臨床月經(jīng)性偏頭痛發(fā)作、診斷分類及個體化治療策略

臨床月經(jīng)性偏頭痛發(fā)作、診斷分類及個體化治療策略血色是女性的底色。月經(jīng)期前幾天和月經(jīng)期間，她們或多或少地要經(jīng)歷腹痛、腹瀉、乳房脹痛、偏頭痛、疲倦、心情變化等痛苦，但你鮮少看到她們因此停下工作或?qū)W習的腳步。有了現(xiàn)代醫(yī)學的助力，她們在發(fā)現(xiàn)第一抹血色時，會平靜地擦拭，使用衛(wèi)生巾或棉條，再根據(jù)自己的身體感受服用藥物，讓月經(jīng)造成的痛苦降到最低。對于這樣的血色女性，全世界理所應(yīng)當給予她們足夠的關(guān)注和支持。偏頭痛是一種常見的原發(fā)性頭痛，全球約10.4億人患有偏頭痛，平均患病率約為14%～15%，女性的患病率是男性的3～4倍，而且約20%～25%的女性偏頭痛患者與月經(jīng)周期密切相關(guān)。原發(fā)性頭痛被認為僅僅是一種癥狀，對其規(guī)范化診療的認識不足，調(diào)查顯示僅有14%

的頭痛患者得到了規(guī)范有效的診療。月經(jīng)性偏頭痛的發(fā)作與雌激素水平關(guān)系密切月經(jīng)性偏頭痛有四種可能的相關(guān)機制。首先，作為偏頭痛的一種類型，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異?；顒右约巴庵苋嫜芟到y(tǒng)激活同樣在月經(jīng)性偏頭痛的發(fā)病機制中起重要作用，例如初級和次級軀體感覺皮質(zhì)等腦區(qū)的激活和源于外周三叉神經(jīng)元的疼痛刺激等。第二點，也是最具特色的一點，月經(jīng)性偏頭痛與月經(jīng)期雌激素水平的波動密切相關(guān)。雌激素可以調(diào)節(jié)與偏頭痛疼痛信號傳遞有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)活性，包括5羥色胺和降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）等。在黃體后期，雌激素水平迅速下降，促使5羥色胺水平降低，可引發(fā)并加劇偏頭痛發(fā)作。此外，雌激素還可以調(diào)節(jié)CGRP的釋放，參與偏頭痛發(fā)作。雌激素還可增強谷氨酸興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的活性，抑制γ氨基丁酸能神經(jīng)元活性，引發(fā)偏頭痛。第三，前列腺素釋放機制和遺傳機制也與月經(jīng)性偏頭痛發(fā)病相關(guān)。注射前列腺素E2和I2可誘發(fā)偏頭痛發(fā)作。而在月經(jīng)的前48h，前列腺素從子宮內(nèi)膜釋放進入體循環(huán)，說明月經(jīng)初期發(fā)生的偏頭痛發(fā)作很可能與前列腺素的釋放有關(guān)。最后，并非所有女性都會因激素水平波動而出現(xiàn)偏頭痛，提示月經(jīng)性偏頭痛可能與某些易感基因有潛在的關(guān)聯(lián)，目前報道主要有神經(jīng)纖毛蛋白1（NRP1）基因及雌激素受體1（ESR1）基因等。月經(jīng)性偏頭痛診斷具體到每一分類月經(jīng)性偏頭痛主要表現(xiàn)為反復發(fā)作的圍月經(jīng)期搏動性中重度頭痛，伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等癥狀，日常體力活動可加重，睡眠和休息后可部分緩解。月經(jīng)性偏頭痛的臨床診斷應(yīng)具體到每一分類。根據(jù)偏頭痛發(fā)作與月經(jīng)期的關(guān)系以及發(fā)作前有無先兆，月經(jīng)性偏頭痛又可以分為單純月經(jīng)性無先兆偏頭痛、月經(jīng)相關(guān)性無先兆偏頭痛、單純月經(jīng)性有先兆偏頭痛、月經(jīng)相關(guān)性有先兆偏頭痛。月經(jīng)性偏頭痛個體化治療策略月經(jīng)性偏頭痛的治療策略分為急性治療、短期預(yù)防性治療和長期預(yù)防性治療。治療順序如下逐步升級：對于發(fā)作不頻繁的月經(jīng)性偏頭痛，在頭痛發(fā)作時可采取急性期對癥治療；對于急性期對癥治療療效差的月經(jīng)性偏頭痛患者，若其月經(jīng)規(guī)律，月經(jīng)期可預(yù)測，推薦短期預(yù)防性治療；對于頻繁發(fā)作或者急性期對癥治療療效差的月經(jīng)性偏頭痛患者，若其月經(jīng)不規(guī)律，月經(jīng)期不可預(yù)測，推薦長期預(yù)防性治療。急性期治療應(yīng)盡早給藥并避免藥物過度使用。而預(yù)防性藥物治療應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量，以減少不良反應(yīng)并提高耐受性。不同治療策略的推薦用藥總結(jié)如下。(一)

