進行合理的歸類和合并。準確地表述不良事件，并給予標準化醫(yī)學編碼和恰當?shù)臍w類，有利于檢測到潛在的安全性風險信號，便于對多項臨床試驗的安全性數(shù)據(jù)進行合并分析。因此，建議在臨床項目的所有試驗/研究中使用統(tǒng)一的編碼字典（例如監(jiān)管活動醫(yī)學詞典（Med））版本對不良事件進行首選語的編碼。應(yīng)記錄對不良事件術(shù)藥物與不良事件因果關(guān)系的判定應(yīng)基于基礎(chǔ)疾病、藥物作用機制、試驗藥物的不良事件匯總數(shù)據(jù)、同類藥物安全性信息、非臨床安全性數(shù)據(jù)等，進行專業(yè)的醫(yī)學評估，評估不良事件與試驗藥物是否存在因果關(guān)系，通常需5進行不同組間不良事件發(fā)生率等的比較分析，以及不同試驗之間的數(shù)據(jù)比較分析，以及進行不同試驗合并數(shù)據(jù)的分在評估不良事件與試驗藥物的因果關(guān)系時需要考慮的相關(guān)因素包括：試驗組嚴重不良事件發(fā)生率相比對照組增加的程度、試驗藥物與不良事件的劑量-暴露-反應(yīng)關(guān)系證據(jù)、多項試驗結(jié)果的一致性、不良事件與試驗藥物給藥的時間關(guān)系（例如，初始給藥后發(fā)生的早期不良事件增加）、存在合理的作用機制、支持性的非臨床研究證據(jù)（毒理學或藥理學動物研究如敲除或敲入小鼠模型、人類遺傳學數(shù)據(jù)）、藥理學研究（包括受體、轉(zhuǎn)運體及代謝酶等）、同類藥物的不良反應(yīng)信息。不良事件在整個研究人群中發(fā)生的模式（例如，該事件在容易受其影響的個體中觀察到的頻率更高：既往患有慢性腎臟疾病患者中發(fā)生急性腎損傷、老年患者或既往有冠心病的患者發(fā)生心肌梗死、使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑患者導致高鉀血癥等）。其他可能相關(guān)的不良事件的發(fā)生情況（例如同時發(fā)生卒中和短暫性腦缺血、非預期肌酸激酶大幅增加和橫紋肌溶解事件）。在比較不同組之間的不良事件發(fā)生率時，也應(yīng)關(guān)注絕對風險分析判斷個例不良事件是否與試驗藥物有因果關(guān)系，可考慮以下要點進行分析和推斷1）時序性：開始用藥6的時間與不良事件的發(fā)生時間是否存在合理的時間關(guān)系。（2）合理性：不良事件是否符合試驗藥物的藥理作用機制。（3）劑量-暴露-反應(yīng)關(guān)系：試驗藥物的劑量、給藥時長與不良事件發(fā)生之間是否存在劑量-暴露-反應(yīng)關(guān)系。（4）去激發(fā)：減量或停藥后，不良事件是否減輕或消激發(fā)：再次用藥后，不良事件是否復現(xiàn)或加重。（6）不良事件能否用受試者的伴隨疾病，合并用藥或其它原因解釋。（7）類似情況是否已有文獻報道。臨床試驗期間安全性評價的主要目的是及時發(fā)現(xiàn)潛在的嚴重風險。對臨床試驗期間發(fā)生的嚴重不良事件，應(yīng)通過對試驗藥物和嚴重不良事件的因果關(guān)系進行分析，并結(jié)合預期性判斷，以識別出可能與試驗藥物相關(guān)的嚴重不良非預期和相關(guān)性?？筛鶕?jù)研究者手冊中的安全性參考信息識別出預期嚴重不良反應(yīng)，從而確定所發(fā)生的可疑嚴重不臨床試驗期間安全性評價的主要內(nèi)容包括對不良事件的個例分析和安全性數(shù)據(jù)的匯總分析，個例分析是匯總分析的前提，匯總分析是對個例分析的重要補充，隨著藥物研發(fā)的進展和安全性數(shù)據(jù)的積累，匯總分析可提供更多的7個例分析是對發(fā)現(xiàn)的個例（或少數(shù)幾例）不良事件進行安全性評價（包括因果關(guān)系分析）。安全性數(shù)據(jù)的匯總分析（aggregateanalysis）是對觀察到的具體特定的風險事件，例如嚴重不良事件或特別關(guān)注的不良事件等進行監(jiān)測和記錄收集，并定期審查試驗藥物所有已完成和正在進行的臨床試驗的安全性數(shù)據(jù)及其他重要相關(guān)安全性信息，基于積累的數(shù)據(jù)，針對該不良事件進行匯總分析和系統(tǒng)性評估（包括組間比較和因果關(guān)系評價等）。