（完整版）疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

（完整版）疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則一、前言二、基本原則三、概述（一）臨床試驗(yàn)分期（二）疫苗臨床試驗(yàn)前研究和實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)（三）疫苗特殊性考慮四、方法學(xué)考慮（一）受試人群（二）結(jié)果判定（三）診斷方法的驗(yàn)證（四）病例檢測(cè)和確定（五）不良事件監(jiān)測(cè)和報(bào)告五、統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮（一）概述（二）Ⅲ期試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求（三）效力（四）安全性（五）樣本量（六）隨訪持續(xù)時(shí)間六、倫理學(xué)考慮（一）概述（二）受試者保護(hù)（三）倫理委員審查七、Ⅰ期臨床試驗(yàn)八、Ⅱ期臨床試驗(yàn)九、Ⅲ期臨床試驗(yàn)十、Ⅳ期臨床試驗(yàn)十一、研究設(shè)計(jì)（一）平行組設(shè)計(jì)（二）多中心試驗(yàn)（三）優(yōu)效性、非劣效性試驗(yàn)（四）觀察隊(duì)列試驗(yàn)（五）病例對(duì)照試驗(yàn)十二、橋接試驗(yàn)附錄1：術(shù)語(yǔ)定義附錄2：疫苗臨床試驗(yàn)方案基本要求疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則一、前言本指導(dǎo)原則中的疫苗，是指能誘導(dǎo)宿主對(duì)感染病原、毒素或其他重要抗原性物質(zhì)產(chǎn)生特異、主動(dòng)保護(hù)性免疫的異源預(yù)防用生物制品。人用疫苗包括：含用化學(xué)和/或物理方法滅活但仍具有免疫原性的微生物滅活疫苗；對(duì)人無毒或減毒但保留免疫原性的活微生物，即減毒活疫苗；由生物體或其分泌物提取及重組DNA等技術(shù)獲得的抗原制備的疫苗。疫苗的研發(fā)主要分為兩部分：臨床前研究和臨床試驗(yàn)。本指導(dǎo)原則僅對(duì)預(yù)防用疫苗的臨床試驗(yàn)提出總的要求，疫苗臨床試驗(yàn)的全過程應(yīng)嚴(yán)格按照《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（GCP）進(jìn)行。GCP是有關(guān)臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、分析總結(jié)等全過程的基本要求，宗旨是保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，保證藥品臨床試驗(yàn)的過程規(guī)范可信，結(jié)果科學(xué)可靠，其一般原則也適用于疫苗。但疫苗因具有其內(nèi)在和應(yīng)用特殊性，如來源于活生物體、其組成復(fù)雜，用于健康人群且以兒童為主要接種對(duì)象，因此在安全性和有效性方面有其特殊的要求,需要有特殊的檢測(cè)方法以保證其批間質(zhì)量的穩(wěn)定和一致性。本疫苗臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的基本目的，是為疫苗臨床試驗(yàn)提供總的要求，各類疫苗的臨床試驗(yàn)應(yīng)在本指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，根據(jù)疫苗的各自特征和疾病流行情況，并參照相關(guān)的其他指導(dǎo)原則，確定具體的臨床試驗(yàn)方案。本指導(dǎo)原則適用于新疫苗、新的聯(lián)合疫苗以及其他需要通過臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)的疫苗所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。新疫苗是指國(guó)內(nèi)外或國(guó)內(nèi)未上市的疫苗，以及改變已上市疫苗抗原組分、使用新佐劑等《藥品注冊(cè)管理辦法》中規(guī)定的按新藥管理的其他疫苗。聯(lián)合疫苗是用于預(yù)防由不同病原體種或同一病原體血清型病原體引起的單一感染性疾病或者預(yù)防多重感染性疾病的疫苗。DNA疫苗或重組微生物作為疫苗或疫苗成分的特殊疫苗，除符合本指導(dǎo)原則的一般要求外，還應(yīng)符合國(guó)家的特殊要求。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局將根據(jù)疫苗研究的情況適時(shí)對(duì)本指導(dǎo)原則進(jìn)行修訂。二、基本原則（一）必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，受試者的權(quán)益、安全和意志高于研究的需要。對(duì)特殊的受試者群體（如兒童），尤其是需要采用安慰劑對(duì)照時(shí)，其倫理學(xué)方面必須予以充分的考慮。（二）為受試者保密，尊重個(gè)人隱私，防止受試者因接種疫苗而受到歧視。（三）臨床前安全性、藥效學(xué)研究結(jié)果支持進(jìn)行臨床試驗(yàn)。（四）疫苗接種的目標(biāo)人群為健康人群，特別是嬰幼兒，因此，疫苗各期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施等均應(yīng)符合國(guó)家GCP的基本要求。三、概述（一）人體臨床試驗(yàn)分為四期：即Ⅰ期，Ⅱ期，Ⅲ期和Ⅳ期。Ⅰ期重點(diǎn)觀察安全性，觀察對(duì)象應(yīng)健康，一般為成人。Ⅱ期試驗(yàn)?zāi)康氖怯^察或者評(píng)價(jià)疫苗在目標(biāo)人群中是否能獲得預(yù)期效果（通常指免疫原性）和一般安全性信息。Ⅲ期試驗(yàn)的目的為全面評(píng)價(jià)疫苗的保護(hù)效果和安全性，該期是獲得注冊(cè)批準(zhǔn)的基礎(chǔ)。Ⅳ期臨床試驗(yàn)是疫苗注冊(cè)上市后，對(duì)疫苗實(shí)際應(yīng)用人群的安全性和有效性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。（二）疫苗臨床試驗(yàn)前研究和實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)1．疫苗臨床前研究結(jié)果證實(shí)試驗(yàn)疫苗適合于人體試驗(yàn)。