非小細胞肺癌腦轉移的治療

非小細胞肺癌腦轉移的治療肺癌是發(fā)病率及死亡率很高的惡性腫瘤，主要原因為早期診斷難度較大，確診時多為中晚期并已經發(fā)生遠處轉移，錯過了最佳手術時機，而且經治療后易局部復發(fā)。非小細胞肺癌（NSCLC）多發(fā)生遠處轉移，腦為常見部位之一，5%-10%的NSCLC患者可出現腦轉移，并且20%的肺癌患者在首次確診時已出現腦轉移。肺癌患者發(fā)生腦轉移多伴有嚴重的神經系統(tǒng)功能改變、生存期短、生活質量差、預后不良，中位生存期（MST）為3-12個月。肺癌患者入院后行全面系統(tǒng)的檢查既提高腦轉移臨床檢出率，還可以盡早的選擇合適的臨床治療方法。目前治療肺癌腦轉移的方法有外科手術、化療、放療、靶向及免疫治療等，本文將一一講述非肺癌腦轉移治療的新進展。轉移部位：腦轉移分為腦實質轉移和腦膜轉移。實質轉移最常見部位為大腦半球，隨后依次為小腦、腦干。腦膜轉移少見，預后更差。肺癌腦轉移發(fā)生率較其他惡性腫瘤高，約20-65%的患者會在病程中出現。SEER數據稱，非轉移性腺癌、鱗癌、大細胞癌腦轉移發(fā)生風險分別為11%、6%、12%。小細胞肺癌首診時發(fā)病率即為10%，存活2年以上患者發(fā)生率達60-80%。臨床癥狀：非小細胞肺癌腦轉移患者臨床表現主要為頭痛、嘔吐、視神經乳頭水腫三大主征；還可出現復視、黑朦、視力減退、頭暈、淡漠、意識障礙、二便失禁、脈搏徐緩、血壓增高等。精神癥狀（性情改變、反應遲鈍、癡呆等）常見于額葉轉移；癲癇多見于額葉，其次為顳葉、頂葉；感覺障礙多見于頂葉腫瘤；運動障礙表現為腫瘤對側肢體肌力減弱或完全癱瘓；失語癥多見于優(yōu)勢大腦半球語言中樞轉移瘤；視野損害多見于枕葉、頂葉、額葉深部；丘腦轉移可產生丘腦綜合征（對側感覺缺失和/或刺激癥狀、對側不自主運動）；小腦半球腫瘤易出現爆破性語言、眼球震顫、患側肢體協(xié)調動作障礙、同側肌張力減低、腱反射遲鈍、易向患側跌倒；小腦蚓部腫瘤易引發(fā)步態(tài)不穩(wěn)、行走困難、站立后向后傾倒；第四腦室可早期出現積水、顱內壓增高。腦干轉移出現交叉性癱瘓（病灶側腦神經周圍型癱瘓、對側肢體中樞性癱瘓伴感覺障礙），根據受損腦神經可定位轉移瘤位置：第Ⅲ對位于中腦；ⅤⅥⅦⅧ對位于腦橋；ⅨⅩⅪⅫ對位于延髓。診斷方式：目前診斷非小細胞肺癌腦轉移的首選為腦MRI，平掃可見T1中低、T2中高信號，周圍水腫。增強掃描可見明顯強化。CT多為等密度、低密度，少數高密度；典型病灶強化明顯，周圍水腫。PET/CT腫瘤組織呈高攝取，有助于尋找原發(fā)灶。但是小腦轉移灶攝取不明顯。腰穿完善腦脊液常規(guī)、生化、細胞學、病理等檢查有助于明確診斷。尤其軟腦膜轉移患者可出現腦脊液壓力增高、蛋白含量增高。標志物包括CEA、CYFRA21-1、SCC、ProGRP、NSE、CK-BB、CgA等?；驒z測包括EGFR、ALK、ROS1、Her-2及MET等等。治療原則：目前治療肺癌腦轉移的方法有外科手術、化療、放療、靶向及免疫治療等治療方案1.