匯總分析應(yīng)貫穿例如，針對臨床試驗期間發(fā)現(xiàn)單個病例罕見的特殊嚴重不良事件、發(fā)生一次或多次的嚴重不良事件、可預見的嚴重不良事件或特別關(guān)注的不良事件、以及預期嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生率發(fā)生具有臨床意義的升高等情況，需要進行（一）嚴重不良事件的個例分析是指某些罕見的特殊嚴重不良事件，且已知其與藥物暴露密切相關(guān)，即使僅發(fā)生單個病例，經(jīng)個例分析亦可判定為“可疑嚴重不良反應(yīng)”（即藥物造成該不良事件具有合理可能性）。例如血管性水腫、史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-JohnsonSyndrome）、粒細胞缺乏癥、橫紋肌溶8是指通常與藥物暴露不相關(guān)、且不常見的嚴重不良事件，在某個藥物暴露人群發(fā)生了一次或多次，如果經(jīng)個例分析，存在強烈提示與藥物暴露因果關(guān)系的相關(guān)因素（例如強烈的時間相關(guān)性、再次給藥時事件重現(xiàn)等），符合可疑不良反應(yīng)的定義，即使僅發(fā)生一次，也有足夠證據(jù)判斷發(fā)生該嚴重不良事件與藥物可能相關(guān)。然而，通常在一項或多項臨床試驗中多次（一次以上）發(fā)生此類嚴重不良事件之后，申請人才能評估和判斷藥物與該嚴重不良事件的發(fā)生是否可能具有因果關(guān)系。例如年輕成人的肌腱斷裂、當獲知受試者接受的治療對于解讀和判斷上述單個病例罕見的特殊嚴重不良事件或發(fā)生一次或多次的不常見嚴重不良事件，并確定給予恰當?shù)尼t(yī)療干預、保護受試者安全是必需的情況下，通常需揭盲分析。對個別的非預期嚴重不良事件進行揭盲通常不會損害試驗完整性。盡管預期很少有此類單個病例嚴重不良事件的揭盲，但申請人應(yīng)考慮通過對此類揭盲進行嚴格控制，盡可能減少對試驗完整性的潛在影響。揭盲信息可能對臨床試驗的實施（例如監(jiān)查、知情同意等）造成影響。如果揭盲后發(fā)現(xiàn)，受試者接受的是安慰劑，則不需快速報告。如果揭盲后發(fā)現(xiàn)受試者9接受的是試驗藥物，則該單個病例嚴重不良事件應(yīng)按監(jiān)管要求快速報告。如果申請人對快速報告中試驗藥物與嚴重不良事件的因果關(guān)系判定與研究者不一致，應(yīng)提供這些差如果基于個例分析結(jié)果，判定某些嚴重不良事件與試驗用藥可能相關(guān)，應(yīng)在臨床試驗實施期間，盡快對研究者（二）嚴重不良事件的匯總分析匯總分析的數(shù)據(jù)來源可包括單個試驗數(shù)據(jù)和所有可獲得的多項臨床試驗的安全性數(shù)據(jù)。例如，以下情況需要針可預見的嚴重不良事件是指可預見在研究人群中不依賴于試驗藥物暴露、會以一定的頻率發(fā)生的嚴重不良事件，通常與基礎(chǔ)疾病、研究疾病、或背景治療藥物有關(guān)。包括下面兩種情形1）特定的研究人群中常見的、但不依賴于藥物暴露的不良事件，例如：與基礎(chǔ)疾病或研究疾病相關(guān)的不良事件（例如：慢性阻塞性肺病受試者發(fā)生的感染多發(fā)性硬化癥試驗中由于步態(tài)不穩(wěn)導致的住院治療）。在特定的研究人群中、與基礎(chǔ)疾病無關(guān)的常見的嚴重不良事件，例如老年人群中的心血管事件或髖部骨折。一些嚴重不良事件在某些特定研究人群的子集（如預定義的老年人群、來自于特定地域的受試者）中是可預見的。例如，在者）中發(fā)生的卒中，則不屬于可預見的嚴重不良事件。（2）背景治療藥物導致的嚴重不良事件：是指已知的背景治療藥物導致的嚴重不良事件，例如：骨髓抑制化療藥物導致中性粒細胞減少癥、免疫抑制劑導致的巨細胞病毒性結(jié)腸上述可預見的嚴重不良事件在特定的研究人群中會以一定頻率發(fā)生，其不依賴于試驗藥物暴露，故不會被納入然而，僅根據(jù)單一或少數(shù)病例的可預見的嚴重不良事件分析，通常不能得出試驗藥物與該不良事件的發(fā)生存在合理申請人應(yīng)按適當?shù)臅r間間隔對具體特定的可預見的嚴重不良事件進行監(jiān)測和記錄。如有必要，可在試驗方案中前瞻性制定可預見的嚴重不良事件列表及信息。