2．應(yīng)確定試驗(yàn)疫苗的性質(zhì)，包括適宜動(dòng)物模型中安全性、免疫原性指標(biāo)；應(yīng)提供效力和免疫原性資料，建立和完善疫苗免疫原性（如血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率、抗體滴度、細(xì)胞免疫等）和效力的檢測(cè)指標(biāo)和方法。3．試驗(yàn)疫苗的生產(chǎn)和質(zhì)量控制（1）應(yīng)提供疫苗生產(chǎn)、質(zhì)量控制資料；試驗(yàn)疫苗和安慰劑應(yīng)按GMP要求生產(chǎn)，并通過國(guó)家檢定。（2）臨床試驗(yàn)所用疫苗的菌毒種批和/或細(xì)胞批應(yīng)與注冊(cè)后生產(chǎn)的代次一致。臨床試驗(yàn)所用疫苗應(yīng)有完整的批制造及檢定記錄，并保持工藝穩(wěn)定一致。（3）臨床試驗(yàn)用疫苗的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與上市疫苗的一致；臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)應(yīng)能反映疫苗質(zhì)量的穩(wěn)定和一致性。4．由于常用的藥品毒性試驗(yàn)可能不適用于疫苗，缺乏合適的動(dòng)物模型及動(dòng)物模型反應(yīng)模式與人體不同，研究者應(yīng)對(duì)疫苗安全性評(píng)價(jià)的設(shè)計(jì)進(jìn)行充分的考慮。5．應(yīng)提供疫苗不同免疫程序、劑量、途徑等多項(xiàng)研究資料。6．DNA疫苗、重組疫苗、合成肽疫苗應(yīng)分別按相應(yīng)生產(chǎn)、質(zhì)控和臨床前評(píng)價(jià)要求進(jìn)行；應(yīng)證明佐劑、新型添加劑和疫苗的相配性和相容性。聯(lián)合疫苗應(yīng)盡可能在動(dòng)物模型上進(jìn)行合適的免疫原性研究，評(píng)價(jià)單個(gè)抗原的反應(yīng)性。減毒活疫苗應(yīng)提供毒力返祖、可能傳播和與野毒株進(jìn)行遺傳信息交換等的研究資料。7．應(yīng)提供疫苗擬用人群的流行病學(xué)以及相關(guān)傳染病疫情監(jiān)測(cè)資料，目的是確定疾病的發(fā)病率、感染與發(fā)病之比例、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、高危人群（年齡、性別、種族或人群、地理、社會(huì)特征及季節(jié)等有關(guān)因素）等。在此基礎(chǔ)上確定試驗(yàn)所需人群樣本數(shù)量及臨床試驗(yàn)時(shí)間。8．對(duì)于注射用疫苗通常不要求進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，因其不能為確定合適的推薦劑量提供有用信息，但在其他途徑給藥時(shí)，則應(yīng)考慮。（三）疫苗的特殊性考慮1．用于健康人群，應(yīng)避免或者減少不良反應(yīng)事件的發(fā)生。對(duì)目標(biāo)人群為兒童和嬰幼兒的疫苗，由于兒童和嬰幼兒對(duì)不良反應(yīng)的耐受力低，應(yīng)按照成人、兒童、嬰幼兒的順序進(jìn)行。2．疫苗來源于活生物體，其成分復(fù)雜，需建立特定的檢測(cè)方法測(cè)定，以保證疫苗的質(zhì)量和其批間質(zhì)量的均一性。四、方法學(xué)考慮（一）受試人群1．受試者的選擇Ⅰ期臨床試驗(yàn)通常在健康、免疫功能正常的成人中進(jìn)行。Ⅱ、Ⅲ期則應(yīng)選擇能代表將來免疫接種的目標(biāo)人群。若疫苗接種對(duì)象為兒童或其他特殊人群，通常應(yīng)在健康成人進(jìn)行Ⅰ期試驗(yàn)之后，再在小規(guī)模目標(biāo)人群中接種；用于嬰幼兒的疫苗，在進(jìn)行人體安全性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)按先成人、后兒童、最后嬰幼兒的順序（各20-30人）分步進(jìn)行。2．受試者入選和排除標(biāo)準(zhǔn)在進(jìn)行大規(guī)模人群試驗(yàn)之前，應(yīng)建立明確的受試者入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。（1）試驗(yàn)的任何階段均應(yīng)有具體的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，受試者應(yīng)符合年齡要求，住地固定。根據(jù)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的原則，對(duì)參加試驗(yàn)的受試者，都要在詳細(xì)解釋試驗(yàn)方案及內(nèi)容后取得其本人同意，并在知情同意書上簽字（征求兒童父母或監(jiān)護(hù)人的同意），疫苗接種史等應(yīng)記錄在案。（2）排除的對(duì)象為不符合醫(yī)學(xué)或其他標(biāo)準(zhǔn)者，如具有心、腎衰竭指征，患可疑進(jìn)行性神經(jīng)性疾患、癲癇/嬰幼兒痙攣，或在1-2周內(nèi)接種過其他疫苗及長(zhǎng)期使用抗生素者。（3）入選和排除標(biāo)準(zhǔn)還應(yīng)考慮免疫狀態(tài)（如過敏體質(zhì)、免疫缺陷、免疫抑制和/或免疫機(jī)制不成熟）和影響免疫應(yīng)答的因素（如年齡、煙、酒史等）；在試驗(yàn)期間可能離開試驗(yàn)地址的、有社交或語(yǔ)言障礙的、或有其他情況影響交流的人也在排除之列。（4）必要時(shí)，應(yīng)建立第二、三針疫苗接種的禁忌癥標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)包括在第一和第二針后出現(xiàn)嚴(yán)重的反應(yīng)（如神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)），如48小時(shí)內(nèi)高熱超過40℃、發(fā)生過敏反應(yīng)者。（5）為保證試驗(yàn)結(jié)果的代表性和適用性，應(yīng)注意入選的標(biāo)準(zhǔn)不宜過嚴(yán)，排除標(biāo)準(zhǔn)也不宜過多。（二）結(jié)果判定判斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)盡量使用國(guó)際或國(guó)內(nèi)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。1．