鎮(zhèn)痛藥幻燈片

17鎮(zhèn)痛藥第十七章鎮(zhèn)痛藥

17鎮(zhèn)痛藥[基本要求]掌握嗎啡的體內(nèi)過(guò)程、藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)、急性中毒與禁忌癥，可待因、哌替啶和納洛酮的臨床應(yīng)用。了解阿片受體的分型、嗎啡的作用機(jī)制，以及癌前的鎮(zhèn)痛治療、阿片類(lèi)和甲基苯丙胺濫用。17鎮(zhèn)痛藥

第一節(jié)阿片生物堿類(lèi)鎮(zhèn)痛藥[阿片受體和阿片肽]

腦啡肽：主要存在于腦中，包括甲硫氨酸腦啡肽、亮氨酸腦啡肽內(nèi)啡肽強(qiáng)啡肽：主要存在于垂體阿片生物堿按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)：

（1）菲類(lèi)：?jiǎn)岱?，可待因等—?zhèn)痛作用（2）異喹啉類(lèi)：罌粟堿等—平滑肌松馳作用。17鎮(zhèn)痛藥

阿片受體可分為幾種亞型，如：μ、κ、δ、σ、ξ等受體，目前認(rèn)為至少可分為8種，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)μ（μ1、μ2）、κ（κ1、κ2、κ3）、σ、δ4種受體。盡量記住下表17鎮(zhèn)痛藥

阿片受體分布及功能丘腦內(nèi)側(cè)、脊髓膠質(zhì)區(qū)、腦室及導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)---阿片受體分布高,與疼痛刺激傳入、痛覺(jué)的整和及感受有關(guān)邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核---情緒與精神活動(dòng)延腦孤束核---呼吸與咳嗽腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核---胃腸活動(dòng)17鎮(zhèn)痛藥

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與阿片生物堿作用相似的肽類(lèi)有20多種，統(tǒng)稱為內(nèi)源性阿片樣肽或內(nèi)阿片肽，其分布除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，外周如胃、小腸、外分泌腺、腎上腺髓質(zhì)及神經(jīng)叢等也有分布。當(dāng)機(jī)體有傷痛刺激時(shí)，內(nèi)源性阿片肽被釋放出來(lái)以對(duì)抗疼痛。

17鎮(zhèn)痛藥疼痛產(chǎn)生過(guò)程與抗痛機(jī)制疼痛產(chǎn)生過(guò)程傷害性刺激脊髓初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)的傳入神經(jīng)纖維釋放P物質(zhì)、谷氨酸等突觸后膜的相應(yīng)受體疼痛抗痛機(jī)制腦啡肽神經(jīng)元腦啡肽初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元末梢的阿片受體突觸前抑制減少P物質(zhì)、谷氨酸等釋放或腦啡肽突觸后膜阿片受體阻止痛覺(jué)沖動(dòng)傳入腦內(nèi)17鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)制17鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥

阿片生物堿類(lèi)鎮(zhèn)痛藥嗎啡

morphine

【藥動(dòng)學(xué)】

【藥理作用】

【作用機(jī)制】

【臨床應(yīng)用】

【不良反應(yīng)】

【禁忌癥】

可待因codeine

阿片受體部分激動(dòng)藥人工合成的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥

哌替啶pethidine

【藥動(dòng)學(xué)】

【藥理作用】

【臨床應(yīng)用】

【不良反應(yīng)】

芬太尼fentanyl

美沙酮methadone

曲馬朵thamadol

噴他佐辛

pentozocine

17鎮(zhèn)痛藥17鎮(zhèn)痛藥嗎啡（morphine)［藥動(dòng)學(xué)］口服后易自胃腸道吸收，但首過(guò)效應(yīng)顯著，生物利用度低，故常皮下注射給藥。主要代謝產(chǎn)物嗎啡-6-葡萄糖苷酸的鎮(zhèn)痛活性明顯強(qiáng)于嗎啡。新生兒血腦屏障發(fā)育不完全，嗎啡易透入中樞，抑制呼吸。此外，也可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，故臨產(chǎn)前及哺乳期婦女禁用嗎啡。17鎮(zhèn)痛藥［藥理作用］

