慢性阻塞性肺疾病年度回顧

慢性阻塞性肺疾病年度回顧慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和/或肺氣腫，可進一步發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭的常見慢性疾病，與有害氣體及有害顆粒的異常炎癥反應有關，致殘率和病死率很高。近20年來，隨著基礎研究的深入以及大規(guī)模循證醫(yī)學研究的開展，慢阻肺的流行病學、臨床診療以及病因學均有了非常大的變化。本文總結2018年陳亞紅研究團隊慢阻肺的臨床和基礎研究工作。

大氣污染與慢阻肺大氣污染與健康的關系逐漸引起人們的關注。細顆粒物（PM2.5）與多種氣道疾病相關。已有的研究顯示高劑量PM2.5對支氣管上皮細胞產生細胞毒性作用，導致基因表達發(fā)生變化，與慢阻肺發(fā)病率增高顯著相關。但是對于低劑量和反復接觸PM2.5的效果研究較少。課題組與北京大學公衛(wèi)學院、密西根大學呼吸科團隊合作，收集北京PM2.5，用不同劑量的PM2.5處理BEAS-2B細胞1~7d，檢測涉及氣道疾病的多種基因的表達。在高劑量時，PM2.5增加IL6、TNF、TSLP、CSF2、PTGS2、IL4R和SPINK5的表達。然而，其他基因如ADAM33、ORMDL3、DPP10和CYP1A1則在接觸較低劑量PM2.5（≤1μg/cm2）時表達增加。每天1或5μg/cm2反復暴露于PM2.5，持續(xù)7天增加了上述所有基因的敏感性和變化幅度。IL13和TGFB1基因的表達僅在細胞反復暴露于PM2.5時才增加。用抗氧化劑、芳香烴受體抑制劑或NF-κB抑制劑可以減弱PM2.5的作用。這些數(shù)據(jù)證明了PM2.5通過影響對多種參與氣道疾病發(fā)生的基因，在劑量和持續(xù)時間不同時，會發(fā)揮不同的作用。已有的研究顯示，環(huán)境污染物的吸入會導致呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)發(fā)病率及病死率的增加。不同粒徑的顆粒物（PM）對健康狀況的影響不同。我們主要針對室內不同直徑顆粒物及黑碳顆粒（BC）對慢阻肺患者心臟自主神經功能的影響進行了研究。研究入組了8對穩(wěn)定期慢阻肺患者及其健康配偶，測量24小時心率變異性（HRV）和心率（HR），在監(jiān)測心率的當天和前一天監(jiān)測實時監(jiān)測室內不同直徑PM和BC水平。結果顯示，不同直徑的PM和BC的增加與心臟自主神經的改變有關，在慢阻肺患者和他們的健康配偶中均有作用。但是，對兩組受試者的影響不同。暴露于室內的PM和BC對慢阻肺患者及其健康配偶的心臟自主神經功能障礙有影響。隨著PM、BC含量的增加，HRV指數(shù)降低，HR值升高。超重患者副交感神經活動（如氟化氫）的HRV測量關聯(lián)更明顯。對比健康人群，PM0.5暴露對慢阻肺患者的HRV有較大的滯后效應。臭氧（O3）是光化學污染最重要的組成部分。短期暴露于環(huán)境空氣污染與肺功能降低和血壓（BP）升高有關。然而，關于發(fā)展中國家的慢阻肺患者每天多次臭氧接觸和心肺健康之間的關系仍然存在爭議。我們的研究采用中央監(jiān)測站監(jiān)測每日每小時環(huán)境O3濃度，在站點附近選擇共43例慢阻肺患者，監(jiān)測患者的肺功能、呼出氣一氧化氮和BP情況。根據(jù)估計的室內/室外O3比率估算每日室內O3濃度。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境O3最大8小時平均值（O3-8hmax）以及估計的室內O3增加與第1秒用力呼氣量（FEV1）和峰值呼氣流量（PEF）減少相關，環(huán)境O3-1hmax的增加與收縮壓的增加有關。