安全性安全性是臨床試驗(yàn)的主要判定終點(diǎn)之一。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)重點(diǎn)考慮不良事件。臨床試驗(yàn)疫苗的安全性評(píng)價(jià)結(jié)果在將來實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)具有代表性和預(yù)見性。2．免疫原性免疫原性數(shù)據(jù)一般在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中獲得。免疫原性數(shù)據(jù)包括免疫前后血清中抗體濃度的峰值、幾何均值、可信區(qū)間等。3．疫苗效力疫苗效力（Ⅱ、Ⅲ期）是指臨床試驗(yàn)中對(duì)受試者的臨床保護(hù)力和/或用免疫學(xué)檢測(cè)指標(biāo)作為替代終點(diǎn)的結(jié)果。方案中應(yīng)對(duì)臨床病例的定義作具體描述，不能用微生物學(xué)方法證實(shí)的也應(yīng)在方案中作適當(dāng)?shù)慕缍āo論是臨床保護(hù)還是替代終點(diǎn)均應(yīng)提交數(shù)據(jù)。使用臨床保護(hù)終點(diǎn)判定效力的試驗(yàn)應(yīng)在那些可以實(shí)施主動(dòng)免疫接種并可獲得預(yù)期效果的地區(qū)進(jìn)行，且設(shè)對(duì)照試驗(yàn)。應(yīng)確定并驗(yàn)證疫苗效力計(jì)算方法。4．疫苗群體保護(hù)效果疫苗群體保護(hù)效果依賴于疫苗接種覆蓋的范圍，同時(shí)也有賴于其預(yù)防疾病和控制感染的效果，即疫苗自身的效力；疫苗群體保護(hù)效果還依賴于個(gè)體、人群對(duì)疫苗的易感性、暴露于感染原的機(jī)率和免疫后獲得的保護(hù)力，同時(shí)還受人群特征的影響（如年齡分布），因此，應(yīng)在方案中對(duì)預(yù)期的疫苗群體保護(hù)效果給予描述和限定。5．影響結(jié)果的因素對(duì)于特定的臨床試驗(yàn)，其結(jié)果受科學(xué)性、邏輯、經(jīng)濟(jì)、倫理等因素的限制。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是確定疫苗有效性的關(guān)鍵研究，當(dāng)用于臨床保護(hù)判定終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不可行時(shí)，應(yīng)在方案中考慮替代方法。原則上，非對(duì)照的開放試驗(yàn)只能提供有關(guān)血清學(xué)反應(yīng)（免疫原性）及疫苗耐受性的資料。試驗(yàn)方案應(yīng)具可行性與有效性。評(píng)價(jià)血清學(xué)試驗(yàn)與保護(hù)力的關(guān)系應(yīng)注意替代終點(diǎn)與臨床保護(hù)終點(diǎn)的關(guān)系，兩者可能不成線性或正相關(guān)。（三）診斷方法的驗(yàn)證申請(qǐng)者應(yīng)在試驗(yàn)方案中提供診斷方法的驗(yàn)證資料。診斷的真實(shí)性影響疫苗安全性和有效性評(píng)價(jià)；診斷感染的可靠性在評(píng)價(jià)新疫苗方面十分重要；診斷應(yīng)有明確的臨床指征及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果支持。（四）病例檢測(cè)和確定1．病例效力試驗(yàn)開始前，應(yīng)確定病例的定義并在試驗(yàn)方案中闡明診斷標(biāo)準(zhǔn)，確定檢測(cè)方法和試劑的靈敏度及特異性可能對(duì)病例診斷的影響。應(yīng)在整個(gè)研究期間和所有研究地點(diǎn)保證所用的檢測(cè)、確定病例方法和標(biāo)準(zhǔn)一致性。2．病例檢測(cè)對(duì)接種和未接種疫苗人群中病例的檢測(cè)和確證方法應(yīng)完全一致。若試驗(yàn)人群暴露于病原機(jī)會(huì)高，那么小量人群和短時(shí)間內(nèi)可以準(zhǔn)確估計(jì)疫苗效力。若暴露于病原機(jī)會(huì)低，那么受試人數(shù)（樣本大?。┖?或持續(xù)時(shí)間需增加以便有機(jī)會(huì)檢測(cè)出足夠的病例，從而準(zhǔn)確估計(jì)效力。3．破盲后若疫苗試驗(yàn)失敗，如何以及何時(shí)進(jìn)行受試者的免疫效果評(píng)價(jià)和感染微生物分型，應(yīng)事先在方案設(shè)計(jì)中注明。應(yīng)用血清學(xué)和/或微生物學(xué)等方法確診，以評(píng)價(jià)病例在人群中的分布以及對(duì)疫苗株與流行株的血清型或基因型進(jìn)行比較。（五）不良事件監(jiān)測(cè)和報(bào)告1．不良事件是指臨床試驗(yàn)中受試者產(chǎn)生的非預(yù)期不良醫(yī)學(xué)事件，與疫苗/接種疫苗不一定有因果聯(lián)系。對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè)和及時(shí)報(bào)告至關(guān)重要。應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)調(diào)查員進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)；報(bào)告和評(píng)價(jià)局部和全身性不良反應(yīng)應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)方法，記錄應(yīng)完整。2．試驗(yàn)方案中應(yīng)從以下方面對(duì)不良事件報(bào)告進(jìn)行說明。（1）誰報(bào)告（試驗(yàn)者，受試者，父母/監(jiān)護(hù)人）；（2）如何報(bào)告（調(diào)查表，日記卡等）；（3）隨訪持續(xù)時(shí)間；（4）報(bào)告間隔時(shí)間。3．應(yīng)詳細(xì)記錄接種疫苗的不良反應(yīng)，包括局部（如疼痛，硬結(jié)，紅斑等）和全身反應(yīng)（如發(fā)熱，惡心，不適，頭痛，過敏反應(yīng)等），對(duì)嚴(yán)重非預(yù)期的醫(yī)學(xué)事件，由主要研究者決定是否破盲，通知倫理委員會(huì)或醫(yī)學(xué)委員會(huì)及藥品管理當(dāng)局，必要時(shí)中止試驗(yàn)。