中樞神經(jīng)系統(tǒng)消化系統(tǒng)心血管系統(tǒng)免疫系統(tǒng)

17鎮(zhèn)痛藥1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)

鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛作用部位在脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦、中腦導(dǎo)水管。嗎啡對(duì)各種疼痛均有效，其中對(duì)慢性持續(xù)性鈍痛效果優(yōu)于急性間斷性銳痛。(2)鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜作用部位在邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核?？上弁匆鸬慕箲]、緊張等情緒反應(yīng)。對(duì)有毒癮者則產(chǎn)生一種強(qiáng)烈愉悅的飄浮感，并能消除焦慮和煩惱，稱作欣快感（euphoria）。對(duì)動(dòng)物則相反，引起興奮，如貓、豬和牛。17鎮(zhèn)痛藥(3)抑制呼吸：

治療量的嗎啡即可抑制呼吸，降低呼吸中樞對(duì)二氧化碳的敏感性，并抑制呼吸調(diào)節(jié)中樞。使呼吸頻率變慢、潮氣量降低，劑量增大則作用增強(qiáng)。

(4)鎮(zhèn)咳：抑制延腦咳嗽中樞，使咳嗽反射消失。鎮(zhèn)咳作用較其他鎮(zhèn)痛藥強(qiáng)。作用機(jī)制可能與嗎啡激動(dòng)延腦孤束核和阿片受體有關(guān)。17鎮(zhèn)痛藥

(5)催吐：

興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ），引起惡心和嘔吐。連續(xù)用藥可消失。(6)縮瞳：

作用于中腦頂蓋前核阿片受體。針尖樣瞳孔是嗎啡中毒的一項(xiàng)重要指標(biāo)。(7)其他：

促進(jìn)抗利尿激素、催乳素和促生長(zhǎng)激素釋放；抑制黃體生成素的釋放。

17鎮(zhèn)痛藥2.興奮平滑肌(1)胃腸道：興奮胃腸道平滑肌和括約肌，引起痙攣，使胃排空和推進(jìn)性腸蠕動(dòng)減弱；抑制消化液分泌；抑制中樞，使患者便意遲鈍，最終引起便秘。17鎮(zhèn)痛藥(2)膽道：

治療量可引起膽道平滑肌和括約肌收縮，膽道和膽囊內(nèi)壓升高，引起上腹不適甚至膽絞痛。(3)其他平滑?。褐委熈吭鰪?qiáng)子宮平滑肌張力，延長(zhǎng)產(chǎn)程，影響分娩；增強(qiáng)膀胱括約肌張力，導(dǎo)致尿潴留；大劑量時(shí)可收縮支氣管平滑肌，加重呼吸困難。

17鎮(zhèn)痛藥3.心血管系統(tǒng)擴(kuò)血管，引起直立性低血壓，其降壓作用與嗎啡的促組胺釋放，擴(kuò)張血管有關(guān)；也與嗎啡作用于孤束核阿片受體，使中樞交感神經(jīng)張力下降有關(guān)。抑制呼吸，使體內(nèi)CO2升高，引起腦血管擴(kuò)張和腦血流量增加，顱內(nèi)壓升高。4.免疫系統(tǒng)阿片類(lèi)藥對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫均有抑制作用。有證據(jù)表明長(zhǎng)期藥物濫用者機(jī)體免疫功能低下，易患感染性疾病。17鎮(zhèn)痛藥［作用機(jī)制］μ、δ、κ受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體。嗎啡激動(dòng)阿片受體后，通過(guò)G蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平；或影響與G蛋白偶聯(lián)的離子通道的活性，如激活K+通道、抑制電壓門(mén)控Ca2+通道，使膜電位超極化。17鎮(zhèn)痛藥［臨床應(yīng)用］（1）鎮(zhèn)痛對(duì)各種疼痛均有效，通常短期應(yīng)用于其他鎮(zhèn)痛藥無(wú)效的急性銳痛；對(duì)急性心肌梗死引起的劇烈疼痛，不僅可止痛，還能減輕患者焦慮情緒和心臟負(fù)擔(dān)。對(duì)內(nèi)臟絞痛應(yīng)與解痙藥阿托品合用。17鎮(zhèn)痛藥（2）心源性哮喘