在制定列表時考慮的因素包括：研究人群特點、疾病自然進展、可預見的嚴重不良事件的背景發(fā)生率、背景治療藥物、合并在設(shè)盲試驗中，申請人應(yīng)使用保護設(shè)盲完整性的安全性監(jiān)測程序?qū)Ψe累的安全性數(shù)據(jù)進行匯總分析，比較試驗藥組與對照組之間該嚴重不良事件的發(fā)生率，以評估暴露于試驗藥物的人群中該嚴重不良事件的發(fā)生率是否與類似的未暴露人群不同。并應(yīng)結(jié)合考慮所有可獲得的與安全性信息相關(guān)的單個試驗數(shù)據(jù)。如果匯總分析結(jié)果顯示治療組間存在不平衡，試驗藥組該嚴重不良事件發(fā)生率與對照組相比較有重要的增加（或達到報告的閾值），并結(jié)合所有相關(guān)安全性數(shù)據(jù)（不僅是臨床試驗數(shù)據(jù)），經(jīng)綜合評估后得出試驗藥物與發(fā)生該嚴重不良事件可能具有因果關(guān)系（不能排除相關(guān)性）的結(jié)論，應(yīng)采取必要的風險控制措施，并按相關(guān)監(jiān)管的要求，將其作為“其他潛在嚴重安全性風險”盡快提交匯總分析報告。如有必要，申請人可考慮在臨床試驗方案中預先設(shè)定報告閾值。在解讀治療組間嚴重不良事件發(fā)生率的不平衡時，需要結(jié)合臨床和統(tǒng)計學（如適用）分析，以及試驗藥物所有相關(guān)安全性數(shù)據(jù)（不僅是臨床試驗數(shù)據(jù)），以確定試驗藥物與發(fā)生該嚴重不良事件之間是否可能存在預期嚴重不良反應(yīng)是指在已完成和正在進行的藥物臨床試驗中至少發(fā)生過一次或一次以上的嚴重不良事件，且經(jīng)充分評估有合理證據(jù)證實其與試驗藥物存在因果關(guān)系。預期嚴重不良反應(yīng)為試驗藥物已知的嚴重不良反應(yīng)，通常研究者手冊中的安全性參考信息（ReferenceSafetyInformation,RSI）可提供正在進行臨床試驗不良反應(yīng)列表以及相關(guān)信息。預期嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生率有時可能難以獲得，有時可獲得或可通過研究者手冊中的數(shù)據(jù)或分析（例如，通過表格）進行估計。申請人可在試驗方案中制定預期嚴重不良反應(yīng)列表及信息。臨床試驗中觀察到的可疑嚴重不良反應(yīng)，其預期性應(yīng)根據(jù)RSI進行評估。非預期是指可疑嚴重不良反應(yīng)的性質(zhì)、嚴重程度、頻率等同已有的試驗藥物資料不符。如果一個的預期嚴重不良反應(yīng)更具特異性或嚴重程度更高就可視為“非預期”。或在研究者手冊不可用的情況下，與當前的研究方案或其它地方所描述的風險不一致，該可疑嚴重不申請人應(yīng)針對臨床試驗中觀察到的具體特定的預期嚴重不良反應(yīng)進行監(jiān)測和記錄。在設(shè)盲試驗中使用保護設(shè)盲完整性的安全性監(jiān)測程序，在適當?shù)臅r間對積累的數(shù)據(jù)進行匯總分析，對臨床試驗中的預期嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率與研究者手冊或試驗方案所列出的發(fā)生率進行比較。如果匯總分析結(jié)果顯示，該預期嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯超出研究者手冊或試驗方案中所列的發(fā)生率時，需結(jié)合臨床判斷進行綜合評估，以確定該發(fā)生率的增加是否有臨床意義（臨床重要性）。在判斷預期嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率的增加是否具有臨床意義時，同時應(yīng)考慮隨著時間的推移以及在多項試驗中其發(fā)生率增加的一致性（如適用）。如果經(jīng)評估判斷其升高具有臨床意義，應(yīng)采取必要的風險控制措施，并按相關(guān)監(jiān)管的要求，將其作為“其他潛在嚴重安全性風險”盡快提交匯總分析報告。匯總分析是一個復雜的判斷過程，應(yīng)關(guān)注流程的穩(wěn)健性以及做出判斷的依據(jù)。申請人應(yīng)定期審查試驗藥物所有已完成和正在進行的臨床試驗的安全性數(shù)據(jù)及其他相關(guān)安全性信息，針對具體特定的嚴重不良事件進行匯總分析。