絕通過渡期和絕經(jīng)后期激素補充醫(yī)治臨床應(yīng)用指南

絕通過渡期和絕經(jīng)后期激素補充醫(yī)治2009絕通過渡期和絕經(jīng)后期（最終一次月經(jīng)以后的全數(shù)時期)激素補充醫(yī)治（hormonereplacementtherapy,HRT)已經(jīng)歷了幾十年的歷程,其進(jìn)展及人們對其受益和危險的熟悉及評估也經(jīng)歷了極為曲折的進(jìn)程。由于傳統(tǒng)上對激素類藥物致癌的恐懼心理，極大地影響了中國女性HRT的臨床應(yīng)用,2009版指南也對此進(jìn)行了相應(yīng)的說明。HRT必需遵循醫(yī)治規(guī)范，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證，在適宜人群中推行利用但又要避免濫用，使適齡女性在最低危險下取得最大受益。一、絕通過渡期和絕經(jīng)后期管理的決策對衛(wèi)生保健專業(yè)人員、絕通過渡期和絕經(jīng)后期婦女進(jìn)行關(guān)于絕經(jīng)后期管理(包括HRT)知識的教育，應(yīng)按照HRT的適應(yīng)證,對有需要的婦女提供HRT的相關(guān)信息,專門是HRT能夠帶來的益處。在開始HRT醫(yī)治前,應(yīng)據(jù)其自身狀況告知并分析醫(yī)治的利弊。在整個醫(yī)治期間，每次按期隨訪時，應(yīng)對利用者進(jìn)行HRT的受益和危險評估,以決定利用者是不是繼續(xù)利用。HRT方案應(yīng)個體化；當(dāng)為利用者提供咨詢時，涉及醫(yī)治弊處時,應(yīng)提供絕對數(shù)字結(jié)果而非百分比,以避免利用者出現(xiàn)沒必要要的恐慌。二、絕通過渡期和絕經(jīng)后期的健康生活方式HRT只是絕通過渡期和絕經(jīng)后期管理的一個組成部份,健康的生活方式在任何時候均十分重要，應(yīng)鼓勵絕通過渡期和絕經(jīng)后期婦女進(jìn)行規(guī)律運動,以降低總的死亡率和由心血管疾病引發(fā)的死亡率。鍛煉:在鍛煉中應(yīng)盡可能避免肌肉-關(guān)節(jié)-骨骼系統(tǒng)損傷,鍛煉的最佳方式為每周至少3次，每次至少30min,強(qiáng)度達(dá)中等。健康飲食:推薦的健康飲食大體組成包括：每日進(jìn)食水果和蔬菜很多于250g，全谷物纖維，每周2次魚類食物，低脂飲食。應(yīng)限制食鹽攝入量（<6g/d),婦女每日飲酒量不該超過20g；中國地域廣大,各地飲食適應(yīng)不同也專門大,可視本地情形適當(dāng)調(diào)整。其他:提倡戒煙;踴躍改良生活方式,增加社交活動和腦力活動。三、HRT的適應(yīng)證、禁忌證和慎用情形(―)適應(yīng)證HRT是針對絕經(jīng)相關(guān)健康問題而采取的一種醫(yī)療辦法，可有效減緩絕經(jīng)相關(guān)癥狀，從而改善生活質(zhì)量。在卵巢功能開始衰退并出現(xiàn)相關(guān)癥狀時即可開始應(yīng)用HRT，適應(yīng)證如下：絕經(jīng)相關(guān)癥狀：潮熱、盜汗、睡眠障礙、倦怠、情緒障礙如易激動、煩躁、焦慮、緊張或情緒低落等。泌尿生殖道萎縮相關(guān)的問題：陰道干澀、疼痛、排尿困難、性交痛、反復(fù)發(fā)作的陰道炎、反復(fù)泌尿系統(tǒng)感染、夜尿多、尿頻和尿急。低骨量及骨質(zhì)疏松癥：有骨質(zhì)疏松癥的危險因素（如低骨量)及絕經(jīng)后期骨質(zhì)疏松癥。(二)禁忌證已知或可疑懷胎、原因不明的陰道流血、已知或可疑患有乳腺癌、已知或可疑患有性激素依賴性惡性腫瘤、最近6個月內(nèi)患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病、嚴(yán)峻肝及腎功能障礙、血卟啉癥、耳硬化癥、腦膜瘤(禁用孕激素)等。