慢性阻塞性肺疾病年度回顧

慢性阻塞性肺疾病年度回顧慢性阻塞性肺疾?。璺危┦且环N具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和/或肺氣腫，可進(jìn)一步發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭的常見慢性疾病，與有害氣體及有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，致殘率和病死率很高。近20年來，隨著基礎(chǔ)研究的深入以及大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)研究的開展，慢阻肺的流行病學(xué)、臨床診療以及病因?qū)W均有了非常大的變化。本文總結(jié)2018年陳亞紅研究團(tuán)隊(duì)慢阻肺的臨床和基礎(chǔ)研究工作。

大氣污染與慢阻肺大氣污染與健康的關(guān)系逐漸引起人們的關(guān)注。細(xì)顆粒物（PM2.5）與多種氣道疾病相關(guān)。已有的研究顯示高劑量PM2.5對(duì)支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致基因表達(dá)發(fā)生變化，與慢阻肺發(fā)病率增高顯著相關(guān)。但是對(duì)于低劑量和反復(fù)接觸PM2.5的效果研究較少。課題組與北京大學(xué)公衛(wèi)學(xué)院、密西根大學(xué)呼吸科團(tuán)隊(duì)合作，收集北京PM2.5，用不同劑量的PM2.5處理BEAS-2B細(xì)胞1~7d，檢測(cè)涉及氣道疾病的多種基因的表達(dá)。在高劑量時(shí)，PM2.5增加IL6、TNF、TSLP、CSF2、PTGS2、IL4R和SPINK5的表達(dá)。然而，其他基因如ADAM33、ORMDL3、DPP10和CYP1A1則在接觸較低劑量PM2.5（≤1μg/cm2）時(shí)表達(dá)增加。每天1或5μg/cm2反復(fù)暴露于PM2.5，持續(xù)7天增加了上述所有基因的敏感性和變化幅度。IL13和TGFB1基因的表達(dá)僅在細(xì)胞反復(fù)暴露于PM2.5時(shí)才增加。用抗氧化劑、芳香烴受體抑制劑或NF-κB抑制劑可以減弱PM2.5的作用。這些數(shù)據(jù)證明了PM2.5通過影響對(duì)多種參與氣道疾病發(fā)生的基因，在劑量和持續(xù)時(shí)間不同時(shí)，會(huì)發(fā)揮不同的作用。已有的研究顯示，環(huán)境污染物的吸入會(huì)導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)發(fā)病率及病死率的增加。不同粒徑的顆粒物（PM）對(duì)健康狀況的影響不同。我們主要針對(duì)室內(nèi)不同直徑顆粒物及黑碳顆粒（BC）對(duì)慢阻肺患者心臟自主神經(jīng)功能的影響進(jìn)行了研究。研究入組了8對(duì)穩(wěn)定期慢阻肺患者及其健康配偶，測(cè)量24小時(shí)心率變異性（HRV）和心率（HR），在監(jiān)測(cè)心率的當(dāng)天和前一天監(jiān)測(cè)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)室內(nèi)不同直徑PM和BC水平。結(jié)果顯示，不同直徑的PM和BC的增加與心臟自主神經(jīng)的改變有關(guān)，在慢阻肺患者和他們的健康配偶中均有作用。但是，對(duì)兩組受試者的影響不同。暴露于室內(nèi)的PM和BC對(duì)慢阻肺患者及其健康配偶的心臟自主神經(jīng)功能障礙有影響。隨著PM、BC含量的增加，HRV指數(shù)降低，HR值升高。超重患者副交感神經(jīng)活動(dòng)（如氟化氫）的HRV測(cè)量關(guān)聯(lián)更明顯。對(duì)比健康人群，PM0.5暴露對(duì)慢阻肺患者的HRV有較大的滯后效應(yīng)。臭氧（O3）是光化學(xué)污染最重要的組成部分。短期暴露于環(huán)境空氣污染與肺功能降低和血壓（BP）升高有關(guān)。然而，關(guān)于發(fā)展中國(guó)家的慢阻肺患者每天多次臭氧接觸和心肺健康之間的關(guān)系仍然存在爭(zhēng)議。我們的研究采用中央監(jiān)測(cè)站監(jiān)測(cè)每日每小時(shí)環(huán)境O3濃度，在站點(diǎn)附近選擇共43例慢阻肺患者，監(jiān)測(cè)患者的肺功能、呼出氣一氧化氮和BP情況。根據(jù)估計(jì)的室內(nèi)/室外O3比率估算每日室內(nèi)O3濃度。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境O3最大8小時(shí)平均值（O3-8hmax）以及估計(jì)的室內(nèi)O3增加與第1秒用力呼氣量（FEV1）和峰值呼氣流量（PEF）減少相關(guān)，環(huán)境O3-1hmax的增加與收縮壓的增加有關(guān)。

