ICHE2E藥物警戒計劃

ICHE2E藥物警戒計劃人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會ICH三方協(xié)調(diào)指導原則ICHE2E藥物警戒計劃ICH指導委員會2004年11月18日ICH過程第四階段推薦采用本指導原則由相應的ICH專家工作組制定，并按照ICH程序，已通過管理部門討論。在ICH進程第四階段，最終草案被推薦給歐盟、日本和美國的管理機構采納。藥物警戒計劃ICH三方協(xié)調(diào)指導原則本指導原則在2004年11月18日的ICH指導委員會會議上已達到ICH進程第四階段，推薦ICH三方管理部門采納本指導原則的最終草案。目錄NopageI．前言1.1目的1.2背景1.3指導原則的范圍2．安全性規(guī)范2.1規(guī)范的要素2.1.1非臨床2.1.2臨床a.人類安全性數(shù)據(jù)庫的局限性b.在批準前階段未研究過的人群c.不良事件（AEs）/藥物不良反應（ADRs）需要進一步評價的確定風險需要進一步評價的潛在風險d.確定的和潛在的相互作用，包括食物—藥物和藥物—藥物相互作用e.流行病學f.藥理學分類作用2.2摘要3.藥物警戒學計劃3.1藥物警戒學計劃的結構3.1.1正在發(fā)生的安全性問題摘要3.1.2常規(guī)藥物警戒學實踐3.1.3安全性問題的行動計劃3.1.4要完成的行動摘要，包括重要事件3.2藥物警戒學方法3.2.1觀察性研究的設計和實施4.參考文獻附件—藥物警戒學方法藥物警戒學計劃1．前言1.1目的本指導原則意在為計劃藥物警戒活動，特別在為新藥上市早期準備提供幫助（在本指導原則中，‘藥物’指化學實體，生物技術衍生產(chǎn)品和疫苗）。本指導原則主要著重點是在申請許可證時要提交的安全性規(guī)范和藥物警戒計劃。申辦者也可用本指導原則在推薦該方法的地區(qū)發(fā)展一個獨立的區(qū)域性文件，或對將安全性規(guī)范和藥物警戒計劃結合到共同技術文件（CTD）中提供指導。本指導原則描述概括藥物重要的確定的風險、重要的潛在風險、和重要的缺失信息的方法，包括潛在的處于風險人群，和產(chǎn)品可能被使用用于批準前尚未研究過的情況。指導原則提出藥物警戒計劃的結構，并設定設計和實施觀察性研究的規(guī)范原則。本指導原則考慮三個地區(qū)正在進行的工作和其他一些問題。本指導原則并不覆蓋藥物警戒的全部范圍。采用WHO的定義，術語‘藥物警戒’是‘發(fā)現(xiàn)、評估、理解和預防藥物不良反應或其他任何藥物相關問題的科學和活動’。這一定義圍繞藥物流行病學研究的應用。1.2背景一個藥物被批準是基于在產(chǎn)品說明書中描述的情況內(nèi)效益和風險有令人滿意的平衡。批準這一決定是根據(jù)在批準時可得到的資料。與產(chǎn)品安全性特征相關的知識會隨著使用產(chǎn)品的病人特征和病人數(shù)量的擴大，隨時間而改變。特別是在上市早期，產(chǎn)品可能用于與臨床試驗不同的環(huán)境，并且在相對短的期限內(nèi)會有更多的人群暴露。一旦一個產(chǎn)品上市，就會產(chǎn)生對產(chǎn)品的效益或風險有影響的新資料；評價這種資料應當是一個與管理部門磋商的持續(xù)過程。詳細評價通過藥物警戒活動產(chǎn)生的資料，對于保證所有產(chǎn)品安全使用是重要的。通過有效的藥物警戒及時將信息反饋給藥物使用者，減少病人的風險，可以改善效益-風險平衡。企業(yè)和管理者已經(jīng)認識到，有必要在產(chǎn)品被批準或得到許可證之前更好、更早計劃藥物警戒活動。本ICH指導原則鼓勵協(xié)調(diào)和一致性，防止重復效應，因為考慮了在他們國家的新藥，對全世界的公眾健康計劃有利。1.3范圍本指導原則對于新化學實體，生物技術衍生產(chǎn)品，疫苗，以及已有產(chǎn)品的重大改變（如，新劑型，新給藥途徑，或生物技術衍生產(chǎn)品的新生產(chǎn)程序）和已有產(chǎn)品引入新的人群或新的適應癥或出現(xiàn)一個新的重要安全性考慮時最有用。本指導原則的目的是提出一個藥物警戒計劃的結構，和概述在計劃中涉及產(chǎn)品的確定的和潛在的風險的安全性規(guī)范。指導原則分為以下幾個部分：安全性規(guī)范；藥物警戒學計劃；附件—藥物警戒方法學建議在產(chǎn)品開發(fā)早期就有公司的藥物警戒學專家介入。