在設(shè)盲試驗中，申請人應(yīng)使用保護設(shè)盲完整性的安全性監(jiān)測程序?qū)Ψe累的數(shù)據(jù)進行匯總分析，以盡可能保持試驗的完整性。如果對盲態(tài)數(shù)據(jù)進行匯總分析后提示可能存在嚴重的安全性風險，在適用的情況下，申請人可委托特定人員或組織進行獨立的相關(guān)安全性數(shù)據(jù)審查和匯總分析，比較分析各治療組之間事件的發(fā)生率，對試驗藥物引起嚴重不良反應(yīng)的可能性作出判斷。申請人應(yīng)在匯總分析報告中提供判定試驗藥物與嚴重不良事件因果關(guān)系的相關(guān)詳細記隨著藥物研發(fā)的進展和安全性數(shù)據(jù)的累積，對匯總數(shù)據(jù)進行分析以評估上述特定嚴重不良事件的組間不平衡會更有參考價值。通常，需要大規(guī)模的安全性數(shù)據(jù)才能檢測出具有臨床意義的組間不良事件發(fā)生率的差異，除非差異很大。無論臨床試驗規(guī)模大小，臨床判斷都很重要。對于事件數(shù)量較少的小型試驗，解釋組間差異特別具有挑戰(zhàn)性。有時候，即使是不具有統(tǒng)計學意義的組間差異也可能是與試驗藥物相關(guān)的。對組間差異的解讀分析需要更全面的考慮，包括詳細的試驗數(shù)據(jù)評估（如至不良事件發(fā)生時間）、詳細的病例分析、以及對其他相關(guān)信息（如試驗藥物的藥理學信息、同類藥物已知不良反應(yīng)、非臨床研究結(jié)果等）的綜合評價。如果有其他證據(jù)表明試驗藥物與特定的嚴重不良事件之間可能存在因果關(guān)系，如果再等待組間的事件發(fā)生率是否具有統(tǒng)計學差異的評估結(jié)果，有可能會如果基于匯總分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)上述在研究人群中不依賴于藥物暴露會發(fā)生的可預見的嚴重不良事件或試驗藥物已知的預期嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率出現(xiàn)具有臨床重要性的增加，應(yīng)在臨床試驗實施期間，盡快對研究者手冊、試驗方4.作為研究終點的嚴重不良事件對于旨在評價藥物對疾病相關(guān)死亡或發(fā)病率影響的臨床試驗，通常在試驗期間由數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會收集、監(jiān)測研研究終點事件(包括非盲化研究終點)通常不需要以個例形式進行快速報告，除非有證據(jù)表明試驗藥物和該事件之間存在因果關(guān)系。例如，對于旨在比較試驗藥物組與安慰劑組全因死亡率的試驗，死亡事件通常不作為個例進行快速報告。但是，如果死亡是由于與試驗藥物初次暴露同時發(fā)生的嚴重不良事件（比如過敏反應(yīng)或致死性肝壞死）導致，則必須將造成該死亡結(jié)局的事件作為個例進行快速報告。此外，一些試驗旨在評價試驗藥物對預先確定的特定不良事件（通常稱為安全性終點）的影響，應(yīng)在方案中確定此類安全性終點，并按照方案中的規(guī)定進行監(jiān)測和報告?；趯ΡO(jiān)測數(shù)據(jù)分析與評價的結(jié)果，在適用的情況下，：（例如發(fā)致研究者的函，同時通知監(jiān)管機構(gòu)等。并應(yīng)根據(jù)風險等級，制定不同溝通時限。（2）更新臨床試驗方案，例如修訂入選標準或篩選程序，加強受試者監(jiān)測、管理、安全性隨訪措施等。（3）更新研究者手冊、知情同意書、公司核心數(shù)據(jù)表、上市后說明書等，并及時通知到研究者、醫(yī)生、患者。（4）臨床試驗整體實施的其他方面發(fā)生安全性相關(guān)變更。例如進一步監(jiān)測和分析：考慮在臨床試驗中持續(xù)監(jiān)測并收集信息，以了解風險的特征等。（5申報上市申請時的安全性評價的主要目的是綜合分析試驗藥物安全性的重要發(fā)現(xiàn)及相關(guān)證據(jù)；評估試驗藥物的總體安全性特征、確定不良反應(yīng)譜和藥品說明書中應(yīng)納入的安全性相關(guān)信息。