五、統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮（一）概述早期的臨床試驗(yàn)通常帶有探索性，數(shù)據(jù)較少不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但如果研究的目的是為提供結(jié)論性意見，如在Ⅱ期試驗(yàn)中確定Ⅲ期試驗(yàn)的合適使用劑量時(shí)，則必須進(jìn)行嚴(yán)格的設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。（二）III期臨床試驗(yàn)方案1．應(yīng)設(shè)立隨機(jī)對(duì)照和盲法程序。2．應(yīng)說明主要和次要研究目的。3．方案應(yīng)明確考慮分析結(jié)果的變量、檢驗(yàn)的無效假設(shè)和備擇假設(shè)、顯著性水平、把握度，應(yīng)詳細(xì)說明用于評(píng)價(jià)每個(gè)終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。4．研究報(bào)告中應(yīng)詳細(xì)說明已完成全部試驗(yàn)的受試者在效力、安全性結(jié)果分析中排除的理由。5．統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估應(yīng)包括可信區(qū)間。（三）效力1．對(duì)用臨床保護(hù)判定疫苗效力的臨床試驗(yàn)，采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（Ⅲ期試驗(yàn)）是評(píng)價(jià)疫苗效力的有效方法。2．安慰劑可以是一種無活性的物質(zhì)或適用于另一種疾病的疫苗，這一類型的試驗(yàn)被稱之為優(yōu)效性試驗(yàn)，目的是評(píng)價(jià)接種疫苗后所預(yù)防的疾病的發(fā)病率下降的百分比。疫苗的效力必須優(yōu)于安慰劑。3．應(yīng)對(duì)效力進(jìn)行點(diǎn)值估算和相應(yīng)可信區(qū)間（一般為95%）評(píng)價(jià)。試驗(yàn)樣本大小由受試人群的發(fā)病率以及疫苗預(yù)期效力水平來決定。4．當(dāng)用已獲批準(zhǔn)的疫苗進(jìn)行廣泛免疫接種使疾病發(fā)病率降至很低水平，血清學(xué)參數(shù)被認(rèn)為與臨床保護(hù)作用相關(guān)時(shí)，免疫原學(xué)指標(biāo)可用于評(píng)價(jià)疫苗效力。這種情況下，對(duì)照是已獲批準(zhǔn)的疫苗，新疫苗效力以不低于已獲批準(zhǔn)疫苗水平為原則，該種試驗(yàn)設(shè)計(jì)稱為非劣效性試驗(yàn)（單側(cè)等效）。（四）安全性1．早期臨床試驗(yàn)的安全性評(píng)價(jià)通常僅對(duì)初步數(shù)據(jù)進(jìn)行描述，對(duì)進(jìn)一步的評(píng)價(jià)，可用統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)以發(fā)現(xiàn)可能與疫苗相關(guān)的不良事件。2．如果大規(guī)模臨床試驗(yàn)?zāi)康氖菣z測(cè)一些前瞻性的特定的嚴(yán)重不良事件，最好考慮用進(jìn)行多因素的安全性分析和相關(guān)性假設(shè)的檢驗(yàn)。應(yīng)進(jìn)一步觀察與疫苗可能相關(guān)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，以便確定因果關(guān)系。3．非劣效性試驗(yàn)的不良反應(yīng)可以通過測(cè)定不良反應(yīng)差異或比率的結(jié)果來確定。對(duì)比率而言，試驗(yàn)設(shè)計(jì)要證明新疫苗不良反應(yīng)的相對(duì)危險(xiǎn)率相對(duì)于對(duì)照不大于一個(gè)特定的比值；對(duì)危險(xiǎn)率差異來說，試驗(yàn)設(shè)計(jì)要證明新疫苗不良反應(yīng)的危險(xiǎn)與對(duì)照相比不大于預(yù)先界定值。（五）樣本量疫苗臨床試驗(yàn)樣本的大小取決于方法學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮，同時(shí)是基于所采用的方法學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床和流行病學(xué)的科學(xué)判定，并且視制品而異。在滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的前提下，應(yīng)不低于法規(guī)規(guī)定的樣本量（見藥品注冊(cè)管理辦法）。臨床試驗(yàn)中受試者的數(shù)量必須足夠以確保結(jié)果可靠，疫苗效力試驗(yàn)的樣本量應(yīng)足夠大，以得到精確的效力區(qū)間估計(jì)。通常情況下，不同的判定終點(diǎn)所需的樣本量不同。設(shè)計(jì)方案應(yīng)說明每一個(gè)主要判定終點(diǎn)（免疫原性，安全性和效力）的研究所需樣本量的計(jì)算，最終估計(jì)值決定了試驗(yàn)所需的受試者數(shù)目，同時(shí)應(yīng)仔細(xì)考慮對(duì)疫苗獲準(zhǔn)上市審批所需的數(shù)量與可行性之間的平衡。1．非劣效性試驗(yàn)以臨床保護(hù)為判定終點(diǎn)的疫苗效力非劣效性試驗(yàn)通常需要的樣本量比安慰劑對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)和以測(cè)定免疫原學(xué)指標(biāo)為判定終點(diǎn)的非劣效性試驗(yàn)的樣本量要大。2．免疫原性評(píng)價(jià)當(dāng)免疫學(xué)指標(biāo)是唯一的效力判定終點(diǎn)時(shí)，受試者應(yīng)具有目標(biāo)人群的代表性，樣本大小應(yīng)根據(jù)研究目的和研究設(shè)計(jì)決定，同時(shí)應(yīng)考慮免疫反應(yīng)測(cè)定的可變性。3．效力評(píng)價(jià)決定效力樣本量的原則是以方法學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)因素為基礎(chǔ)的，同時(shí)還有流行病學(xué)和科學(xué)依據(jù)，包括預(yù)期的疾病發(fā)生率和流行情況（區(qū)域性傳播，流行性傳播，或低發(fā)病的疾?。?。不同產(chǎn)品、不同試驗(yàn)考慮的細(xì)節(jié)也有所不同。4．