應當在注冊申請之前很早就開始計劃和與監(jiān)管部門對話。對一個已經(jīng)上市的產(chǎn)品（如，新適應癥或重大的新安全性考慮）也可以建立一個安全性規(guī)范和藥物警戒學計劃。計劃可以作為與不同ICH地區(qū)和其他地區(qū)的管理者討論藥物警戒活動的基礎。對于有重要的已確定的風險、重要的潛在風險或重要的缺失信息的產(chǎn)品，藥物警戒計劃應當包括設計來處理這些問題的附加行動。對于還未出現(xiàn)需要特別關注的產(chǎn)品，在3.1.2敘述的常規(guī)藥物警戒對于批準后安全性監(jiān)測應當足夠了，沒有必要采取附加行動（如安全性研究）。在執(zhí)行計劃的各個組成部分時，應當對出現(xiàn)的任何重要效益或風險信息進行討論并用于對計劃進行修改。以下原則是本指導原則的基礎：貫穿產(chǎn)品整個生命周期的藥物警戒計劃；以科學的方法對待風險文件；管理部門和企業(yè)之間的有效合作；跨越三個ICH地區(qū)的藥物警戒計劃的適用性。2.安全性規(guī)范安全性規(guī)范應當是一個關于藥物重要的已確定風險，重要的潛在風險，和重要的缺失信息的摘要。它也應當說明處于潛在風險（可能使用產(chǎn)品）的人群，和在批準后期間保證進行進一步研究以改進了解效益—風險特征的突出安全性問題。安全性規(guī)范旨在幫助企業(yè)和管理者確定特異性數(shù)據(jù)收集的任何必要，推動構建藥物警戒計劃。安全性規(guī)范最初可以在上市前階段早期建立，在尋求批準時，它應當反映研發(fā)期間注意的問題的狀態(tài)。共同技術文件（CTD），特別是安全性概述[2.5.5]，效益和風險結論[2.5.6]，和臨床安全性摘要[2.7.4]部分，包含與產(chǎn)品安全性相關的資料，應當是安全性規(guī)范中已確定的安全性問題的基礎。申辦者應當支持安全性規(guī)范關于CTD的特別記錄或其他相關文件。安全性規(guī)范通常是一個與藥物警戒計劃關聯(lián)的獨立文件，但其要素也可以結合到CTD中。文件的長度一般取決于產(chǎn)品和它的研發(fā)計劃。如果認為能對于重要風險或分析提供更詳細的解釋，可以加上附錄。2.1規(guī)范的要素建議申辦者在編寫安全性規(guī)范時遵照下面提供的要素結構。安全性規(guī)范中包括的要素僅是一個指南。安全性規(guī)范可以包括附加的要素，取決于產(chǎn)品的性質和它的開發(fā)計劃。相反，對出現(xiàn)新的安全性問題的已上市產(chǎn)品，僅要素的一個子集可能是相關的。安全性規(guī)范的中心應當是已確定的風險，重要的潛在風險和重要的缺失信息。應考慮包括。2.1.1非臨床在規(guī)范中，這一部分應當介紹尚未被臨床數(shù)據(jù)充分說明的非臨床安全性發(fā)現(xiàn)，例如：?毒理（包括重復給藥毒性，生殖/發(fā)育毒性，腎臟毒性，生殖毒性遺傳毒性，致癌性，等等）；一般藥理學（心血管，包括QT間期延長；神經(jīng)系統(tǒng)；等等）；藥物相互作用；其他毒性—相關的資料或數(shù)據(jù)。如果產(chǎn)品將用于特殊人群，應當考慮是否需要有特定的非臨床數(shù)據(jù)。2.1.2臨床a.人類安全性數(shù)據(jù)庫的局限性應當考慮安全性數(shù)據(jù)庫的局限性（例如，與研究人群樣本大小，研究納入/排除標準有關），這種關于預言市場產(chǎn)品安全性的局限性應有清楚討論。應當特別提及在醫(yī)學實踐中產(chǎn)品有意或預期使用時可能的暴露人群。簡要地討論世界范圍的經(jīng)驗，包括：世界范圍暴露的程度；任何被確定的新的或不同的安全性問題；任何與安全性有關的管理活動。b.在批準前階段未研究過的人群規(guī)范應當討論在批準前階段尚未研究過的人群或僅進行過有限程度研究的人群。這對于預言產(chǎn)品在市場的安全性的意義應當明確討論（CTD2.5.5）。要考慮的人群應包括（但不限于此）：兒童；年長者；妊娠或哺乳婦女；有關伴發(fā)疾病如肝臟或腎臟疾病的病人；與臨床試驗中所研究的疾病嚴重程度不同的病人；有已知的和相關的基因多態(tài)性的亞組人群；不同民族和/或種族血統(tǒng)的病人。c.不良事件（AEs）/藥物不良反應（ADRs）在這一節(jié)應當列出需要進一步表征或評價的重要的已確定和潛在風險。