闡述不確定的安全性風險，說明是否需要特殊風險管理措施、上市后風險管理計劃、或上市后新藥上市申請時的安全性評價內(nèi)容、數(shù)據(jù)分析、以及呈現(xiàn)方式應(yīng)參考并遵循已公布的ICH《M4E（R2）：人用告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容》中關(guān)于臨床安全性評價和總結(jié)的一般原則和具體要求。本指導原則側(cè)重于闡述上市申請時安全性評價和數(shù)據(jù)分析中特別需要關(guān)注的問題以及分析方法，而建議從以下幾個方面對安全性數(shù)據(jù)進行分析。1.評估試驗藥物總體暴露程度（給藥劑量、給藥時長、患者人數(shù)、患者類型），確定能夠基于數(shù)據(jù)庫進行何種程度的安全性評價。2.試驗藥物的總體安全性特征評估，包括常見不良反應(yīng)、實驗室檢查結(jié)果改變等。3.對提示藥物重要安全性風險的嚴重不良事件、其他重要醫(yī)學事件、特別關(guān)注的不（一）試驗藥物暴露情況安全性數(shù)據(jù)主要來自申請人已完成的針對目標適應(yīng)癥開展的全部臨床試驗和正在進行的試驗、用于其他適應(yīng)癥藥物安全性分析人群通常應(yīng)包括所有隨機化后至少接可按試驗類型、藥物劑量或給藥劑量的范圍、暴露持續(xù)時間評估受試者例數(shù)和安全性。例如，對最大給藥劑量、暴露時間最長的給藥劑量、平均日劑量、暴露達到6個月度數(shù)據(jù)（例如發(fā)生不良事件時的血藥濃度、血漿峰濃度、曲線下面積）可能有助于分析藥物暴露與不良事件發(fā)生或臨床試驗期間探索的暴露劑量有時會高于最終批準的推薦劑量，雖然可能因劑量相關(guān)毒性而未被推薦使用，但評估新藥批準上市前適當?shù)目傮w暴露程度需考慮的因素包括：藥物創(chuàng)新程度、疾病特征、目標治療人群、試驗數(shù)量和設(shè)計（陽性對照、安慰劑對照、無對照）、暴露持續(xù)時間、預期使用時間、是否有可用的替代療法、新藥與替代療法相比的安全性、擬推薦給藥方案和劑量的相關(guān)亞組患者例數(shù)、臨床試驗結(jié)果對臨床實踐的適用性（試驗人群與目標治療人群間是否存在重要的臨床差異）等。上市前安全性數(shù)據(jù)應(yīng)包括足夠多樣化的人群，以代表預期的目標人群。評估安全性數(shù)據(jù)的人群多樣性時應(yīng)考慮基線人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)（年齡、性別、種族）、地域、疾病的嚴重程度、合并癥、合并用藥、潛在的藥物相互作用、BMI/體重、腎功能和肝功能等。試驗中被排除的患者是否會影響安全性的評價，尤其是預期藥物會更廣泛的人群中即使藥物在獲得批準之前經(jīng)過了嚴格的臨床試驗，有些風險只有在獲得批準、在數(shù)萬甚至數(shù)百萬患者人群中使用后才會顯現(xiàn)。批準前的總體暴露程度越大越全面，發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的可能性就更大。因而，難以確定多大的總體暴露程度才能在批準前發(fā)現(xiàn)藥物所有潛在的安全性問題。對于預期短期或急性使用的藥物（持續(xù)或累積給藥少于6個月的治療），或治療適應(yīng)癥和疾病的范圍太大（例如治療的適應(yīng)癥包括從急性卒中到輕度頭痛）的藥物，很難確定總體暴露程度的合理目標?？膳c監(jiān)管機構(gòu)討論此類情況下總體暴露程度的合理大小。如果藥物能夠給某種患者人群帶來特有的重要臨床獲益，批準前風險特征的確定性較低也可能被接受。對于治療危及生命的疾病的新藥，特別是尚無滿意的治療方法的情況下，即使不良反應(yīng)的不確定性相對增加，對總體暴露程度的要求通常小于治療既對于長期治療非危及生命疾病的藥物，如適用，評估如果臨床前研究或人體臨床藥理學研究發(fā)現(xiàn)了安全性信號，提示需要更多的臨床數(shù)據(jù)才能確定風險特征，則可能需要增加對總體暴露程度的要求。應(yīng)基于藥物的預期用途、患者人群特點、臨床前和早期臨床的安全性評估等，考慮是否需要開展評價特定安全性問題的臨床試驗。總結(jié)臨床試驗中暴露于試驗藥物的人口統(tǒng)計學特征（年齡、性別、人種），以及其他特征包括：疾病的嚴重程度、住院、腎功能損害、肝功能損害、并發(fā)癥、合并用藥、地域等。闡述這些特征在每個臨床試驗中的分布是否有所不同。