(三)慎用情形慎用情形并非禁忌證，是能夠應(yīng)用HRT的,但在應(yīng)用前和應(yīng)用進(jìn)程中,應(yīng)該咨詢相關(guān)專業(yè)的醫(yī)師,一路肯定應(yīng)用HRT的機(jī)會和方式,同時采取比常規(guī)隨診更為周密的辦法,監(jiān)測病情的進(jìn)展。慎用情形包括:子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜增生史、尚未控制的糖尿病及嚴(yán)峻高血壓、有血栓形成偏向、膽囊疾病、瘭癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乳腺良性疾病、乳腺癌家族史。四、HRT的初步評估對絕通過渡期和絕經(jīng)后期婦女進(jìn)行初步評估的目的是判斷其有無適應(yīng)證、禁忌證和慎用情形。病史詢問：應(yīng)詳細(xì)詢問病史，包括：癥狀、一般病史、婦科疾病史、家族史(尤其是乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤史）、性生活史及絕經(jīng)相關(guān)疾病的高危因素。身體檢查：身高、體質(zhì)量、腰圍、血壓、乳腺及婦科檢査。按照身高、體質(zhì)量計算BMI。實驗室檢査：血常規(guī)、空肚血糖、血脂、肝功能、腎功能、宮頸細(xì)胞學(xué)檢查。輔助檢査：盆腔B超了解子宮內(nèi)膜厚度及子宮、卵巢有無病變;乳腺B超或鉬靶照相，了解乳腺情形；酌情進(jìn)行骨密度測定。五、HRT的隨訪及管理對HRT婦女進(jìn)行隨訪及管理的目的是評估HRT的療效和可能出現(xiàn)的不良反映,并再次評估適應(yīng)證、禁忌證和慎用情形。開始HRT后,可于1-3個月內(nèi)復(fù)診,以后隨診距離可為3-6個月，1年后的隨診距離可為6-12個月。若出現(xiàn)異樣的陰道流血或其他不良反映,應(yīng)隨時復(fù)診。每次復(fù)診須仔細(xì)詢問病史及其他相關(guān)問題。推薦每一年1次身體檢査：包括血壓、體質(zhì)量、身高、乳腺及婦科檢查等。推薦每一年1次輔助檢查：包括盆腔B超、血糖、血脂及肝、腎功能檢査，乳腺B超或鉬靶照相。每3-5年測定骨密度1次。按照患者情形，可酌情調(diào)整檢查頻率。六、HRT的常常利用藥物及其劑量HRT持續(xù)時刻：應(yīng)用HRT時，應(yīng)個體化用藥，且應(yīng)在綜合考慮醫(yī)治目的和危險的前提下，利用能達(dá)到醫(yī)治目標(biāo)的最低有效劑量，沒有必要限制HRT的期限。應(yīng)用HRT應(yīng)至少每一年進(jìn)行1次個體化危險/受益評估,應(yīng)按照評估情形決定療程的長短，并決定是不是長期應(yīng)用，在受益大于危險時,即可繼續(xù)給予HRT。藥物劑量：能夠考慮應(yīng)用較現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)用法更低的劑量，如口服結(jié)合雌激素（其他名稱：倍美力)mg/d或戊酸雌二醇片(其他名稱：補佳樂）d、替勃龍(其他名稱：利維愛）mg/d、經(jīng)皮每日釋放17β-雌二醇25ug或等量制劑。添加孕激素的原則：（1)對于有子宮的婦女，給予雌激素會增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的危險，雌激素的致癌危險隨劑量加大和醫(yī)治時刻延長而增加；因此，該類婦女在HRT中應(yīng)加用孕激素；(2)絕經(jīng)后期HRT中孕激素應(yīng)用的主要目的是對抗雌激素，從而保護(hù)子宮內(nèi)膜。