應作出特別編排將審閱者引導到所提出的臨床安全性數(shù)據(jù)的所在（如，CTD2.5.5和2.7.4的相關部分）。危險因子和應用于鑒別AEs/ADRs的可能機制的討論應當利用CTD（非臨床和臨床）各部分的信息和其他相關資料，如其他藥品說明書，科學文獻，上市后經(jīng)驗。需要進一步評價的已確定風險更詳細的資料應當包括最重要的已確定AEs/ADRs，這包括嚴重的或頻發(fā)的，以及對產(chǎn)品的效益與風險平衡有影響的事件。如果可能，這一資料應包括關于因果關系，嚴重程度，嚴重性，頻度，可逆性和處于風險人群的證據(jù)。應對危險因子和可能的機制進行討論。作為藥物警戒計劃的一部分，通常要求對這些AEs/ADRs作更進一步評價（如，在正常使用條件下的頻度，嚴重程度，轉歸，處于風險的人群，等等）。需要進一步評價的潛在風險這一部分應描述重要的潛在風險。提出導出存在潛在風險結論的證據(jù)?？梢灶A期，對任何重要的潛在風險都應當進一步評價以表征其關聯(lián)性。d.已確定的和可能的相互作用，包括食物-藥物和藥物-藥物相互作用討論已確定的和可能的藥代動力學和藥效動力學相互作用。概述支持相互作用的證據(jù)及其可能的機制，討論對不同適應癥和在不同人群中引起的潛在健康風險。e.流行病學討論各適應癥的流行病學。包括發(fā)病率，流行，死亡率和相關的伴隨發(fā)病率；只要可能，按年齡、性別、種族和/或民族分層。如果有資料，應當討論不同地區(qū)在流行病學方面的差異（因為適應癥的流行病學可能因地區(qū)而異）。此外，對于需要進一步研究的重要不良事件，檢查需要藥物治療的病人中這些事件的發(fā)生率（即背景發(fā)生率）是有用的。例如，如果癥狀X是用藥物Y治療疾病Z的病人中的重要不良事件，那么檢查未用藥物Y治療的患Z疾病病人中癥狀X的發(fā)生率是有用的；這就是患Z疾病病人中癥狀X的背景發(fā)生率。如果有，包括不良事件（癥狀X）的危險因子也是有用的。f.藥理學類別作用安全性規(guī)范應當確定認為是該藥理學類別常見的風險。2.2摘要在安全性規(guī)范末尾應當提供一個摘要，包括：重要的已確定風險；重要的潛在風險；重要的缺失資料。鼓勵申辦者逐個摘要特殊的正在發(fā)生的安全性問題，包括與問題有關的非臨床和臨床數(shù)據(jù)。Inconsistentsympol(a.b.c./1.2.3)3.藥物警戒計劃本節(jié)對藥物警戒計劃的結構提出指導。藥物警戒計劃應當以安全性規(guī)范為基礎。規(guī)范和計劃可以作為同一文件的兩個部分來寫。計劃通常由申辦者提出，在新產(chǎn)品批準前（提交上市申請前）的開發(fā)階段或上市后出現(xiàn)安全性問題時可以與藥品監(jiān)管機構討論。它可以是一個獨立文件，但其要素可以結合到CTD中。不需要特別關注的產(chǎn)品，3.1.2節(jié)描述的常規(guī)的藥物警戒對于批準后安全性監(jiān)測應當足夠了，無須額外的活動（如安全性研究）。但是，有重要的已確定風險、重要的潛在風險或重要缺失資料的產(chǎn)品，應當考慮設計附加活動來說明這些關注的。文件的長度可能取決于產(chǎn)品及其開發(fā)計劃。隨著重要的安全性資料變成可以利用，和某些里程碑，藥物警戒計劃應當更新。3.1藥物警戒計劃的結構下面的略述的是所提議的藥物警戒計劃的結構。根據(jù)疑問產(chǎn)品和在安全性規(guī)范中確定的問題，計劃的結構可以改變。3.1.1正在發(fā)生的安全性問題摘要在藥物警戒計劃的開頭應當提供一個摘要，包括：重要的已確定風險；重要的潛在風險；重要的缺失資料。如果藥物警戒計劃是與安全性規(guī)范分開的獨立文件，這非常重要。3.1.2常規(guī)藥物警戒實踐不管是否需要附加活動作為藥物警戒計劃的一部分，所有醫(yī)藥產(chǎn)品都要實施常規(guī)藥物警戒。常規(guī)藥物警戒應當包括：保證以可接近方式收集和核對向公司職員報告的所有的可疑不良反應的系統(tǒng)和程序；準備給管理部門的報告藥物不良反應（ADR）快速報告；定期安全性更新報告（PSURs）。繼續(xù)監(jiān)測已批準產(chǎn)品的安全性特征，包括征兆監(jiān)測，問題評價，更新說明書，和與管理當局聯(lián)絡；當?shù)毓芾聿块T規(guī)定的其他要求。