第38章 抗菌藥物概論課件

1第38章抗菌藥物概論化學(xué)治療藥物第三十八章抗菌藥物概論1第38章抗菌藥物概論

講授內(nèi)容一、常用術(shù)語二、抗菌機(jī)制三、細(xì)菌的耐藥性四、合理應(yīng)用五、藥物分類1第38章抗菌藥物概論(1)定義：應(yīng)用藥物對病原體所致疾病進(jìn)行預(yù)防或治療。化療藥物包括：抗微生物藥(antimicrobialdrug)

抗寄生蟲藥(antiparasiticdrug)

抗癌藥(anticancerdrug)(2)抗微生物藥(3)化療目的

1.化學(xué)治療(chemotherapy,化療)1第38章抗菌藥物概論藥物機(jī)體防治作用與不良反應(yīng)藥效學(xué)藥動學(xué)吸收、分布、代謝、排泄化學(xué)治療學(xué)1第38章抗菌藥物概論機(jī)體、病原體、藥物間的關(guān)系1第38章抗菌藥物概論

抗菌藥物（antibacterialdrugs)：1概念:是指能抑制或殺滅細(xì)菌，用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物。2分類:人工合成抗菌藥

抗生素

1第38章抗菌藥物概論抗生素antibiotics指微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌屬）的代謝產(chǎn)物，低濃度時能殺滅或抑制其他病原微生物現(xiàn)抗生素的種類已達(dá)幾千種。在臨床上常用的亦有幾百種。包括：天然抗生素、人工半合成抗生素1第38章抗菌藥物概論

一、基本概念抗菌譜（antibacterialspectrum）：藥物的抗菌范圍。

窄譜：指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用

廣譜：對多種病原微生物有效?？咕钚裕╝ntibacterialactivity）：是指抗菌藥抑制或殺滅細(xì)菌的能力。

抑菌藥：僅能抑制細(xì)菌的生長繁殖而無殺滅作用的藥物

殺菌藥：既能抑制細(xì)菌的生長繁殖,又能殺滅細(xì)菌的藥物

1第38章抗菌藥物概論

評價指標(biāo)：

最低抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）：在體外培養(yǎng)細(xì)菌18-24h后能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長的最低藥物濃度。

最低殺菌濃度（minimumbactericidalconcentration,MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基中細(xì)菌或使細(xì)菌減少99.9%的最低藥物濃度。

1第38章抗菌藥物概論化療指數(shù)（

chemotherapeuticindex，CI）：

概念：動物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動物的半數(shù)有效量（ED50）的比值，即：

CI=LD50/ED50。或LD5/ED95

意義：是評價化療藥安全性的指標(biāo)；化療指數(shù)越大，表明療效越高，毒性越低，用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對安全。

1第38章抗菌藥物概論抗菌后效應(yīng)(抗生素后效應(yīng),postantibioticeffect，PAE)

細(xì)菌接觸藥物(>MIC)

撤藥

細(xì)菌仍受到持久抑制的效應(yīng)。1第38章抗菌藥物概論首次接觸效應(yīng)(firstexposeeffect)

抗菌藥物初次接觸細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌效應(yīng)，再度接觸，并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)明顯效應(yīng)。1第38章抗菌藥物概論二、抗菌藥物作用機(jī)制與藥物作用有關(guān)的細(xì)菌結(jié)構(gòu)1第38章抗菌藥物概論1.抑制細(xì)胞壁粘肽的合成胞漿內(nèi)胞漿膜細(xì)胞膜外N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸二糖復(fù)合物直鏈?zhǔn)霓D(zhuǎn)肽酶肽聚糖磷霉素

環(huán)絲氨酸↗↘

萬古霉素

桿菌肽

-內(nèi)酰胺類

——影響胞漿膜通透性——氨基苷類抗菌藥多肽類抗菌藥多烯類抗真菌藥咪唑類抗真菌藥→通過離子吸附作用→與G-

菌胞漿膜磷脂結(jié)合→與真菌胞漿膜固醇類物質(zhì)結(jié)合→抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成谷氨酸食物+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸+對氨苯甲酸一碳單位(PABA)

核酸合成——影響葉酸代謝——↑磺胺對氨水楊酸↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶1第38章抗菌藥物概論②抑制DNA、RNA的合成如：喹諾酮類——（-）DNA回旋酶

RFP——（-）依賴DNA的RNA多聚酶4.抑制蛋白的合成氨基苷類蛋白質(zhì)合成全過程抑制藥四環(huán)素類30S

亞基抑制藥氯霉素林可霉素類50S亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類1第38章抗菌藥物概論

三、細(xì)菌的耐藥性（一）耐藥性（resistance）的概念

耐藥性是細(xì)菌產(chǎn)生對抗生素不敏感的現(xiàn)象，由于細(xì)菌在自身生存過程中的一種特殊表現(xiàn)形式。耐藥性的分類：

固有耐藥性：是由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，如厭氧菌對氨基糖苷類的耐藥

獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。

注意：與耐受性相區(qū)別1第38章抗菌藥物概論（二）細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制1、產(chǎn)生滅活酶