對于已經(jīng)切除子宮的婦女，則沒必要加用孕激素；（3)在雌激素持續(xù)用藥的情形下，孕激素應(yīng)持續(xù)或周期性添加，如每一個月給予孕激素不短于10-14d；(4)關(guān)于利用含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器或不添加孕激素的超低劑量雌激素補充醫(yī)治的安全性，尚無充分資料證明。HRT用藥途徑及劑型：（1)口服途徑：天然雌激素包括結(jié)合雌激素、戊酸雌二醇片；合成雌激素包括尼爾雌醇片（其他名稱:維尼安）；推薦應(yīng)用天然雌激素。天然孕激素包括：微?；S體酮膠丸(其他名稱：琪寧,100mg/粒），黃體酮膠囊(其他名稱：益馬欣，50mg/粒），均為國產(chǎn)；合成孕激素包括：孕酮和17α羥孕酮衍生物，其中最接近天然孕激素的是地屈孕酮(其他名稱：達(dá)芙通，每片10mg)，較接近天然孕激素的是醋酸甲羥孕酮（其他名稱：安宮黃體2mg/片）和甲地孕酮（其他名稱:婦寧片,1mg/片）。19去甲睪酮衍生物--炔諾酮(其他名稱：婦康片，mg/片），因其具有輕度雄激素活性，因此，目前再也不用于HRT中。研究提示,微?；S體酮膠丸、黃體酮膠囊或地屈孕酮與口服或經(jīng)皮雌二醇聯(lián)合應(yīng)用與其他合成孕激素相較,醫(yī)治至少4年，乃至8年都不會增加乳腺癌危險,或能夠降低危險。因此建議利用天然孕激素或最接近天然孕激素的孕激素。（2）非腸道途徑:①經(jīng)皮：雌二醇[其他名稱:松奇（貼）],每曰釋放17β-雌二醇50ug，每周改換1次,推薦利用1/2貼；雌二醇凝膠（每日經(jīng)皮涂抹g,含17β-雌二醇mg)。②經(jīng)陰道：結(jié)合雌激素軟膏（入口：倍美力軟膏；國產(chǎn):葆麗軟裔;每克軟膏含結(jié)合雌激素；普羅雌烯膠囊（其他名稱:更寶芬，每粒含普羅雌烯10mg)；普羅雌烯乳膏（每克乳膏含普羅雌烯10mg)；普羅雌烯陰道片（其他名稱:可寶凈片，每片含普羅雌烯10mg和氯喹那多200mg)；雌三醇乳膏(其他名稱:歐維婷，每克乳膏含雌三醇1mg)。復(fù)方制劑的特點：目前，常常利用的復(fù)方制劑有兩類，（1)雌、孕激素持續(xù)聯(lián)合制劑——倍美羅（商品名），每盒28片，每片含結(jié)合雌激素mg和醋酸甲羥孕酮mg；(2)雌、孕激素周期序貫制劑--克齡蒙（商品名）和芬嗎通（商品名）：克齡蒙由11片戊酸雌二醇(2mg/片)和10片戊酸雌二醇(2mg/片）+醋酸環(huán)丙孕酮（1mg/片）組成，芬嗎通由14片17β-雌二醇(1mg/片）和14片17β-雌二醇（1mg/片）+地屈孕酮(10mg/片)組成。復(fù)方制劑的長處是服用方便。7-甲基異炔諾酮：7-甲基異炔諾酮[其他名稱:替勃龍、利維愛(入口）、紫竹愛維（國產(chǎn)）]，片,該藥是一種化合物,在體內(nèi)代謝后具有雌、孕和雄3種激素的活性,因其在子宮內(nèi)膜處具有孕激素活性，因此有子宮的絕經(jīng)后期婦女應(yīng)用此藥時沒必要再加用其他孕激素。七、HRT的常常利用方式單用孕激素：周期利用,用于絕通過渡期,調(diào)整卵巢功能衰退進(jìn)程中出現(xiàn)的月經(jīng)問題。2.單用雌激素：適用于已切除子宮的婦女。3.聯(lián)合用藥：適用于有完整子宮的婦女。（1)序貫用藥:模擬生理周期,在用雌激素的基礎(chǔ)上,每一個月加用孕激素10-14d。又分周期性和持續(xù)性，前者每周期停用雌孕激素5-7d；后者持續(xù)應(yīng)用雌激素。（2)聯(lián)合用藥：每日均聯(lián)合應(yīng)用雌、孕激素，也分為周期性(每周期停用藥物5-7d)和持續(xù)性(持續(xù)用藥不斷頓)。