在ICH某些地區(qū)，可能有在藥物警戒計劃中提供公司組織機構和實施藥物警戒的實踐的管理要求。沒有這種要求時，包含上面圓點所列要點的公司的常規(guī)藥物警戒實踐的陳述就足夠了。3.1.3安全性問題的活動計劃按照下列結構提出針對每一個重要安全性問題的計劃并論證其合理性：?安全性問題；所提議活動的目的；提議的活動；所提議活動的基本原理；由申辦者監(jiān)測安全性問題和所提議的活動；評價和報告的重大事件。關于特定研究的試驗方案可以在CTD節(jié)，其他臨床研究報告或其他合適的段落（如，如果是非臨床研究，可放在模塊4）中提供。3.1.4要完成的措施，包括重大事件摘要提出集合所有針對產(chǎn)品單個安全性問題的活動的全面藥物警戒計劃。盡管3.1.3節(jié)建議依據(jù)正在發(fā)生的安全性問題提出活動計劃，在本節(jié)中應當根據(jù)要采取的活動和它們的重大事件組織對產(chǎn)品的藥物警戒計劃。其理由是，一個提議的活動（如前瞻性的安全性隊列研究）能說明不止一個已確定的問題。建議在藥物警戒計劃中包括研究完成、其他評價以及提交安全性結果的重大事件。這些重大事件的確立應當考慮：暴露于產(chǎn)品達到一個水平，在該水平足以允許可能鑒別/表征所關注的AEs/ADRs，或解決一個特別的關注；和/或預期可以得到正在發(fā)生的或提議的安全性研究的結果。這些重大事件可以與管理部門的一些重大事件（如，PSURs，年度評價和許可證更新）結合，并用于修改藥物警戒計劃。3.2藥物警戒方法涉及一個特定狀況的最好方法會隨產(chǎn)品、適應癥、所治療人群和要處理的問題而變化。所選擇的方法還取決于一個已確定的風險，潛在的風險或缺失的資料是否成為問題，以及信號檢測、評價或安全性證明是否是進一步研究的主要目的。在選擇一個涉及安全性關注的方法時，申辦者應當采用最恰當?shù)脑O計。附錄提供了藥物警戒中采用的主要方法摘要。提出這些方法是幫助申辦者考慮處理安全性規(guī)范已確定的具體問題的可能方法。列出的并非包括了全部，申辦者應當采用相關并適用的最新方法。3.2.1觀察性研究的設計和實施仔細設計和實施藥物流行病研究，特別是觀察性（非干預、非實驗性）研究是藥物警戒的重要工具。在觀察性研究中，研究者“除了正常醫(yī)療實踐以外不‘控制’治療，觀察和評價正在進行的醫(yī)療保健結果”。在作為藥物警戒計劃一部分的觀察性研究開始前，試驗方案應當最后確定下來。應當咨詢來自相關專業(yè)的專家（如藥物警戒學專家，藥物流行病學家和統(tǒng)計學家）。建議在開始研究前與管理部門討論試驗方案。還建議與管理部門討論試驗應當被提前終止的情況，并事先記錄在案。試驗完成后的研究報告，以及如果有中期報告，按照藥物警戒計劃中的里程碑應提交給管理部門。研究方案至少應當包括研究目標和目的，采用的方法，和分析計劃。最終研究報告應當準確和完整地表達研究目的，方法，結果，和主要研究者對發(fā)現(xiàn)的解釋。建議申辦者遵循觀察性研究的流行病研究規(guī)范和國際公認的指導原則，如國際藥物流行病學學會認可的指導原則[2]4.參考文獻。在某些ICH地區(qū)，也應當服從適用于觀察性研究設計和實施的地方法規(guī)和指導原則。應當總是保持專業(yè)執(zhí)行的最高可能標準和保密性，遵循有關數(shù)據(jù)保護的相關國家法規(guī)。1.CIOMS,CurrentChallengesinPharmacovigilance:PragmaticApproaches.ReportofCIOMSWorkingGroupV.Geneva;WorldHealthOrganization(WHO),2001.2.GuidelinesforGoodPharmacoepidemiologyPractices(GPP),InternationalSocietyforPharmacoepidemiology,/doc/79347eaba0c7aa00b52acfc789eb172ded6399fe.html/resources/guidelines_08027.cfm,August2004.附錄—藥物警戒方法1．被動監(jiān)測自發(fā)報告自發(fā)報告是一種由衛(wèi)生保健專業(yè)人員或消費者主動向制藥公司、管理當局或其他機構（如，WHO，地區(qū)中心，毒物控制中心）提供的信息，這些信息描述一個病人在服用一個或多個醫(yī)藥產(chǎn)品后出現(xiàn)的一個或多個藥物不良反應，并非出自一個研究或任何有組織的數(shù)據(jù)收集計劃[1]。