安全性評(píng)價(jià)常見不良反應(yīng)的比較研究及為發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的、不常見不良反應(yīng)事件的隊(duì)列研究通常需要大樣本才足以發(fā)現(xiàn)小的差別。評(píng)價(jià)常見的局部反應(yīng)，每組需要近300名受試者。但是，考慮到疫苗的類型、疾病指征和目標(biāo)人群的不同，為提供可靠的安全性數(shù)據(jù)，注冊(cè)前的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較合適的樣本是5000人以上。人群中的不常見和罕見不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)需要對(duì)人群進(jìn)行長(zhǎng)期前瞻性研究，在進(jìn)入市場(chǎng)之前這種試驗(yàn)通常不可行，需從上市后監(jiān)測(cè)研究中獲得，其研究方法為回顧性隊(duì)列研究和/或病例對(duì)照方法。（六）隨訪持續(xù)時(shí)間應(yīng)在方案中明確說明隨訪持續(xù)時(shí)間、間隔和次數(shù)。應(yīng)通過臨床試驗(yàn)的結(jié)果評(píng)價(jià)疫苗的接種程序。原則上，所有疫苗需建立長(zhǎng)期的評(píng)價(jià)計(jì)劃，應(yīng)在最后一次疫苗接種后至少觀察六個(gè)月，但隨訪持續(xù)時(shí)間還依賴于選擇的判定終點(diǎn)（臨床保護(hù)、免疫學(xué)指標(biāo)和安全性）、疫苗接種策略和疫苗的特點(diǎn)和類型。長(zhǎng)期隨訪可在整個(gè)受試人群或一個(gè)相關(guān)分組人群中進(jìn)行。計(jì)劃免疫疫苗，隨訪時(shí)間應(yīng)至少為最后一次疫苗接種后觀察一年，以獲得有關(guān)持續(xù)性保護(hù)和加強(qiáng)免疫方面的血清學(xué)和臨床資料。當(dāng)研究目的是評(píng)價(jià)安全性時(shí)，應(yīng)以個(gè)案病例為基礎(chǔ)考慮隨訪時(shí)間。應(yīng)該獲得盡可能多的受試者在整個(gè)隨訪時(shí)間內(nèi)的信息，直到記錄所有的最終結(jié)果。六、倫理學(xué)考慮（一）概述臨床試驗(yàn)是在人體上實(shí)施，因此應(yīng)遵循醫(yī)學(xué)論理的原則，保證受試者的權(quán)利、安全和健康。任何研究均應(yīng)由獨(dú)立的倫理安全委員會(huì)審查獲得許可，并與國(guó)家GCP標(biāo)準(zhǔn)一致。沒有知情同意，受試者不能參加臨床試驗(yàn)。對(duì)于兒童，應(yīng)獲得其父母或者監(jiān)護(hù)人的同意并有書面的同意證明書。受試者是健康嬰幼兒、孕婦和老年人時(shí)，應(yīng)特別注意倫理考慮。用于嬰幼兒的疫苗，在進(jìn)行人體安全性試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)按先成人、后兒童、最后嬰幼兒的順序（各20人）分步進(jìn)行。（二）受試者保護(hù)疫苗臨床試驗(yàn)的受試者不應(yīng)處于嚴(yán)重疾病和傷害的危險(xiǎn)中，應(yīng)采取適當(dāng)措施確保受試者從科學(xué)創(chuàng)新中受益。同時(shí)，不應(yīng)與現(xiàn)行國(guó)家計(jì)劃免疫沖突和帶來影響。經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)人群感染疾病的危險(xiǎn)性較大，不應(yīng)將他們置于對(duì)其不利的研究中。（三）倫理委員審查倫理委員會(huì)的基本任務(wù)是審查疫苗研究建議書及其支持文件，應(yīng)特別關(guān)注方案中的知情同意過程、文件和方案的可行性和適用性。1．研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)是否符合要求；是否有充分時(shí)間參加臨床試驗(yàn)；人員配備及設(shè)備條件是否符合要求。只有在符合這些要求，保證受試者安全、有效的前提下才能許可該臨床試驗(yàn)，并使臨床試驗(yàn)不至于因?yàn)樵O(shè)計(jì)不當(dāng)和技術(shù)條件不夠而失敗。2．試驗(yàn)方案是否適當(dāng)。受試對(duì)象的選擇要合理，并且使受試者在試驗(yàn)中可能獲得的治療利益大于承受的風(fēng)險(xiǎn)。方案中應(yīng)事先確定在什么條件下必須終止試驗(yàn)，以保證受試者不受嚴(yán)重?fù)p害。試驗(yàn)設(shè)計(jì)前應(yīng)充分掌握情報(bào)資料，了解藥物的安全性和有效性，并力求提高效力，減少不良反應(yīng)。3．受試者入選的方法和向受試者或監(jiān)護(hù)人或法定代理人提供有關(guān)的信息資料是否完整、易懂；獲取知情同意書的方法是否適當(dāng)。4．受試者因參加臨床試驗(yàn)而受到損害或發(fā)生死亡時(shí)如何給予治療或補(bǔ)償以及相應(yīng)的保險(xiǎn)措施。5．臨床試驗(yàn)的最后結(jié)果要對(duì)病人有利。試驗(yàn)全過程，自始至終要充分考慮受試者獲得的利益應(yīng)大于承受的風(fēng)險(xiǎn)。6．對(duì)試驗(yàn)方案提出的修正意見是否可接受。7．審查受試者所承受風(fēng)險(xiǎn)的程度。七、Ⅰ期臨床試驗(yàn)（一）當(dāng)有動(dòng)物模型可以評(píng)價(jià)免疫原性/效力時(shí)，在臨床試驗(yàn)開始前應(yīng)提供在動(dòng)物模型上的研究數(shù)據(jù)。如果沒有適宜動(dòng)物模型，用替代方法和/或體外試驗(yàn)獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)也可作為支持臨床試驗(yàn)計(jì)劃的依據(jù)。（二）通常Ⅰ期臨床試驗(yàn)是小范圍研究（20-30人），重點(diǎn)是確保臨床耐受性和安全性。Ⅰ期臨床試驗(yàn)應(yīng)在適宜的實(shí)驗(yàn)室條件支持下，仔細(xì)監(jiān)測(cè)和實(shí)施。應(yīng)避免同時(shí)使用其他疫苗或治療藥物。（三）Ⅰ期臨床試驗(yàn)所需劑量、疫苗接種時(shí)間、接種途徑或疾病發(fā)生的危險(xiǎn)等,可能存在某些方面的差異。原則上應(yīng)在成人中進(jìn)行。必要時(shí)，可采取高、中、低三種劑量，每組8-10人，觀察臨床耐受性。（四）減毒活疫苗（病毒或細(xì)菌）可能在接種者和接觸過程中造成嚴(yán)重感染。