在序貫用藥進(jìn)程中，常有周期性出血，也稱為預(yù)期計劃性出血，該方案適用于年齡較輕、絕經(jīng)初期或愿意有月經(jīng)樣按期出血的婦女；持續(xù)性用藥方案可避免周期性出血，適用于年齡較長或不肯意有月經(jīng)樣出血的絕經(jīng)后期婦女,可是在實施初期，可能有難以預(yù)料的非計劃性出血，通常發(fā)生在用藥的6個月之內(nèi)。八、HRT的用藥劑量和具體用法HRT原則上應(yīng)選用最低的有效劑量。單純雌激素補充醫(yī)治:結(jié)合雌激素mg/d或戊酸雌二醇片mg/d,持續(xù)應(yīng)用。周期性序貫醫(yī)治:周期性序貫醫(yī)治多用結(jié)合雌激素mg/d或戊酸雌二醇片1-2mg/d，連用21-28d,后10-14d加用醋酸甲輕孕酮4-6mg/d或地屈孕酮10mg/d或微?；S體酮膠丸100-300mg/d，停藥2-7d后再開始新一周期。持續(xù)性序貫醫(yī)治:結(jié)合雌激素mg/d或戊酸雌二醇片d，不中斷,每距離2周加服醋酸甲羥孕酮4-6mg/d或地屈孕酮10mg/d或微粒化黃體酮膠丸100-300mg/dx2周。持續(xù)性聯(lián)合用藥：（1)持續(xù)應(yīng)用倍美羅；(2)結(jié)合雌激素mg/d或戊酸雌二醇片，同時加用醋酸甲羥孕酮1-3mg/d或地屈孕酮5mg/d或微?；S體酮膠丸100mg/d；(3)持續(xù)應(yīng)用替勃龍，劑量為。絕通過渡期HRT的特點及用藥劑量:絕通過渡期是指開始出現(xiàn)卵巢功能衰退的表現(xiàn)到最后一次月經(jīng)的一段時刻，此期婦女易出現(xiàn)月經(jīng)紊亂。絕通過渡期第一缺乏的是孕激素，而雌激素呈波動性下降。絕通過渡期的HRT以孕激素補充為主，可周期性利用，每一個月用藥10-14d。如微?；S體酮膠丸200-300mg/d、地屈孕酮10-20mg/d或醋酸甲羥孕酮4-6mg/d；若是絕經(jīng)相關(guān)癥狀仍不能減緩，可按照患者雌激素缺乏癥狀的嚴(yán)峻程度和補充雌激素后的反映，在補充孕激素的基礎(chǔ)上酌情個體化添加最低有效劑量的雌激素，一般用雌、孕激素周期序貫方案；若是有避孕需求，且無禁忌證,也可采用低劑量復(fù)方口服避孕藥。對絕通過渡期月經(jīng)紊亂，專門是單用孕激素不能專門好控制周期的婦女，要注意子宮內(nèi)膜病變的可能。非激素制劑的應(yīng)用：對于不肯意同意HRT或存在HRT禁忌證的婦女，可選擇其他非激素制劑來醫(yī)治絕經(jīng)癥狀。（1)植物類藥物:黑升麻異丙醇萃取物[其他名稱：莉芙敏(入口）]、升麻乙醇萃取物[其他名稱:希明亭（國產(chǎn)）],國內(nèi)外研究表明,此類藥物對于絕經(jīng)相關(guān)癥狀的減緩安全有效。（2)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI)、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑（SNRI)、可樂定(clonidine)、加巴噴丁（gabapentin)等輔助和替代藥物?，F(xiàn)有的資料表明,這些醫(yī)治對減緩絕經(jīng)相關(guān)癥狀有必然效果，但其效果和副作用與HRT不同。因此,對于長期利用上述醫(yī)治方式的安全性和療效有待迸一步研究。九、局部雌激素的應(yīng)用絕經(jīng)后期婦女陰道干燥、疼痛、性交困難、尿頻、尿急等泌尿生殖道萎縮的癥狀十分常見，12%-15%的50歲以上婦女有上述癥狀。陰道局部應(yīng)用雌激素能明顯改善泌尿生殖道萎縮的癥狀。局部用藥適應(yīng)證：僅為改善泌尿生殖道萎縮癥狀時，推薦陰道局部用藥；對腫瘤手術(shù)、盆腔放療、化療及其他一些局部醫(yī)治后引發(fā)的癥狀性陰道萎縮和陰道狹小者，推薦陰道局部用藥；對于非激素依賴性腫瘤婦女的陰道萎縮，醫(yī)治同無腫瘤史者。對于有激素依賴性腫瘤史的婦女，取決于每位患者咨詢腫瘤科醫(yī)生后的選擇。