藥品一旦上市，自發(fā)報告在安全性信號鑒別中起主要作用。在許多情況下，公司可以留意較早期臨床試驗或其他上市前研究中未檢測到的罕見不良事件。自發(fā)報告也可以提供有關處于危險的人群，危險因子和已知的藥物嚴重不良反應的臨床特征的重要資料。在評價自發(fā)性報告時，特別是比較藥物時，應當謹慎。自發(fā)性報告附隨的數(shù)據(jù)經(jīng)常是不完整的，所報告的病例比率取決于許多因素，包括上市以來的時間，與藥物警戒相關的管理活動，媒體關注，和藥物應用的指征[2-5]。評價自發(fā)報告的系統(tǒng)方法近來，已經(jīng)采用從自發(fā)報告中發(fā)現(xiàn)安全性信號的系統(tǒng)方法。這些技術中，有許多仍在發(fā)展，正在對它們鑒別安全性信號的有效性進行評價。這些方法包括計算成比例的報告比率，以及使用貝葉斯（Bayesian）和其他信號監(jiān)測技術[6-8]。數(shù)據(jù)挖掘技術也已經(jīng)用于檢查藥物—藥物相互作用[9]?病例系列。數(shù)據(jù)挖掘技術總是應該用于關聯(lián)而不是代替分析單個病例報告。數(shù)據(jù)挖掘技術通過使用統(tǒng)計方法發(fā)現(xiàn)可能供進一步評價的信號，推動自發(fā)報告評價。這個工具并不量化風險的大小，在比較藥物時應當謹慎。此外，在采用數(shù)據(jù)挖掘技術時，應當考慮確定檢測信號的閾值，因為這與方法的靈敏度和特異性有關（高閾值與高特異性和低靈敏度相關聯(lián)）。數(shù)據(jù)挖掘并不能除去影響不良事件自發(fā)報告的混淆因素。解釋數(shù)據(jù)挖掘的結果應當知道自發(fā)報告系統(tǒng)的弱點，以及更明確的，在不同藥物之間ADR報告率的巨大差異，和自發(fā)報告本身的許多潛在偏差。對所有信號進行評價，發(fā)現(xiàn)可能發(fā)生的假陽性。此外，沒有信號并不意味不存在問題。系列病例報告可以提供藥物和一個不良事件之間關聯(lián)的證據(jù)，但是與驗證藥物暴露和結果之間的關聯(lián)相比，通常它們在產(chǎn)生假設方面更有用。存在某些明顯的已知經(jīng)常與藥物治療相關聯(lián)的不良事件，如過敏性反應，再生障礙性貧血，中毒性表皮壞死溶離(toxicepideralnecrolysis)和Stevens-Johnson綜合癥10-11。因此，當這些事件被自發(fā)報告時，申辦者對這些報告應當更注重詳細描述和迅速隨訪。2.激勵報告已經(jīng)采用幾種方法鼓勵和促使在特殊部門（如，住院部）的衛(wèi)生專業(yè)人員對新產(chǎn)品或在限定時間段的報告[12]。這些方法包括不良事件的在線報告和在預設的方法基礎上系統(tǒng)激勵不良事件報告。盡管已經(jīng)證明這些方法能改善報告，它們并不是全無被動監(jiān)測的局限性，特別是選擇性報告和資料不完整。在上市后早期階段，公司可能積極地向健康專業(yè)人員提供安全性資料，同時鼓勵謹慎使用新產(chǎn)品，當發(fā)現(xiàn)一個不良事件時提交自發(fā)報告?？梢栽诋a(chǎn)品上市前建立一個計劃（如，通過公司代表的現(xiàn)場訪問，直接郵寄或傳真，等）。在上市后早期階段激勵不良事件報告使得公司能通報新治療的健康專業(yè)人員，并在一般人群應用的早期（如，在日本的上市后早期階段警戒，EPPV）提供安全性資料。這應當被當作是自發(fā)事件報告的一種形式，這樣從激勵報告得到的數(shù)據(jù)不能用于產(chǎn)生準確的發(fā)生率，但是可以估算報告率。3.主動監(jiān)測與被動監(jiān)測形成對照，主動監(jiān)測通過一種持續(xù)的預先組織的程序尋求十分確定的不良事件數(shù)。主動監(jiān)測的一個例子是通過風險管理計劃隨訪接受特定藥物治療的病人。可能要求符合該藥物處方條件的病人完成一個簡單的調(diào)查表并同意以后進行聯(lián)系[13]?守衛(wèi)現(xiàn)場（sentinelsite）。通常，與被動報告系統(tǒng)相比，通過主動調(diào)查系統(tǒng)得到個人不良事件報告的全面數(shù)據(jù)更加切實可行。