評(píng)價(jià)應(yīng)主要考慮排毒、接觸傳播、遺傳穩(wěn)定性和返祖（毒力回升），因此，需對(duì)研究現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)控與調(diào)查，候選減毒疫苗早期研究應(yīng)對(duì)疫苗初步劑量范圍、免疫應(yīng)答、感染臨床表現(xiàn)和過敏原性（速發(fā)、早期和后期）作出評(píng)價(jià)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)應(yīng)提供排毒、返祖、接觸傳播和遺傳穩(wěn)定性的研究結(jié)果。八、Ⅱ期臨床試驗(yàn)（一）Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)康氖菫樽C明疫苗在目標(biāo)人群中的免疫原性和安全性，最低樣本量為300例。應(yīng)嚴(yán)格設(shè)計(jì)，適當(dāng)實(shí)施和分析以從中得出支持大范圍的Ⅲ期效力試驗(yàn)將采用的適宜劑量的結(jié)論。（二）應(yīng)評(píng)價(jià)與宿主免疫應(yīng)答有關(guān)的多種可變因素，如年齡、性別、母體或已存在的抗體，疫苗劑量、不同劑量的順序或者間隔、疫苗免疫次數(shù)、接種途徑，有條件時(shí)也應(yīng)考慮基因型。（三）減毒活疫苗接種后，還應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)至第2、3周或者更長(zhǎng)。（四）免疫應(yīng)答1．應(yīng)仔細(xì)評(píng)價(jià)疫苗抗原的免疫應(yīng)答，特別是與保護(hù)作用有關(guān)的特定免疫原誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答，如抗體水平、型別、亞型、特異抗體功能以及抗體滴度出現(xiàn)和持續(xù)時(shí)間。也應(yīng)記錄其他相關(guān)信息，如中和抗體、交叉反應(yīng)抗體、細(xì)胞免疫和可能影響免疫應(yīng)答的其他因素（如已存在的抗體，同期使用的疫苗和藥物）。如果疫苗保護(hù)作用的基本機(jī)制是細(xì)胞的免疫，則在劑量探索試驗(yàn)中應(yīng)建立合適的檢測(cè)方法，以評(píng)價(jià)疫苗的保護(hù)作用。2．符合免疫學(xué)指標(biāo)（通常是血清陽(yáng)轉(zhuǎn)）判定標(biāo)準(zhǔn)的受試者，為有應(yīng)答者（血清陽(yáng)轉(zhuǎn)）。應(yīng)確定有應(yīng)答者的百分比，并根據(jù)確定的判定標(biāo)準(zhǔn)（抗體和/或細(xì)胞免疫）進(jìn)行描述。3．對(duì)尚不清楚免疫學(xué)指標(biāo)和保護(hù)作用是否相關(guān)的疫苗，應(yīng)仔細(xì)研究免疫學(xué)反應(yīng)的模式。應(yīng)在整個(gè)研究階段根據(jù)預(yù)先規(guī)定的間隔定期收集所有受試者的血清。對(duì)某些疫苗（如鼻腔接種疫苗）應(yīng)考慮是否需要另外收集其他體液樣品。Ⅱ期試驗(yàn)的免疫學(xué)數(shù)據(jù)應(yīng)記錄包括滴度的幾何均數(shù)（GMT）、中位數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和免疫前后血清抗體范圍的數(shù)據(jù)。若疫苗判定終點(diǎn)是誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，應(yīng)對(duì)免疫前、后抗體滴度或濃度達(dá)到規(guī)定（或已知保護(hù)性的）抗體水平的情況進(jìn)行說明；必須使用已驗(yàn)證的檢測(cè)方法。4．在劑量反應(yīng)關(guān)系基礎(chǔ)上根據(jù)每個(gè)劑量的抗原量來推薦初始免疫的劑量、次數(shù)、持續(xù)時(shí)間及加強(qiáng)免疫的必要性。需考慮免疫持續(xù)時(shí)間以及加強(qiáng)免疫的必要性。九、Ⅲ期試驗(yàn)（一）概述Ⅲ期臨床試驗(yàn)是為提供疫苗效力和安全性數(shù)據(jù)而設(shè)計(jì)的大規(guī)模臨床試驗(yàn)。最低試驗(yàn)例數(shù)應(yīng)不低于500例。血清學(xué)數(shù)據(jù)至少來自根據(jù)預(yù)定的時(shí)間間隔采集血清樣本，至少收集一個(gè)中心受試者的血清樣品，以及所有確定為疫苗免疫失敗的人。Ⅲ期試驗(yàn)中應(yīng)盡可能采取隨機(jī)對(duì)照雙盲和多中心設(shè)計(jì)。若含相同抗原成分的疫苗已廣泛應(yīng)用，或疫苗相關(guān)疾病的發(fā)病率很低，可考慮用與臨床保護(hù)相關(guān)的免疫學(xué)指標(biāo)作為疫苗效力評(píng)價(jià)的替代終點(diǎn)，也可以用其他與保護(hù)作用相關(guān)的參數(shù)來評(píng)價(jià)。在方案設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)考慮因各種原因退出試驗(yàn)人數(shù)對(duì)樣本量的影響，并應(yīng)對(duì)退出的原因進(jìn)行分析。（二）保護(hù)效力試驗(yàn)應(yīng)考慮的因素1．疫苗效力指免疫人群相對(duì)于未免疫人群發(fā)病率下降的百分率，為直接保護(hù)作用。2．試驗(yàn)設(shè)計(jì)效力試驗(yàn)通常有兩種方法，分別為試驗(yàn)性研究和觀察性研究。Ⅲ期試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)疫苗對(duì)預(yù)防疾病或感染的金標(biāo)準(zhǔn)是前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照的保護(hù)性效力試驗(yàn)。3．隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)（1）效力試驗(yàn)應(yīng)按雙盲、隨機(jī)和對(duì)照要求設(shè)計(jì)。受試人群的免疫接種策略、地理分布和流行病學(xué)特征,決定了雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的選擇和可行性。（2）幾種可能應(yīng)用的方法①前瞻性隊(duì)列研究；②暴露前隊(duì)列研究：如對(duì)旅行者接種疫苗的研究。（3）應(yīng)對(duì)疾病的發(fā)生進(jìn)行雙盲評(píng)價(jià)，以減少潛在的判定偏倚，真實(shí)反映疫苗的效果。