局部用藥方式：陰道用藥，每日1次，持續(xù)利用2周癥狀減緩后,改成每周用藥2-3次。局部用藥注意事項：現(xiàn)有證據(jù)表明，短時刻(3個月內(nèi)）局部應(yīng)用低劑量可經(jīng)陰道黏膜吸收的雌激素——結(jié)合雌激素軟膏（活性成份：g)和雌三醇乳膏(活性成份：1mg/g)醫(yī)治泌尿生殖道萎縮時,通常不需要加用孕激素，但尚無資料提示長期（>1年）局部應(yīng)用的全身安全性。目前，尚無充沛的研究結(jié)果推薦局部利用常規(guī)劑量雌激素1年以上者子宮內(nèi)膜的保護(hù)方式，因此，長期利用者，應(yīng)監(jiān)測子宮內(nèi)膜，按照檢測情形決定是不是按期應(yīng)用孕激素。對于陰道局部應(yīng)用較大劑量雌激素，或用藥中出現(xiàn)沖破性陰道流血癥狀時，需要在緊密監(jiān)護(hù)下加用孕激素。十、需要關(guān)注的幾個問題1.心血管系統(tǒng)疾病:絕經(jīng)對心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生具有負(fù)面影響，包括脂肪散布從女性型向男性型轉(zhuǎn)變，糖耐量降低,血脂異樣,血壓升高,交感神經(jīng)系統(tǒng)緊張,血管內(nèi)皮功能障礙及血管炎性反映等。與男性相較,女性的動脈壓升高和糖尿病是發(fā)生心血管疾病的重要危險因素，而且女性冠心病的癥狀常不典型,發(fā)生心肌梗身后預(yù)后更差。心血管系統(tǒng)疾病的一級預(yù)防辦法包括：戒煙酒、控制飲食、減輕體重、降低血壓、控制血糖及血脂。不推薦僅為預(yù)防心血管疾病而進(jìn)行HRT；對巳患有冠狀動脈疾病或有亞臨床動脈粥樣硬化的老年婦女，在開始HRT的第1年中，冠狀動脈事件增加，被稱為“初期危害”，因此,HRT不該用于心血管系統(tǒng)疾病的二級預(yù)防。還有證據(jù)表明，對年齡<60歲且無心血管系統(tǒng)疾病的近期絕經(jīng)（時刻窗)婦女開始HRT不會引發(fā)初期危害，并能夠降低心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生率和死亡率，但對于年齡達(dá)60歲的婦女是不是繼續(xù)HRT則需按照整體的危險/獲益分析決定。單用雌激素可能對冠狀動脈有更多的益處，需要加用孕激素的女性，盡可能選用對心血管系統(tǒng)無不良作用的孕激素如地屈孕酮、屈螺酮等。對有靜脈血栓栓塞史的婦女進(jìn)行HRT時，勿口服用藥，應(yīng)選擇經(jīng)皮途徑的HRT,有潛在或已證明有靜脈血栓栓塞和卒中危險因素的婦女,在進(jìn)行HRT前應(yīng)進(jìn)行個體化咨詢。2.乳腺癌:雌激素和(或)孕激素補充醫(yī)治達(dá)3-5年不會顯著增加患者終生發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險。但按照目前的證據(jù)，乳腺癌仍然是HRT的禁忌證。3.骨質(zhì)疏松：預(yù)防過早絕經(jīng)和繼發(fā)性閉經(jīng)患者的骨丟失是HRT的指征。對于有骨質(zhì)疏松癥相關(guān)骨折危險的、60歲以下的絕經(jīng)后期婦女，可推薦HRT；對于僅以預(yù)防骨折為目的的60歲以上婦女，不推薦利用HRT；對于那些已經(jīng)持續(xù)應(yīng)用HRT的婦女,需要按照個體考慮其給藥方式和劑量，并與其他已確認(rèn)的療法衡量；采用HRT防治骨質(zhì)疏松癥應(yīng)選用最低的有效劑量,經(jīng)皮比口服給藥方式副作用??；停止HRT后，會再次出現(xiàn)骨量丟失，存在骨折危險的婦女應(yīng)該同意其他已經(jīng)證明有效的、具有骨保護(hù)作用的藥物醫(yī)治。4.泌尿系統(tǒng):在絕