如果試驗藥物與安慰劑、對照藥物之間在人口統(tǒng)計學特征方面存在不均衡，特別是在該不均衡有可能導致安全性評價結(jié)果出現(xiàn)差異時，應(yīng)加以說明。如果某些受試者被排除在研究之外（伴隨疾病、疾病嚴重程度、合并用藥總結(jié)所有不良事件的發(fā)生頻率，包括所有在治療開始后新發(fā)生或加重的不良事件。按試驗藥物組、陽性對照藥物或安慰劑組分別對不良事件的種類及相應(yīng)受試者人數(shù)、發(fā)生率進行總結(jié)。也可按不同劑量、嚴重程度、治療開始后發(fā)生時間、或按因果關(guān)系評估結(jié)果總結(jié)不良事件發(fā)生率。如果安全性數(shù)據(jù)來源于少數(shù)試驗、例如一項或兩項試驗，或不同試驗的受試者特征差別很大，或結(jié)果明顯存在對于認為與試驗藥物有關(guān)、比較常見的不良事件（顯示有劑量效應(yīng)的不良事件和/或試驗藥物與安慰劑之間發(fā)生率有明顯差異的不良事件），探討其與下列相關(guān)因素的關(guān)系并進行嚴格評價通常是有用的。相關(guān)因素包括：給藥劑量、給藥方案、給藥時間、總劑量、人口統(tǒng)計學特征（年齡、性別、人種等）、合并用藥、腎功能等基線特征、有效性結(jié)果、藥物濃度等。對藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生時間和持續(xù)時間的分析結(jié)果進行總結(jié)，也可能有用。對每個不良事件與上述相關(guān)因素間的相關(guān)性，通常不需要逐一進行嚴格的統(tǒng)計學評價。如果根據(jù)對數(shù)據(jù)的初步描述和審核，顯示不良事件與人口統(tǒng)計學或其他基線特征明顯不存在相關(guān)性，就不需要做進一步分析如果各臨床試驗的不良事件發(fā)生率有明顯差異，應(yīng)說明這些差異，并討論可能的原因（研究人群、給藥方法或當安全性暴露數(shù)據(jù)不是集中在少數(shù)試驗，可考慮對試驗進行分組和合并，以提高評估的精確度和檢測差異的靈不良事件的分析程度取決于不良事件的嚴重程度及其與試驗藥物因果關(guān)系的證據(jù)強度。必要時，對給藥劑量、暴露時間與不良事件之間的潛在關(guān)系進行分析。對于與試驗藥物相關(guān)的不良事件、嚴重不良事件、或?qū)е峦Ｋ幓騽┝空{(diào)整的不良事件的發(fā)生率存在明顯差異，必須進行詳細如果受試者的實驗室檢查結(jié)果出現(xiàn)極端異常值，可能不良事件應(yīng)按系統(tǒng)器官進行分組，并按發(fā)生率的降序關(guān)于對常見不良事件、嚴重不良事件和其他嚴重醫(yī)學事件、實驗室檢查的變化以及生命體征、體檢結(jié)果和其他安全性相關(guān)數(shù)據(jù)的具體評價建議參考ICH《M4E（R2試驗藥物暴露與不良事件之間的時間關(guān)系是評估潛在相關(guān)性的關(guān)鍵因素。時間關(guān)系分析包括不良事件的時間進程，即發(fā)生和緩解的時間、事件發(fā)生率是否在用藥之初時最高而隨后降低或隨時間進展相對恒定或隨暴露累積而增加等在對照臨床試驗中，對兩個（或更多）治療組之間的不良事件發(fā)生率的簡單比較，通常沒有考慮不良事件的時間依賴性。時間關(guān)系分析可深入了解治療組之間不良事件發(fā)生率差異的相對重要性、有助于評估潛在因果關(guān)系、適應(yīng)性和耐受性。藥物的藥代動力學和藥效學特征，以及研究人群生理、代謝和免疫應(yīng)答方面的特點，對于理解藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生時間很重要。如果既往經(jīng)驗（例如同類藥物的經(jīng)驗）表明藥物暴露與不良事件之間可能存在時間通過藥物暴露持續(xù)時間或首次暴露后時間分析不良事件與藥物的相關(guān)性，可更好地評估藥物的安全性特征?？赏ㄟ^觀察期內(nèi)不同時間段的風險評估（風險比曲線）來闡述風險隨時間的變化（例如干擾素引起的流感樣癥狀在開始治療時容易發(fā)生，但隨時間延長會逐漸消失）。