慢阻肺的流行病學(xué)及臨床診療進(jìn)展慢阻肺目前是位于中國(guó)病死率第三的疾病，其中男性患者居多，而女性患者的發(fā)病率也在日益增加，但是患者對(duì)于慢阻肺的認(rèn)知遠(yuǎn)不如糖尿病、高血壓。我們?cè)?007年9月至2008年12月期間，進(jìn)行了一項(xiàng)全國(guó)性、多中心、橫斷面問卷調(diào)查，對(duì)這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了事后分析，調(diào)查不同性別患者對(duì)慢阻肺的理解和體驗(yàn)的差異。研究共納入11個(gè)中心，最終有效問卷為1698例，其中32％為女性。女性年齡較小，體重指數(shù)較高，從不吸煙者較多，吸煙者吸煙量小，受教育水平及收入較男性偏低，對(duì)慢阻肺的知曉程度及相關(guān)治療和康復(fù)知識(shí)的知曉程度更低。所以，為了提高患者的依從性，醫(yī)生應(yīng)該更加關(guān)注對(duì)慢阻肺患者的教育，尤其是女性患者。我國(guó)慢阻肺的現(xiàn)狀除了知曉率偏低以外，治療情況以及規(guī)范程度中存在的問題同樣不容忽視。尤其是中度至重度慢阻肺患者反復(fù)出現(xiàn)慢阻肺急性加重造成了巨大的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。慢性支氣管炎（CB）與慢阻肺惡化的頻率和嚴(yán)重程度密切相關(guān)。然而，關(guān)于CB對(duì)慢阻肺加重（嚴(yán)重和非嚴(yán)重）以及加重后對(duì)恢復(fù)期的影響知之甚少。我們對(duì)上述數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了事后分析，共納入慢阻肺患者1101例，結(jié)果顯示，CB與慢阻肺患者急癥就診和住院及恢復(fù)期延長(zhǎng)獨(dú)立相關(guān)。此外，CB顯著延長(zhǎng)慢阻肺加重期的恢復(fù)期。在治療方面，《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》（GOLD）和中國(guó)指南均推薦使用糖皮質(zhì)激素治療慢阻肺急性加重。但是，在臨床實(shí)踐中，中國(guó)慢阻肺急性加重住院患者的糖皮質(zhì)激素治療現(xiàn)狀尚無研究數(shù)據(jù)。我們對(duì)此進(jìn)行了多中心的研究，研究共納入43所醫(yī)院（包括41所三級(jí)醫(yī)院和2所二級(jí)醫(yī)院）的在2014年1—9月期間在院的慢阻肺急性加重住院患者，共有4569例患者（90.17％）接受了糖皮質(zhì)激素治療慢阻肺急性加重。最常使用的是霧化和全身用藥的組合（40.51％），其次是單獨(dú)使用霧化途徑（38.00％），三是單獨(dú)使用全身用藥（15.45％）以及其他吸入方法（6.04％）。研究數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)慢阻肺急性加重治療實(shí)際與指南仍存在差距。有必要進(jìn)行進(jìn)一步研究以闡明適當(dāng)?shù)奶瞧べ|(zhì)激素管理策略，確定最佳給藥途徑、劑量、持續(xù)時(shí)間以及對(duì)臨床預(yù)后的影響。