在一個守衛(wèi)現(xiàn)場，主動調(diào)查可通過審閱醫(yī)療記錄或約見病人和/或醫(yī)生來保證從這些現(xiàn)場報告的不良事件數(shù)據(jù)是完整和準確的。所選擇的現(xiàn)場可以提供信息，例如從特殊病人亞組得到的數(shù)據(jù)，這在被動自發(fā)報告系統(tǒng)中是不可能得到的。此外，使用藥物的信息，如濫用，可以針對選擇的守衛(wèi)現(xiàn)場[14]。守衛(wèi)現(xiàn)場的一些主要弱點是選擇偏差，病人數(shù)目小，費用增加。守衛(wèi)現(xiàn)場的主動調(diào)查對主要用于社會公共機構，如醫(yī)院、療養(yǎng)院、血液透析中心等的藥物最有效。社會公共機構有較大的頻率使用某些藥品，可以提供專門報告的基礎。此外，某些臨床單位計算機化實驗室報告中實驗室異常值的自動監(jiān)測可以提供有效的主動調(diào)查系統(tǒng)。守衛(wèi)現(xiàn)場的強化監(jiān)測也有助于鑒別使用孤兒藥（orphandrug）病人的風險。藥物事件監(jiān)測藥物事件監(jiān)測是主動藥物警戒調(diào)查的一種方法。在藥物事件監(jiān)測中，從電子處方數(shù)據(jù)或自動健康保險索賠中鑒別病人。然后，將一份隨訪調(diào)查表送達每位處方醫(yī)生或病人，在預先指定的時間內(nèi)得到結果資料。調(diào)查表內(nèi)容可包括病人的人口學、治療指征、療程（包括開始日期）、劑量、臨床事件和中止理由12，15-17?登記。藥物事件監(jiān)測的局限性包括醫(yī)生和病人響應率低和不注意數(shù)據(jù)收集的本質，這會使重要信號模糊。另一方面，從大量醫(yī)生和/或病人中可以收集比較詳細的不良事件資料。登記是呈現(xiàn)同樣特征的病人列表。特征可以是一種疾?。膊〉怯洠┗蛞粋€具體的暴露（藥物登記）。這兩類登記，區(qū)別僅僅是要研究的病人數(shù)據(jù)的類型，可以用標準的調(diào)查表以預期方式收集一套資料。疾病登記，如血液異常，嚴重的皮膚反應，或先天性畸形有助于收集與臨床病癥關聯(lián)的藥物暴露數(shù)據(jù)和其他因子。疾病登記也可以用作病例-對照研究的基礎；病例對照研究比較登記表中確定的病例和登記表中患其他疾病的病人或不在登記表內(nèi)的病人中選擇的對照的藥物暴露。（藥物）暴露登記針對暴露于所研究藥物（如，暴露于生物學治療的風濕性關節(jié)炎病人的登記）的人群，以決定藥物是否對這個病人組有特別的影響。有些暴露登記注重在特殊人群，如妊娠婦女中的藥物暴露。對病人進行長期隨訪并將他們包含在一個隊列研究中，用標準的調(diào)查表收集不良事件數(shù)據(jù)。單一隊列研究可以測量發(fā)生率，可是沒有對照組就不能提供關聯(lián)性的證明。但是，它們對于信號放大有用，特別是罕見結果。當檢查一種用于特殊癥狀的孤兒藥的安全性時，這類登記非常有價值。4.比較觀察研究在不良事件評價中，傳統(tǒng)的流行病學方法是基礎組分。有許多觀察研究設計可用于確認來自自發(fā)性報告或病例系列的信號。這些設計的主要類型是截面研究，病例-對照研究和隊列研究（回顧性的和前瞻性的）12,15?截面研究（調(diào)查）。不管暴露或疾病狀態(tài)，在單一時間點（或時間段）收集病人人群的數(shù)據(jù)就構成截面研究。這類研究主要用于聚集調(diào)查數(shù)據(jù)或生態(tài)學分析數(shù)據(jù)。截面研究的主要缺點是不能直接說明暴露和結果之間的時間關系。這些研究最好用于檢查一個疾病在一個時間點的流行，或在可以取得連續(xù)時間點數(shù)據(jù)時，檢查疾病隨時間的變化趨勢。這些研究也可以用于檢查生態(tài)學分析中暴露和結果之間的天然關聯(lián)（crudeassociation）。暴露并不隨時間而改變時，截面研究是最有用的。病例-對照研究在病例-對照研究中，疾?。ɑ蚴录┑牟±谴_定的。然后，從產(chǎn)生病例的源人群中選擇對照，或沒有所關注疾病或事件的病人。對照的選擇方式應當是，在對照中受影響（暴露）的流行能代表在源人群中受影響的流行。因而，采用估算兩組中疾病的相對危險的比率比，兩個組的受影響狀態(tài)是可比的。