抑制呼吸中樞，降低其對(duì)CO2的敏感性，使急促的淺表呼吸得以緩解；可擴(kuò)血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷；其鎮(zhèn)靜作用可消除患者的緊張情緒，降低氧耗。和強(qiáng)心苷、氨茶堿、呋塞米等綜合治療。（3）止瀉急、慢性消耗性腹瀉。細(xì)菌感染者應(yīng)同時(shí)應(yīng)用抗生素。17鎮(zhèn)痛藥［不良反應(yīng)］

治療量可引起惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、低血壓、呼吸抑制等。連續(xù)多次用藥

耐受性和成癮性，一般連續(xù)用藥不得超過(guò)1周。連續(xù)反復(fù)用藥，形成耐受性，患者會(huì)發(fā)生精神依賴性和軀體依賴性。一旦停藥出現(xiàn)戒斷癥狀。成癮性與腦內(nèi)藍(lán)斑核放電增加有關(guān)。中毒量出現(xiàn)昏迷、呼吸抑制、針尖樣瞳孔、血壓下降甚至休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。17鎮(zhèn)痛藥［禁忌癥］

禁用于分娩止痛、哺乳期婦女止痛、支氣管哮喘、肺心病患者、顱腦損傷致顱內(nèi)壓增高患者、肝功能?chē)?yán)重減退及新生兒和嬰兒等。

17鎮(zhèn)痛藥可待因codeine（甲基嗎啡）

[藥理作用]鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/5，增加劑量鎮(zhèn)痛作用無(wú)明顯增強(qiáng)。鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的1/4，屬中樞鎮(zhèn)咳藥鎮(zhèn)靜作用弱抑制呼吸作用與嗎啡相同[應(yīng)用]與對(duì)乙酰氨基酚合用治療中等程度的疼痛用于無(wú)痰干咳，及劇烈頻繁的咳嗽可致依賴性，不宜持續(xù)應(yīng)用17鎮(zhèn)痛藥

第二節(jié)人工合成鎮(zhèn)痛藥一、阿片受體激動(dòng)藥哌替啶（度冷?。鬯巹?dòng)學(xué)］口服易吸收，生物利用度為52%，故臨床常采用注射給藥。血漿結(jié)合率約60%，t1/2約3h。主要在肝臟代謝為哌替啶酸及去甲哌替啶，去甲哌替啶的t1/2可長(zhǎng)達(dá)15-20h。17鎮(zhèn)痛藥［藥理作用］主要興奮μ受體，作用性質(zhì)與嗎啡相似，效價(jià)強(qiáng)度約為嗎啡的1/10。有顯著的M受體阻斷作用；其代謝產(chǎn)物去甲哌替啶具有中樞興奮作用，產(chǎn)生幻覺(jué)甚至驚厥。1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)

鎮(zhèn)痛強(qiáng)度弱，治療劑量具有鎮(zhèn)靜和抑制呼吸作用；興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ），催吐；無(wú)鎮(zhèn)咳作用；可成癮；可增加前庭器官的敏感性，產(chǎn)生眩暈。17鎮(zhèn)痛藥2.平滑肌

類(lèi)似嗎啡，但較弱。對(duì)胃腸道平滑肌可提高張力，不致便秘，也無(wú)止瀉作用。引起膽道平滑肌痙攣，提高膽內(nèi)壓，比嗎啡弱。對(duì)支氣管平滑肌影響小，大劑量可致收縮。不對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的作用，不延長(zhǎng)產(chǎn)程。

3.心血管系統(tǒng)

促組胺釋放，抑制心肌和血管運(yùn)動(dòng)中樞，引起血管擴(kuò)張，但血壓無(wú)明顯降低，可能與反射性興奮交感神經(jīng)有關(guān)。對(duì)心臟具有負(fù)性肌力作用；偶可引起直立性低血壓。