外科手術外科手術是治療肺癌腦轉移的重要方法，在增強腦轉移的局部控制力的同時改善患者生活質量，尤其對單發(fā)腦轉移且伴比較明顯的神經系統(tǒng)癥狀的患者療效更好，因為切除了腦內病灶可明顯緩解顱內壓迫的癥狀，恢復腦脊液通路，是降低病灶引起顱壓高，迅速且見效的措施，并能確診病理診斷從而引導治療。手術切除腦轉移瘤和僅存單個腦轉移的原發(fā)性肺病灶可能會獲得更長的生存期。腦內多發(fā)轉移灶時若只有單一的腦水腫病灶造成顱內壓增高、嚴重的中樞神經功能改變可行手術治療，既緩解了癥狀，還為后續(xù)的治療留有時間。大量臨床試驗的開展探索手術與放療、靶向結合的治療效果，如最初有試驗證實關于NSCLC腦轉移患者行手術切除加全腦放療（WBRT）較單行WBRT更能改善患者的預后、提高生存獲益。立體定向放療（SRS）治療孤立的腦轉移病灶頗有成效，且單發(fā)腦轉移病灶術后使用SRS較WBRT獲益更多，若不能手術切除的患者采用WBRT序貫SRS也能有較好的效果。臨床治療指南明確提示與單純手術相比，采取手術切除腦轉移瘤后實施WBRT并聯(lián)合特羅凱靶向化療，可以加強局部轉移灶及腦內腫瘤的控制，有試驗證明術后行放療并服用特羅凱靶向治療能夠明顯延長患者生存時間。顱內腫瘤的數量及進行手術次數，術后放療或聯(lián)合靶向、免疫藥物治療皆影響NSCLC腦轉移術后的預后。外科手術術后是否需要輔助治療及合理治療方法的選擇依然存在很大爭議，為NSCLC腦轉移患者選擇適合且有效的治療對改善預后具有重要意義。放療對于NSCLC患者發(fā)生腦轉移可選擇WBRT或SRS放療治療，或者在WBRT中加入SRS可提高局部控制率和整體存活率，而且預防性WBRT也可減少NSCLC腦轉移的發(fā)生。但最近的研究表明，單純使用SRS的腦轉移瘤NSCLC患者的MST要比使用WBRT治療的長。WBRT聯(lián)合腫瘤部位的調強放療（IMRT）目前仍是肺癌腦轉移的主要治療方案。在選擇WBRT治療通常為NSCLC患者腦內大于3個病灶的首次治療；或腦部轉移灶切除術后的輔助治療；或SRS治療無效后的補救手段；當有腦膜多發(fā)轉移灶可椎管內化療同時行WBRT治療，而出現脊膜轉移可選擇全腦、全脊髓放療的方式。在WBRT治療過程中應用激素明顯緩解顱內壓增高癥狀，腦轉移瘤復發(fā)率也降低，使患者的中位總生存期（mOS）延長至2-5個月。許多臨床試驗研究發(fā)現WBRT較SRS能更好的控制腦轉移瘤，但NSCLC腦轉移患者往往要長期存活，WBRT可能出現的潛在的神經認知問題是一個值得關注的問題，并且同時進行全身治療與腦放療還會進一步加重毒性反應。SRS的優(yōu)秀體現在位置精準、劑量集中、傷害較小即不損害四周正常組織、控制局部病灶進展、改善神經系統(tǒng)功能等。SRS主要治療腦內<4個轉移灶的初始治療；針對顱內占位效應不明顯的及不能手術的較小轉移瘤（位于腦內深部部位和無出血、囊變）；經WBRT失敗后的挽救治療；轉移灶切除術后的輔助治療；曾進行過SRS治療且療效維持超過半年若病情需要可再次行SRS。一些回顧性研究發(fā)現患者的總生存期在SRS聯(lián)用WBRT的治療無明顯改變，但能改善患者中樞神經系統(tǒng)癥狀，故臨床上更傾向于單獨使用SRS治療患者。