急性期治療推薦一：對乙酰氨基酚和非甾體抗炎藥（NSAIDs）對乙酰氨基酚和NSAIDs（萘普生、布洛芬、雙氯芬酸、阿司匹林等）可以抑制環(huán)氧合酶活性，從而降低前列腺素的釋放水平，有效緩解月經(jīng)性偏頭痛急性發(fā)作。推薦二：CGRP類新型藥物這類藥物可阻斷CGRP與其受體結(jié)合進而降低三叉血管神經(jīng)系統(tǒng)活性，終止偏頭痛急性發(fā)作。高質(zhì)量隨機對照試驗（RCT）研究顯示，口服瑞美吉泮和烏布吉泮能有效緩解偏頭痛急性期疼痛。目前瑞美吉泮已在國內(nèi)獲批用于成人有或無先兆偏頭痛的急性期治療。推薦三：曲普坦類考慮到月經(jīng)性偏頭痛發(fā)作時間與曲普坦類引起藥物過度使用性頭痛（MOH）的風險，共識不推薦短效的曲坦，而推薦使用以夫羅曲普坦為代表的長半衰期的曲普坦。但要注意，曲普坦類藥物可以引起血管收縮的不良反應(yīng)，因此禁用于有缺血性心腦血管病等疾病的患者。推薦四：中醫(yī)中藥（二）短期預(yù)防性治療獲取患者頭痛發(fā)作和月經(jīng)周期的詳細時間關(guān)系是短期預(yù)防性治療的關(guān)鍵，推薦使用頭痛日記對相關(guān)病史進行詳細的記錄。同時選擇長半衰期藥物以達到降低急性藥物使用頻率，減少偏頭痛慢性化，避免急性藥物過度使用導致MOH。推薦一：NSAIDs用于短期預(yù)防的NSAIDs主要為萘普生，半衰期為12～17h，較其他NSAIDs半衰期長，服用后療效持久?？诜疗丈刻?次（最大劑量

≤1,000mg/d），從月經(jīng)前的第7天持續(xù)到月經(jīng)周期的第6天，可顯著減少月經(jīng)性偏頭痛的急性發(fā)作頻率。推薦二：CGRP類新型藥物小分子CGRP

受體拮抗劑瑞美吉泮是目前唯一獲批偏頭痛急性期治療和預(yù)防性治療雙重適應(yīng)證的藥物，兼顧急性期與預(yù)防性治療。推薦三：曲普坦類藥物可在月經(jīng)前2d開始服用長半衰期的夫羅曲普坦2.5mg每日2次、或那拉曲普坦1mg每日2次，通常使用5～7d，重復1～4個月經(jīng)周期。然而，選擇長半衰期曲普坦類藥物也要兼顧曲普坦類藥物的血管不良反應(yīng)與可能導致MOH的風險。推薦四：中醫(yī)中藥對于月經(jīng)周期規(guī)律的患者，根據(jù)《中國偏頭痛診斷與治療指南》推薦，結(jié)合中醫(yī)辨證理論可考慮應(yīng)用包括針灸治療在內(nèi)的中醫(yī)與中藥，在圍月經(jīng)期預(yù)防性治療。推薦五：鎂劑鎂劑可應(yīng)用于短期預(yù)防，作為不能耐受NSAIDs以及曲普坦類藥物的補充治療。PS：雖然雌激素對月經(jīng)性偏頭痛的短期預(yù)防性治療有一定療效，但是鑒于使用雌激素會增加心腦血管疾病、腫瘤性疾病與血栓性疾病等風險，目前不推薦使用雌激素治療月經(jīng)性偏頭痛。（三）長期預(yù)防性治療加卡奈珠單抗、依瑞奈尤單抗或瑞瑪奈珠單抗作為月經(jīng)性偏頭痛的預(yù)防性治療，可顯著降低頭痛發(fā)作頻率，并提高急性期治療反應(yīng)率。針對月經(jīng)性偏頭痛，共識推薦根據(jù)發(fā)作頻率與經(jīng)期規(guī)律性制定個體化的治療策略：推薦對乙酰氨基酚、NSA