慢阻肺的指南解讀及其對(duì)臨床實(shí)踐的影響GOLD從2001年首版發(fā)布到現(xiàn)在，歷經(jīng)了多次較大修訂，其中2017版對(duì)于慢阻肺的評(píng)估有了更新。在GOLD2017更改了慢阻肺患者病情評(píng)估分組的標(biāo)準(zhǔn)后，我們對(duì)中國(guó)慢阻肺患者各組的臨床特征有何改變進(jìn)行了研究。研究共納入全國(guó)11家醫(yī)院的慢阻肺患者，先后分別按照GOLD2011和GOLD2017綜合評(píng)估分組方法分組。比較兩種分組方法的A-D組人口學(xué)及臨床特征的變化。研究發(fā)現(xiàn)，與GOLD2011相比，新的A組和B組中，男性比例高，體重指數(shù)低，呼吸困難量表（mMRC）評(píng)分值高，肺功能差，慢性支氣管炎患者比例高，冠心病及高血壓患者少；新的C組和D組患者年齡高，男性患者少，肺功能稍好，近一年急性加重次數(shù)增加，慢性支氣管炎、冠心病和糖尿病患者增加，新的D組較前卒中患者增多。GOLD2017將中國(guó)的慢阻肺患者綜合評(píng)估分組的分布更多地向低危組傾斜。新的高危組具有更多的增加急性加重或死亡風(fēng)險(xiǎn)的特征，而在新的低危組中，部分人口學(xué)及臨床特征的變化也增加了急性加重或死亡風(fēng)險(xiǎn)。GOLD2017分類的修訂對(duì)于慢阻肺患者的治療也產(chǎn)生了非常大的影響。我們與美國(guó)學(xué)者合作，分析了GOLD2017對(duì)于美國(guó)退伍軍人中的慢阻肺患者使用吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）情況所造成的影響。該研究一共分析了42478例患者，其中達(dá)到2015年GOLD標(biāo)準(zhǔn)接受ICS治療的患者共30974例，而根據(jù)GOLD2017的標(biāo)準(zhǔn)，需要接受ICS的患者僅有4005例，這就導(dǎo)致了大量患者使用ICS造成的影響與指南不一致的情況。慢阻肺的發(fā)病機(jī)制研究肺結(jié)構(gòu)細(xì)胞的凋亡在慢阻肺的病理改變中發(fā)揮重要作用。我們既往的研究表明，外源性硫化氫（H2S）可以減輕慢阻肺的病理評(píng)分，具有抗炎和抗氧化作用。在此基礎(chǔ)上，我們將硫化碳（CS）暴露大鼠中，腹腔注射H2S供體硫化氫鈉（NaHS）可顯著抑制CS誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）介導(dǎo)的凋亡，而H2S抑制劑多廿烷醇片抑制內(nèi)源性H2S的產(chǎn)生可以加強(qiáng)這種作用。在尼古丁暴露的支氣管上皮細(xì)胞中，適當(dāng)濃度的NaHS和ERS抑制劑——?；撬岷?-PBA可以抑制尼古丁誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和ERS介導(dǎo)的凋亡標(biāo)志物的過表達(dá)，為改善慢阻肺肺組織損傷修復(fù)過程提供了新的治療靶點(diǎn)。慢阻肺作為一種全身炎癥疾病，存在多種合并癥，而心血管疾?。–VD）是最常見的合并癥之一，影響慢阻肺患者的預(yù)后，其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。我們研究了內(nèi)源性H2S/同型半胱氨酸（Hcy）代謝通路，發(fā)現(xiàn)合并CVD的慢阻肺患者血清H2S、Hcy水平明顯高于慢阻肺組，H2S水平隨肺功能下降呈下降趨勢(shì)，Hcy水平隨肺功能下降呈升高趨勢(shì)，多因素回歸分析結(jié)果表明只有H2S水平與慢阻肺合并CVD獨(dú)立相關(guān)，提示內(nèi)源性H2S/Hcy代謝通路失調(diào)參與慢阻肺合并CVD的發(fā)生機(jī)制。

小結(jié)