隨機(jī)化可避免研究分組產(chǎn)生偏倚，可發(fā)現(xiàn)疫苗和對(duì)照間的細(xì)小差別。4．獲得效力數(shù)據(jù)的其他替代研究方法（1）根據(jù)疾病的發(fā)生率、流行病學(xué)情況、人口特征及疫苗的預(yù)期效力，可選擇其他替代研究方法，但那些非隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)提供的效力數(shù)據(jù)必須經(jīng)過驗(yàn)證。（2）替代方法包括①續(xù)發(fā)率研究或家庭內(nèi)接觸研究（可隨機(jī)化），為一種特殊類型的暴露前隊(duì)列研究，樣本小于其他隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②非對(duì)照、開放性研究：僅用在獲取血清學(xué)反應(yīng)和耐受等附加信息時(shí)使用；③觀察性隊(duì)列研究：如果倫理學(xué)依據(jù)不支持雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、需要長(zhǎng)時(shí)間隨訪或臨床保護(hù)判定終點(diǎn)的（如新生兒乙型肝炎疫苗接種）及所需個(gè)體數(shù)目太大不能作隨訪等非常情況，可考慮應(yīng)用觀察性隊(duì)列研究。但實(shí)施大規(guī)模和長(zhǎng)時(shí)間的試驗(yàn)難度較大，因此，申請(qǐng)者應(yīng)充分考慮所確定的樣本大小和試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間；④病例對(duì)照研究。5．對(duì)照選擇（1）對(duì)照選擇由多個(gè)因素決定，安慰劑對(duì)照通常在比較組中使用。當(dāng)試驗(yàn)疫苗為聯(lián)合組份時(shí)，可用已獲批準(zhǔn)的非研究組份作為對(duì)照疫苗，也可用與研究無關(guān)的預(yù)防其他傳染病的疫苗，因此對(duì)照可認(rèn)為是對(duì)其他疾病有效的疫苗，而陽(yáng)性對(duì)照是可預(yù)防相同疾病的疫苗；（2）安慰劑對(duì)照：常用在評(píng)價(jià)新疫苗的保護(hù)效力時(shí)使用。無活性安慰劑或?qū)ζ渌膊∮行?，但?duì)所研究疾病無效的疫苗可作為單價(jià)疫苗對(duì)照。試驗(yàn)組與安慰劑組按1：1比例分配，而其他類型的研究該比例可為2或更高。對(duì)多價(jià)疫苗，如其中包含預(yù)防新傳染病的組份，對(duì)照中不應(yīng)含有該組份；如這種新傳染病疫苗已獲批準(zhǔn)或其效力和安全性已被證明，可包含在對(duì)照組中，但應(yīng)單獨(dú)進(jìn)行接種；（3）當(dāng)不符合倫理學(xué)或由于發(fā)病率較低，計(jì)算效力所需隨訪期較長(zhǎng)而造成隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或續(xù)發(fā)率試驗(yàn)不可行時(shí)，可應(yīng)用觀察性隊(duì)列研究獲取支持性數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可估計(jì)疫苗的效力；（4）發(fā)病率低，不能使用前瞻性對(duì)照試驗(yàn)時(shí)，可采用病例對(duì)照研究。6．效力試驗(yàn)的一般考慮（1）試驗(yàn)規(guī)模是以用臨床保護(hù)判定終點(diǎn)或用與保護(hù)作用有關(guān)的免疫學(xué)指標(biāo)為判定終點(diǎn)來確定。以臨床保護(hù)判定終點(diǎn)為基礎(chǔ)的效力試驗(yàn)，通常需要大樣本，可能各組需幾千名受試者。如果受試人群的預(yù)期發(fā)病率較低，為準(zhǔn)確評(píng)價(jià)效力，也需大量受試者。若疾病發(fā)病率高，較小樣本即可。（2）如果以臨床保護(hù)作用相關(guān)的免疫學(xué)指標(biāo)為效力判定終點(diǎn)，在滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的前提下，每組受試者所需要數(shù)目可以較小。（3）陽(yáng)性對(duì)照①如疫苗含一種新抗原或?yàn)椴煌瑒┬偷囊阎乖ㄈ缫后w與凍干、佐劑改變、賦型劑、防腐劑或抗原劑量改變）或接種途徑改變（如流感疫苗氣霧吸入取代肌肉注射），需要應(yīng)用抗原性相似的陽(yáng)性對(duì)照進(jìn)行比較；②當(dāng)陽(yáng)性對(duì)照疫苗效力穩(wěn)定性和有效性受疫苗質(zhì)量、抗原變異、接種覆蓋率及其他保護(hù)措施、地區(qū)、流行病學(xué)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)及其他人群特征等因素所影響時(shí)，應(yīng)考慮另設(shè)安慰劑對(duì)照作為內(nèi)部對(duì)照。（4）保護(hù)作用的考慮①臨床試驗(yàn)是以預(yù)防疾病作為判定終點(diǎn)，但有時(shí)可能存在實(shí)施與倫理上的困難，應(yīng)努力發(fā)現(xiàn)、建立保護(hù)作用與免疫學(xué)指標(biāo)之間的相關(guān)聯(lián)系；②保護(hù)作用與免疫學(xué)指標(biāo)相關(guān)聯(lián)的研究可以群體或個(gè)體為基礎(chǔ)。血清學(xué)分析所用實(shí)驗(yàn)室方法需經(jīng)驗(yàn)證；③以群體為基礎(chǔ)的與保護(hù)作用相關(guān)聯(lián)的特定抗體水平，是根據(jù)絕大多數(shù)免疫組人群免疫后具有該抗體水平來確定，而絕大多數(shù)易感人群（未免疫）檢測(cè)不出，為此必須在Ⅲ期隊(duì)列研究中測(cè)定免疫和未免疫人群中具有代表性和具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義樣品的免疫學(xué)指標(biāo)。與保護(hù)效果相關(guān)的抗體水平實(shí)際上是Ⅲ期試驗(yàn)疫苗的效力；④對(duì)以個(gè)體為基礎(chǔ)的與保護(hù)相關(guān)聯(lián)指標(biāo)的研究，免疫前和至少一次免疫后進(jìn)行抗體水平測(cè)定。分析抗體水平與發(fā)病間的關(guān)聯(lián)，目的是了解獲得保護(hù)性的最低抗體水平（臨界水平）。