當受試者的暴露時間或身處風險的時間存在差異時，可考慮用暴露時間來調(diào)整試驗之間不良事件發(fā)生率的表面差異，即計算對于發(fā)生率在時間上不穩(wěn)定的重要醫(yī)學事件以及有風險人群數(shù)量（分母）隨時間變化的試驗，可采用生命表或件，即使是發(fā)生病例數(shù)不多的不良事件，例如冠狀血管成時間關(guān)系分析應(yīng)考慮的重要因素：試驗設(shè)計（例如單藥治療、短療程、連續(xù)給藥、間斷給藥、劑量調(diào)整、或基于癥狀的治療）、聯(lián)合治療、開始或停止治療、受試者基礎(chǔ)4.不良事件的劑量-效應(yīng)關(guān)系對于可能與藥物相關(guān)的臨床重要不良事件，以及基于藥理學類別或臨床前數(shù)據(jù)預期可能發(fā)生的事件，應(yīng)按劑量分對于評估劑量范圍的試驗，按給藥劑量分析不良事件的發(fā)生率來評估劑量-效應(yīng)關(guān)系是最常用方法。應(yīng)分析不良事件與劑量之間的正相關(guān)性，以及亞組分析中出現(xiàn)的信號?？砂大w重調(diào)整或體表面積調(diào)整的劑量來分析不良事件發(fā)生率，特別是大多數(shù)受試者沒有考慮體重或體型的情況下接受了相同的劑量。根據(jù)受試者的體重或體表面積調(diào)整劑量時，女性在調(diào)整劑量范圍的上限所占比例通常會增加，男性在該范圍的下限所占比例通常會增加。對于給藥時間跨度較長的藥物，可根據(jù)累積劑量分析不良事件的發(fā)生率。此外，如果特定人口統(tǒng)計學或基線疾病相關(guān)亞組發(fā)生不良事件的風險特別高，應(yīng)按亞組探索劑量-效應(yīng)關(guān)系。亞組分析有可能為目標人群的重要亞組提供相關(guān)的風險估計，但多重性問題可能產(chǎn)生假陽性結(jié)果。觀察到假陽性信號的來自固定劑量設(shè)計的試驗通?？商峁┹^為可靠的劑量效應(yīng)數(shù)據(jù)。此外，對于劑量調(diào)整或可變劑量設(shè)計的試驗，可評估不良事件發(fā)生率與受試者在發(fā)生不良事件前接受的實際劑量或受試者在發(fā)生事件時接受的累積劑量之間的關(guān)系。合并分析（poolingdataanalysis）是對安全性數(shù)據(jù)進行整合，以獲得更大的樣本量和數(shù)據(jù)集進行安全性評價。對多個試驗的安全性數(shù)據(jù)進行合并分析有其價值，在給藥劑量、給藥持續(xù)時間、不良事件的評價方法可用于安全性數(shù)據(jù)合并分析的試驗包括1）所有對照試驗或?qū)φ赵囼灥膩喗M，如所有的安慰劑對照試驗、使用某種陽性藥物對照的試驗、使用特定陽性藥物對照的試驗、研究特定適應(yīng)癥的試驗（即在不同人群中開展試驗）。一般認為將這些試驗數(shù)據(jù)合并分析，是關(guān)于較常見不良事件的最重要的信息來源，并可將試驗藥物相關(guān)的不良事件與自發(fā)事件區(qū)分開來。應(yīng)比較試驗藥物組和對照組的發(fā)生率。（2）除健康受試者短期試驗外的所有試驗。這種合并分析適合評價較罕見的不良事件。（3）使用特定給藥途徑、合并多項試驗的數(shù)據(jù)時，應(yīng)說明合并方法的選擇依據(jù)。通常是以合并后試驗中的病例數(shù)為分母，以不良事件數(shù)為分子。此外，也可以根據(jù)試驗的規(guī)?；蚺c變化值大小成反當某特定不良事件的發(fā)生率在合并的各項試驗中差異很大時，從合并分析中獲得的估計值難以說明問題。結(jié)果明顯存在差異時，更適合按各個試驗進行描述和分析。對于與其他試驗相比，不良事件類型不同的試驗，應(yīng)按單個應(yīng)在臨床試驗報告中提供嚴重不良事件和其他重要醫(yī)學事件（例如死亡、其他嚴重不良事件、導致停藥的事件）的詳細敘述性分析，以充分了解受試者發(fā)生的不良事件性質(zhì)。敘述性摘要應(yīng)對所有可用臨床數(shù)據(jù)進行全面的整合，不良事件的嚴重程度、患者年齡和性別；不良事件相關(guān)的體征和癥狀；藥物暴露持續(xù)時間；藥物與不良事件之間的相關(guān)性判定；相關(guān)病史；相關(guān)聯(lián)合用藥情況；相關(guān)體格檢查結(jié)果；相關(guān)檢查結(jié)果（例如實驗室數(shù)據(jù)、ECG數(shù)據(jù)、活檢數(shù)據(jù)、成像結(jié)果、心導管插入術(shù)、超聲心動圖等）；討論現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)支持的診斷；建議對未明確診斷的事件，脫落的常見原因包括失訪、不良反應(yīng)、嚴重不良事件、受試者自覺療效不佳等。