慢阻肺的流行病學及臨床診療進展慢阻肺目前是位于中國病死率第三的疾病，其中男性患者居多，而女性患者的發(fā)病率也在日益增加，但是患者對于慢阻肺的認知遠不如糖尿病、高血壓。我們在2007年9月至2008年12月期間，進行了一項全國性、多中心、橫斷面問卷調查，對這個數(shù)據(jù)庫進行了事后分析，調查不同性別患者對慢阻肺的理解和體驗的差異。研究共納入11個中心，最終有效問卷為1698例，其中32％為女性。女性年齡較小，體重指數(shù)較高，從不吸煙者較多，吸煙者吸煙量小，受教育水平及收入較男性偏低，對慢阻肺的知曉程度及相關治療和康復知識的知曉程度更低。所以，為了提高患者的依從性，醫(yī)生應該更加關注對慢阻肺患者的教育，尤其是女性患者。我國慢阻肺的現(xiàn)狀除了知曉率偏低以外，治療情況以及規(guī)范程度中存在的問題同樣不容忽視。尤其是中度至重度慢阻肺患者反復出現(xiàn)慢阻肺急性加重造成了巨大的健康和經濟負擔。慢性支氣管炎（CB）與慢阻肺惡化的頻率和嚴重程度密切相關。然而，關于CB對慢阻肺加重（嚴重和非嚴重）以及加重后對恢復期的影響知之甚少。我們對上述數(shù)據(jù)庫進行了事后分析，共納入慢阻肺患者1101例，結果顯示，CB與慢阻肺患者急癥就診和住院及恢復期延長獨立相關。此外，CB顯著延長慢阻肺加重期的恢復期。在治療方面，《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》（GOLD）和中國指南均推薦使用糖皮質激素治療慢阻肺急性加重。但是，在臨床實踐中，中國慢阻肺急性加重住院患者的糖皮質激素治療現(xiàn)狀尚無研究數(shù)據(jù)。我們對此進行了多中心的研究，研究共納入43所醫(yī)院（包括41所三級醫(yī)院和2所二級醫(yī)院）的在2014年1—9月期間在院的慢阻肺急性加重住院患者，共有4569例患者（90.17％）接受了糖皮質激素治療慢阻肺急性加重。最常使用的是霧化和全身用藥的組合（40.51％），其次是單獨使用霧化途徑（38.00％），三是單獨使用全身用藥（15.45％）以及其他吸入方法（6.04％）。研究數(shù)據(jù)顯示，我國慢阻肺急性加重治療實際與指南仍存在差距。有必要進行進一步研究以闡明適當?shù)奶瞧べ|激素管理策略，確定最佳給藥途徑、劑量、持續(xù)時間以及對臨床預后的影響。

慢阻肺的指南解讀及其對臨床實踐的影響GOLD從2001年首版發(fā)布到現(xiàn)在，歷經了多次較大修訂，其中2017版對于慢阻肺的評估有了更新。在GOLD2017更改了慢阻肺患者病情評估分組的標準后，我們對中國慢阻肺患者各組的臨床特征有何改變進行了研究。研究共納入全國11家醫(yī)院的慢阻肺患者，先后分別按照GOLD2011和GOLD2017綜合評估分組方法分組。比較兩種分組方法的A-D組人口學及臨床特征的變化。研究發(fā)現(xiàn)，與GOLD2011相比，新的A組和B組中，男性比例高，體重指數(shù)低，呼吸困難量表（mMRC）評分值高，肺功能差，慢性支氣管炎患者比例高，冠心病及高血壓患者少；新的C組和D組患者年齡高，男性患者少，肺功能稍好，近一年急性加重次數(shù)增加，慢性支氣管炎、冠心病和糖尿病患者增加，新的D組較前卒中患者增多。GOLD2017將中國的慢阻肺患者綜合評估分組的分布更多地向低危組傾斜。新的高危組具有更多的增加急性加重或死亡風險的特征，而在新的低危組中，部分人口學及臨床特征的變化也增加了急性加重或死亡風險。GOLD2017分類的修訂對于慢阻肺患者的治療也產生了非常大的影響。我們與美國學者合作，分析了GOLD2017對于美國退伍軍人中的慢阻肺患者使用吸入性糖皮質激素（ICS）情況所造成的影響。該研究一共分析了42478例患者，其中達到2015年GOLD標準接受ICS治療的患者共30974例，而根據(jù)GOLD2017的標準，需要接受ICS的患者僅有4005例，這就導致了大量患者使用ICS造成的影響與指南不一致的情況。慢阻肺的發(fā)病機制研究肺結構細胞的凋亡在慢阻肺的病理改變中發(fā)揮重要作用。我們既往的研究表明，外源性硫化氫（H2S）可以減輕慢阻肺的病理評分，具有抗炎和抗氧化作用。在此基礎上，我們將硫化碳（CS）暴露大鼠中，腹腔注射H2S供體硫化氫鈉（NaHS）可顯著抑制CS誘導內質網應激（ERS）介導的凋亡，而H2S抑制劑多廿烷醇片抑制內源性H2S的產生可以加強這種作用。在尼古丁暴露的支氣管上皮細胞中，適當濃度的NaHS和ERS抑制劑——?；撬岷?-PBA可以抑制尼古丁誘導的細胞凋亡和ERS介導的凋亡標志物的過表達，為改善慢阻肺肺組織損傷修復過程提供了新的治療靶點。慢阻肺作為一種全身炎癥疾病，存在多種合并癥，而心血管疾?。–VD）是最常見的合并癥之一，影響慢阻肺患者的預后，其發(fā)病機制目前尚不清楚。我們研究了內源性H2S/同型半胱氨酸（Hcy）代謝通路，發(fā)現(xiàn)合并CVD的慢阻肺患者血清H2S、Hcy水平明顯高于慢阻肺組，H2S水平隨肺功能下降呈下降趨勢，Hcy水平隨肺功能下降呈升高趨勢，多因素回歸分析結果表明只有H2S水平與慢阻肺合并CVD獨立相關，提示內源性H2S/Hcy代謝通路失調參與慢阻肺合并CVD的發(fā)生機制。

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