17鎮(zhèn)痛藥［臨床應(yīng)用］1.各種劇烈疼痛

對(duì)各種疼痛均有效，如創(chuàng)傷性疼痛、手術(shù)后疼痛、內(nèi)臟絞痛、晚期癌痛。新生兒對(duì)哌替啶的呼吸抑制非常敏感，故產(chǎn)前2～4h禁用。2.麻醉前給藥及人工冬眠

其鎮(zhèn)靜作用可消除或緩解病人對(duì)手術(shù)的緊張、恐懼情緒，減少麻醉藥用量。與氯丙嗪、異丙嗪等組成人工冬眠合劑。

3.心源性哮喘和肺水腫的輔助治療

機(jī)制同嗎啡，但療效不如嗎啡。

17鎮(zhèn)痛藥［不良反應(yīng)與禁忌癥］頭暈、出汗、惡心、嘔吐、心悸及體位性低血壓等。用量過(guò)大可抑制呼吸偶爾出現(xiàn)震顫、反射亢進(jìn)甚至驚厥等中樞興奮癥狀；對(duì)出現(xiàn)中樞興奮癥狀的中毒患者，除應(yīng)用納洛酮外，還應(yīng)配合使用巴比妥類(lèi)藥物。

長(zhǎng)期連續(xù)用藥易成癮。支氣管哮喘、肺心病、顱腦損傷者禁用。禁止與單胺氧化酶抑制劑合用。17鎮(zhèn)痛藥芬太尼(fentanyl)為強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛效力是嗎啡的80倍。起效快，持續(xù)時(shí)間短，t1/2約1-2h。鎮(zhèn)痛劑量時(shí)對(duì)呼吸抑制作用輕，成癮性小。與氟哌利多合用產(chǎn)生“神經(jīng)松弛鎮(zhèn)痛”效果，適用于某些小手術(shù)或醫(yī)療檢查?？捎糜诟鞣N劇痛。17鎮(zhèn)痛藥

美沙酮(methadone)藥理作用性質(zhì)同嗎啡，但作用持續(xù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于嗎啡。鎮(zhèn)痛效價(jià)強(qiáng)度與嗎啡相同，但耐受性和成癮性發(fā)生緩慢，停藥后戒斷癥狀輕。廣泛用于嗎啡或海洛因成癮者的脫毒治療。適用于創(chuàng)傷、術(shù)后、晚期癌痛及多種原因引起的劇烈疼痛。呼吸抑制時(shí)間長(zhǎng)，不可用于分娩止痛。17鎮(zhèn)痛藥

曲馬朵(thamadol)為中樞性鎮(zhèn)痛藥,鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的1/10廣泛用于手術(shù)后、創(chuàng)傷、晚期腫瘤引起的疼痛，也用于劇烈的關(guān)節(jié)疼、神經(jīng)痛、外科及產(chǎn)科引起的疼痛。治療量無(wú)呼吸抑制、便秘、欣快感或心血管反應(yīng)發(fā)生。長(zhǎng)期大量使用可成癮,戒斷癥狀強(qiáng)烈，故不應(yīng)用于一般性疼痛對(duì)嗎啡的戒斷癥狀無(wú)效，不能作為阿片類(lèi)藥物的代替品用于脫毒治療。

17鎮(zhèn)痛藥

二、阿片受體部分激動(dòng)劑噴他佐辛(pentozocine)主要激動(dòng)κ、σ受體，對(duì)μ受體具有弱的阻斷作用。鎮(zhèn)痛效價(jià)強(qiáng)度是嗎啡的1/3，呼吸抑制效價(jià)強(qiáng)度是嗎啡的1/2。由于該藥成癮性小，亦可用于戒毒治療。臨床主要用于各種慢性劇痛及術(shù)后疼痛；常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、出汗、眩暈等。

17鎮(zhèn)痛藥第四節(jié)鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用的基本原則與

阿片受體阻斷藥

1.非麻醉性鎮(zhèn)痛藥（非成癮性鎮(zhèn)痛藥）

成癮性小，噴他佐辛、曲馬多、羅通定、奈福泮和高烏甲素。2.癌癥病人止痛的三階梯療