病人可以從現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中確定，或采用專門為此研究目的而收集的數(shù)據(jù)。如果尋求特殊人群的安全性資料，病例和對照可以根據(jù)所關注的人群分層（老年人，兒童，妊娠婦女，等）。對于罕見不良事件，現(xiàn)有的大人群數(shù)據(jù)庫是有用的和有效率的手段，可在相對短的時間內(nèi)提供必要的藥物暴露和醫(yī)療結果數(shù)據(jù)。當目標是研究在一個藥物（或幾個藥物）和一個特別罕見的不良事件之間是否有關聯(lián)，以及鑒別不良事件的危險因子時，病例-對照研究特別有用。危險因子可包括那些可能改變藥物暴露與不良事件之間關系的病癥，如腎肝功能不良。在特殊狀況下，一個病例-對照研究可以提供事件的絕對發(fā)生率。如果收集到一個區(qū)域（catchmentarea）的所有病例（或一個明確定義的病例部分），并且已知該源人群的對照部分，就可以計算發(fā)生率。隊列研究在隊列研究中，全程隨訪處于疾?。ɑ蚴录┪ｋU的人群，檢查疾?。ɑ蚴录┑陌l(fā)生。通過每個病人的隨訪周期獲知暴露情況的資料。病人可能在隨訪期的某個時間點暴露于一種藥物，但在另一個時間點并不暴露。因為在隨訪期間的群體暴露已知，可以計算發(fā)生率。在許多涉及藥物暴露的隊列研究中，根據(jù)用藥和不斷隨訪選擇比較要研究的隊列。除了不良事件的相對危險外，有必要知道不良事件發(fā)生率時，可采用隊列研究。用一個隊列研究中的同樣數(shù)據(jù)源，也可以研究多個不良事件。但是，招募足夠數(shù)量暴露于所要研究藥物（如一個孤兒藥）的病人或研究非常罕見的結果會有一定難度。與病例-對照研究一樣，也可以從大的自動化數(shù)據(jù)庫或從手頭專門為該研究收集的數(shù)據(jù)中鑒別隊列研究的病人。此外，如果存在足夠數(shù)量的病人，隊列研究可通過大量取樣或將隊列分層來檢查特殊人群（老年人，兒童，有伴發(fā)疾病的病人，妊娠婦女）中的安全性問題。藥物流行病學研究有幾個自動化數(shù)據(jù)庫12,15,185.目標臨床研究。它們是包括自動醫(yī)療記錄或自動會計/帳單系統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫。從會計/帳單系統(tǒng)創(chuàng)建的數(shù)據(jù)庫可以與藥房請付（claims）和醫(yī)療請付數(shù)據(jù)庫連接。這些數(shù)據(jù)庫有數(shù)百萬病人。因為它們是為了管理或帳單而創(chuàng)建，不可能有某些研究需要的詳細和準確的資料，如有效的診斷資料或實驗室數(shù)據(jù)。盡管醫(yī)療記錄可用于確定和證實試驗結果與醫(yī)療診斷，人們應當了解適用于病人醫(yī)療記錄的隱私和保密性規(guī)則。從批準前臨床研究中識別出重要危險時，需要進一步的臨床研究評價不良反應的作用機制。在某些情況下，可能進行藥效動力學和藥代動力學研究來確定是否一種特定的劑量用法會使病人的不良事件風險增加。遺傳測試也可以提供線索，哪些病人組可能處于增加的不良事件風險。而且，根據(jù)藥理學特性和藥物在一般實踐中的預期使用，可能需要進行專門的研究調(diào)查可能的藥物-藥物相互作用和食物-藥物相互作用。這些研究包括群體藥代動力學研究以及在病人和正常志愿者中的藥物濃度監(jiān)測。在批準前臨床研究中，有時候可能發(fā)現(xiàn)在特殊人群中的潛在風險或無法預料的效益，但是由于樣本量小或者從臨床研究中排除了這些病人亞組而不能充分量化。這些人群可能包括老人，兒童，腎或肝功能異常的病人。兒童，老人，有伴發(fā)疾病的病人，他們代謝藥物不同于臨床試驗中招募的病人。進一步的臨床試驗可能用于確定這種人群中危險（或效益）的大小。要在正式/傳統(tǒng)的臨床試驗場所以外說明一個藥物的效益-風險特征和/或充分量化一個危急但相對罕見的不良事件，可以實施一個大規(guī)模的簡化試驗。在一個大規(guī)模簡化臨床試驗中招募的病人一般需要隨機化以比較選擇偏差。可是在這一類試驗中，將集中于所關注的事件以保證一個方便和實用的研究。這個方法的一個局限是，結果測量太過簡化從而影響試驗的質量和最終有效性。大規(guī)模、簡化試驗同樣是資源密集型的。6.