①水解酶：如

-內(nèi)酰胺酶青霉素型：水解青霉素類

頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類

②合成酶（鈍化酶）：如乙?；?、磷酸化酶、腺苷化酶等將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。

1第38章抗菌藥物概論部分抗生素滅活酶抗生素滅活酶β內(nèi)酰胺類

β內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類氨基糖苷滅活酶、乙酰化酶、腺苷化酶、核苷化酶、磷酸化酶氯霉素氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶大環(huán)內(nèi)酯類酯酶?，酯酶??林可霉素類核苷轉(zhuǎn)移酶1第38章抗菌藥物概論2、改變靶位結(jié)構(gòu)

（1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu)

如：RFP耐藥菌RNA多聚酶的

-亞基結(jié)構(gòu)改變造成的耐藥。

（2）增加靶蛋白數(shù)量

1第38章抗菌藥物概論3、降低細(xì)菌外膜通透性（OmpF;OmpC)使藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)如：細(xì)菌對

-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥4、主動流出系統(tǒng)喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類等泵出菌體外外排蛋白系統(tǒng)三聯(lián)外排系統(tǒng)：轉(zhuǎn)運(yùn)子，附加蛋白，外膜蛋白圖38-31第38章抗菌藥物概論

1、突變(mutation)2、轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)3、轉(zhuǎn)化(transformation)4、接合(conjugation)（三）耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式1第38章抗菌藥物概論耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式*突變：發(fā)生在以前敏感的細(xì)胞，可發(fā)生在基因編碼蛋白質(zhì)過程，也可發(fā)生在轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的蛋白質(zhì)、某個調(diào)節(jié)基因或啟動子，從而改變結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生耐藥性。*接合：細(xì)胞間通過性菌毛進(jìn)行基因傳遞。*轉(zhuǎn)導(dǎo)：由噬菌體完成，因噬菌體的蛋白外殼上有細(xì)菌DAN，如這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受基因，則新被感染的細(xì)菌變得耐藥，并能將此特點(diǎn)傳給后代。*轉(zhuǎn)化：將環(huán)境中游離的DAN遺傳信息摻進(jìn)細(xì)菌。多重耐藥（multi-drugresistance,MDR）1第38章抗菌藥物概論四、抗菌藥的合理應(yīng)用

用藥原則：1、明確診斷：臨床診斷、病原診斷2、合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動學(xué)和不良反應(yīng)3、調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài)4、防止濫用：（1）杜絕不必要用藥：如病毒感染（2）避免局部用藥（3）控制預(yù)防用藥（4）合理聯(lián)合用藥1第38章抗菌藥物概論預(yù)防用藥的指征1、預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：如芐星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性鏈球菌2、傳染性疾病流行期：如SD預(yù)防流腦3、術(shù)前預(yù)防用藥：4、預(yù)防外科術(shù)后感染：1第38章抗菌藥物概論聯(lián)合用藥——目的

1.增強(qiáng)療效

2.減少不良反應(yīng)

3.延緩或減少耐藥性產(chǎn)生

4.擴(kuò)大抗菌譜1第38章抗菌藥物概論

1.病因未明的嚴(yán)重感染如急性重癥感染

2.單一藥物難以控制的混合感染如腹腔臟器穿孔

3.長期用藥易產(chǎn)生耐藥性如抗結(jié)核藥

4.聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量

5.藥物不易滲入的部位感染如青霉素+SD預(yù)防流腦聯(lián)合用藥——指征1第38章抗菌藥物概論1.協(xié)同作用（增強(qiáng)）

2.相加作用

3.無關(guān)作用4.拮抗作用聯(lián)合用藥——結(jié)果1第38章抗菌藥物概論藥物分類：Ⅰ繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類Ⅱ靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類Ⅲ快效抑菌藥：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類Ⅳ慢效抑菌藥：磺胺類

Ⅰ+Ⅱ：協(xié)同Ⅰ+Ⅲ：拮抗Ⅰ+Ⅳ：無關(guān)或相加Ⅲ+Ⅳ：相加如何正確地聯(lián)合用藥1第38章抗菌藥物概論五、藥物分類根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與臨床用途，抗菌藥物通常分為：

（一）

-內(nèi)酰胺類抗生素（二）氨基苷類抗生素（三）大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素（四）四環(huán)素類及氯霉素類抗生素（五）人工合成抗菌藥（六）抗結(jié)核病及抗麻風(fēng)病藥（七）抗真菌藥與抗病毒藥1第38章抗菌藥物概論小結(jié)1、基本概念抗菌譜抗菌活性化療指數(shù)耐藥性2、抗菌機(jī)制（四種）3、細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制（四種）4、預(yù)防用藥的指征（六個）5、聯(lián)合用藥的指征（五個）6、正確聯(lián)合用藥（四類藥物）細(xì)菌結(jié)構(gòu)