受試者主動要求退出臨床試驗的常見原因包括受試者認為療效不佳、不能耐受不良反應(yīng)、希望采取其他治療方法，或無任何理由主動退出試驗。脫落的原因可能與重要安全性問題沒有關(guān)系（例如由于移居而終止研究），亦可能提示潛在的重要安全性問題（例如卒中）。申請人應(yīng)盡可能在臨床試驗報告中詳細解釋所有應(yīng)盡量確定導致受試者退出試驗的原因，特別是退出試驗的原因可能包括潛在的安全性問題。不應(yīng)僅記錄“撤回同意”、“未返回研究中心”、“管理性撤藥”或“失訪”等簡單解釋。盡可能對退出試驗的受試者（除外未發(fā)生不良事件情況下撤回知情同意）進行隨訪獲取信息。如果無法獲取隨訪信息，建議記錄為獲取隨訪信息而采取的措施，并對導致無法獲取信息的情況進行探討。鼓勵撤回知情同意的受試者提供原因和相關(guān)信息，說明撤回知情同意的原因是否為嚴重或重要安全性問題。對因嚴重或重要安全性問題而退出試驗的受試者進行密切隨訪，直至不良事件完全消退或穩(wěn)定（如果預期不會完全消退），并將隨訪數(shù)據(jù)記錄（并未描述為不良事件）而退出試驗。應(yīng)記錄此類退出試基于臨床前和臨床研究的所有信息的總結(jié)，應(yīng)闡述關(guān)于特殊人群（例如兒科、老年患者或肝、腎損傷患者等）總結(jié)臨床開發(fā)期間獲得的或其他來源的妊娠期或哺乳期用藥安全性相關(guān)信息。包括哺乳期女性的藥物暴露和結(jié)如果在兒童患者中針對某一產(chǎn)品開展研究，應(yīng)考慮特殊安全性問題。例如，如果用于幼兒/嬰兒，需要關(guān)注對生長和神經(jīng)認知發(fā)育的影響，還要注意輔料的安全性等。藥物對于兒童生長發(fā)育的影響是在長期的過程中發(fā)生的。在臨床試驗中收集到的信息（例如身高、體重）并不能充分反應(yīng)未來的結(jié)果。然而，對于這些參數(shù)的分析（身高、體評估試驗藥物是否為相互作用的底物或其他藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運體的誘導劑或抑制劑。必要時，參照相關(guān)指導原則的要求開展適當?shù)乃幬锵嗷プ饔醚芯俊８鶕?jù)藥代動力學、藥效學或臨床試驗結(jié)果分析潛在藥物相互作用對安全性的影響。并評價分析臨床試驗中聯(lián)合用藥中獲得的安全性相藥物的免疫原性是指藥物和/或其代謝物誘發(fā)對自身或相關(guān)蛋白的免疫應(yīng)答或免疫相關(guān)不良事件的特性。對于治療性蛋白質(zhì)、多肽及其衍生物等藥物，應(yīng)參照相關(guān)指導原則，評估免疫原性及其對安全性的可能影響。通常，應(yīng)檢測抗藥抗體的發(fā)生率以及相關(guān)數(shù)據(jù)，并分析其與藥代/藥效動力學、療效、以及安全性之間的相關(guān)性。如果觀察到臨床相關(guān)的免疫反應(yīng)，應(yīng)對其潛在機制進行研究，并確定關(guān)評估與人體致癌性或腫瘤發(fā)生有關(guān)的潛在問題。評估藥物在人體中致癌作用的正式臨床試驗不常見。對藥物臨床試驗中報告的人體腫瘤發(fā)生情況進行評估，特別是持續(xù)在某些情況下，建議對所有受試者隨訪至研究結(jié)束或甚至在研究正式結(jié)束后，例如：藥物半衰期很長，沉積在骨骼或大腦等器官中，或有可能引起不可逆的作用（如癌癥）。在長期治療和臨床結(jié)局研究中，為確定相關(guān)重要安全性事件，建議對后期安全性事件進行隨訪，也應(yīng)對停止治療的受試者進行隨訪，這些受試者包括脫落或因達到關(guān)注的主要結(jié)局而提前完成研究的受試者。隨訪的持續(xù)時間總結(jié)所有人體藥物過量經(jīng)驗，描述并評價與藥物過量相關(guān)的臨床信息，包括體征、癥狀、實驗室檢查、解毒劑或治療、臨床結(jié)局。如果有具體解毒劑和透析的有效性信對動物和人體中藥物依賴性的所有相關(guān)研究和信息進行總結(jié)，并與非臨床總結(jié)交叉引用。同時，應(yīng)確定易感人總結(jié)與反跳有關(guān)的任何信息或研究結(jié)果。對在中斷藥物治療或中斷參加臨床試驗