在Ⅲ期隊(duì)列研究中，若以個(gè)體為基礎(chǔ)，必須測(cè)定免疫后抗體水平，對(duì)用于測(cè)定與保護(hù)作用相關(guān)的免疫學(xué)指標(biāo)的方法（抗體或細(xì)胞免疫）必須驗(yàn)證和標(biāo)準(zhǔn)化，以便不同臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)間有可比性。為建立免疫應(yīng)答與疫苗保護(hù)效力之間的聯(lián)系，應(yīng)確定他們之間的定性和定量關(guān)系。（5）保護(hù)作用持續(xù)時(shí)間和加強(qiáng)免疫的必要性。①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可為保護(hù)期長(zhǎng)短和是否需要加強(qiáng)免疫提供早期指征；②對(duì)含新抗原疫苗的長(zhǎng)期隨訪除考慮抗體應(yīng)答與臨床保護(hù)的關(guān)聯(lián)外，還需對(duì)抗體反應(yīng)的質(zhì)量和動(dòng)態(tài)進(jìn)行觀察，如抗體滴度、血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率和回憶誘導(dǎo)等動(dòng)態(tài)信息；③疫苗效力試驗(yàn)完成后及疫苗批準(zhǔn)上市后仍應(yīng)對(duì)已受試群體進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究，收集血清學(xué)資料，以進(jìn)一步確定與保護(hù)作用相關(guān)性，以及為是否需要加強(qiáng)免疫及加強(qiáng)免疫程序提供數(shù)據(jù)。（6）Ⅲ期試驗(yàn)的安全性評(píng)價(jià)①Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)中，對(duì)安全性評(píng)價(jià)的描述和定義，一定程度上應(yīng)與將來實(shí)際應(yīng)用情況一致；②應(yīng)盡可能提供用來預(yù)防相同傳染病、抗原性相似的陽(yáng)性對(duì)照數(shù)據(jù)比較的結(jié)果。應(yīng)在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中特別注意安全性問題。包括基因改變的活疫苗對(duì)環(huán)境影響等；③應(yīng)徹底調(diào)查常見的不良反應(yīng)，了解所研究產(chǎn)品的特征（如與其他藥物、疫苗相互作用、年齡或流行病學(xué)特性導(dǎo)致的不同效果的因素等）。這些結(jié)果需通過進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)而獲得，涉及到臨床流行病學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)等很多方法；④隨機(jī)研究必須考慮到能發(fā)現(xiàn)常見不良反應(yīng)（≥1/100～≤1/10）及罕見不良反應(yīng)（≤1/10000〉的可能性；⑤安全性評(píng)價(jià)對(duì)象應(yīng)包括所有甚至僅（至少）接種過一個(gè)劑量疫苗的受試者，且安全性監(jiān)測(cè)應(yīng)從入選開始；⑥在試驗(yàn)的早期階段就應(yīng)制定對(duì)所有受試者進(jìn)行監(jiān)測(cè)的計(jì)劃和方案。若有Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)，Ⅲ期中可以僅嚴(yán)密監(jiān)測(cè)部分受試者（如每組幾百人），以確定受試人群中常見和不嚴(yán)重的局部和全身反應(yīng)。對(duì)其他的Ⅲ期受試者，應(yīng)監(jiān)測(cè)是否有重大或未預(yù)期的嚴(yán)重反應(yīng)，如住院、死亡等事件；⑦嚴(yán)重不良事件涉及嚴(yán)重不良事件的資料須詳細(xì)記錄：病人試驗(yàn)編號(hào)或身份證號(hào)碼；研究證明不良事件類型、發(fā)生時(shí)間、病人臨床特征，包括任何亞臨床疾??；同期預(yù)防接種和用藥及采取的措施和治療；事件起止、持續(xù)時(shí)間、結(jié)果及研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng)價(jià)。雖然以群體為基礎(chǔ)的研究通常不易得到引起不良事件的真正原因，但應(yīng)盡可能調(diào)查每個(gè)病例與疫苗接種相關(guān)的生物學(xué)聯(lián)系或/和因果關(guān)系。在注冊(cè)技術(shù)審評(píng)中，須對(duì)不良事件報(bào)告進(jìn)行審議，根據(jù)嚴(yán)重程度采取相應(yīng)措施，如暫停產(chǎn)品開發(fā)（或僅是短期）或增加其他臨床安全性研究以證實(shí)疫苗與反應(yīng)事件之間的關(guān)系。嚴(yán)重不良事件跟蹤監(jiān)測(cè)期的長(zhǎng)短應(yīng)根據(jù)其特性而定。應(yīng)建立標(biāo)準(zhǔn)的病例報(bào)告書，用以記錄嚴(yán)重不良事件信息，該報(bào)告書應(yīng)從Ⅰ期臨床開始使用。免疫接種后的一些嚴(yán)重不良事件可能非常少，在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中觀察不到。因此在Ⅳ期臨床試驗(yàn)期間還應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控。十、Ⅳ期臨床試驗(yàn)疫苗上市后使用時(shí)，對(duì)其有效性、安全性和質(zhì)量的監(jiān)測(cè)稱為Ⅳ期臨床試驗(yàn)。（一）Ⅳ期臨床試驗(yàn)的目的是監(jiān)測(cè)疫苗在大量目標(biāo)人群常規(guī)使用狀態(tài)下的各種情況，目的是發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并監(jiān)控有效性/效力。對(duì)不良反應(yīng)和有效性更精確的評(píng)價(jià)可通過主動(dòng)監(jiān)測(cè)和仔細(xì)統(tǒng)計(jì)Ⅳ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)獲得。對(duì)于偶發(fā)疾病及罕見疾病，需調(diào)查整個(gè)群體以保證統(tǒng)計(jì)學(xué)的可信性，但一般研究常局限于分組人群。（二）多數(shù)情況下Ⅳ期臨床試驗(yàn)采取病例對(duì)照或者觀察性隊(duì)列研究。（三）上市后監(jiān)測(cè)和研究主要針對(duì)如下方面1．疫苗的最佳應(yīng)用（與其他疫苗同