描述性研究描述性研究雖然不是為了發(fā)現(xiàn)或驗證與藥物暴露關聯(lián)的不良事件，它是藥物警戒的重要組分。這些研究主要用于獲得結果事件的本底率和/或確定藥物在特殊人群中使用的普遍性。疾病的自然史流行病學學科最初集中于疾病的自然史，包括患病病人的特征，疾病在所選擇人群中的分布，以及估算所要研究的可能結果的發(fā)病率和流行。這些所要研究的結果包括描述疾病治療類型和不良事件。檢查不良事件特殊方面的研究，如研究本底發(fā)病率或要研究的不良事件的風險因子，可用于幫助將自發(fā)性報告放入整體觀點中[15]?藥物應用研究。例如，可以利用疾病登記進行一個流行病學研究，了解在特殊亞組，如有并發(fā)疾病的病人中可能發(fā)生的感興趣事件的頻率。藥物應用研究（DUS）記述一個藥物如何上市、處方和用于人群，以及這些因素如何影響結果，包括臨床的、社會的和經(jīng)濟的結果[12]1.ICHGuideline.E2D:Post-approvalSafetyDataManagement:DefinitionsandStandardsforExpeditedReporting;3.1.1SpontaneousReports.。這些研究提供關于特殊人群的數(shù)據(jù)，如老年人，兒童，或肝、腎損傷的病人，經(jīng)常用年齡、性別、伴隨用藥以及其他特征分層。DUS可用于確定一個產(chǎn)品是否被用于這些人群。這些研究的分母數(shù)據(jù)可以用于確定藥物不良反應率。DUS已經(jīng)被用于描述管理活動和媒體關注對藥物使用的影響，以及逐步開展估算藥物成本的經(jīng)濟負擔。DUS可用于檢查所推薦的和實際的臨床實踐之間的關系。這些研究通過檢查病人是否在使用遞增劑量方案或是否有不恰當?shù)闹貜吞幏阶C據(jù)，有助于確定一個藥物是否有可能濫用。這些研究的主要局限包括缺少臨床結果數(shù)據(jù)或產(chǎn)品使用指征的資料。參考文獻2.PinkstonV,SwainEJ.Managementofadversedrugreactionsandadverseeventdatathroughcollection,storage,andretrieval.In:StephensMDB,TalbotJCC,RoutledgePA,eds.DetectionofNewAdverseDrugReactions.4thed.1998.MacMillanReferenceLtd,London;282.3.FaichGA.U.S.AdverseDrugReactionSurveillance1989–1994.PharmacoepidemiologyDrugSafety1996;p.393-398.4.GoldmanSA.LimitationsandStrengthsofSpontaneousReportsData.ClinicalTherapeutics1998;20(SupplC):C40-C44.5.HartmannK,DoserAK,KuhnM.PostmarketingSafetyInformation:HowUsefulareSpontaneousReports.PharmacoepidemiologyandDrugSafety1999;8:S65-S71.6.WallerPC,ArlettPA.RespondingtoSignals.In:Pharmacovigilance,EditorMannRD,JohnWileyandSonsLtd;2002.7.DuMouchelW.BayesianDataMininginLargeFrequencyTables,withanApplicationtotheFDASpontaneousReportingSystem.AmStat1999;53:177-190.8.BateA,LindquistM,EdwardsIR.ABayesianNeuralNetworkMethodforAdverseDrugReactionSignalGeneration.EurJClinPharmacology1998;54:315-321.9.VanPuijenbroekE,EgbertsACG,HeerdinkER,LeufkensHGM.DetectingDrug-DrugInteractionsusingaDatabaseforSpontaneousAdve