對于預防性SRS后復發(fā)的腦轉移瘤，可應用直接切除、放射治療、重復SRS和簡單姑息治療，其中重復SRS治療可用于局部復發(fā)和新近發(fā)展的腦轉移瘤，與其他腦轉移治療模式相比，重復治療的可行性可能是SRS的優(yōu)勢之一。因此，對于局部復發(fā)和新轉移的患者來說，重復SRS可能是有效的，因為它可以同時處理兩種類型的病變，而且對正常大腦的輻射照射最低化。放療可有效的對血腦屏障破壞，使化療及靶向藥物順利進至其血腦屏障，并通過與全腦放療配合，使血腦屏障通透性加大，從而加快腫瘤細胞的死亡，療效顯著。一些臨床試驗研究已經證實放療聯(lián)合靶向治療可以獲益，如EGFR-TKI類藥吉非替尼聯(lián)合WBRT較單純WBRT治療腦轉移瘤能更好地延長生存期。厄洛替尼聯(lián)合WBRT提高患者治療效果及生存時間，減少了不良反應的出現。EGFR-TKI類藥物可以提高腦內轉移瘤對放射的敏感性，如WBRT聯(lián)合靶向治療可發(fā)揮協(xié)調作用提高疾病控制率，延長患者生存時間，使腦部放療有更好的療效，但仍需再開展試驗研究確定合適的適應證，使患者受益更多。3.靶向治療靶向藥物的快速發(fā)展和DNA分子測序等分子生物學技術研究的深入，提高了肺癌患者治療水平和生存率。靶向藥物治療的精準體現在分子水平上對某個明確致癌靶點進行針對性藥物治療，準確結合靶位點致使癌細胞死亡，同時對癌周的細胞及器官無影響。臨床上常見的檢測靶點有表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因突變、ROS1重排、BRAF等等致癌基因。其中EGFR是NSCLC腦轉移治療中的關鍵靶點，約50%的非小細胞肺癌患者的表皮生長因子受體（EGFR）有突變。晚期NSCLC患者EGFR突變陽性，可以選擇第一代EGFR-TKI藥物如吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岷偷诙幬锇⒎ㄌ婺?、達克替尼作為標準一線治療。在一項臨床試驗中，48例無癥狀腦轉移的NSCLC患者接受了EGFR抑制劑?？颂婺嶂委煟珽GFR突變患者的PFS為15.2個月，未發(fā)生EGFR突變者為4.4個月。腦轉移灶的存在就破壞了血腦屏障，給予化療和靶向再聯(lián)合放療治療較單獨行腦部放療治療有較好的效果，既提高血腦屏障通透性，使藥物更易吸收發(fā)揮最好的效果，還能有效改善患者預后。如有臨床研究證實EGFR突變陽性的NSCLC腦轉移患者行?？颂婺崧?lián)合WBRT取得較好的療效。長時間使用TKI藥物不可避免發(fā)生耐藥致病情進展，可再次活檢有無T790M突變，進行第三代EGFR-TKI藥物奧西替尼治療，該藥被推薦作為EGFR突變型NSCLC的一線治療方案，顯示出較好的療效，在治療EGFR突變型NSCLC方面顯示出優(yōu)于標準EGFR-TKI治療的療效，可阻止腫瘤轉移及生長，從而使得腫瘤細胞凋亡，對預后起重要作用。一項Ⅲ期臨床試驗提示有T790M突變患者使用奧希替尼較單純化療可明顯延長PFS（其中奧希替尼組為10.1個月，化療組為4.4個月），并且奧希替尼組客觀緩解率（ORR）為57%-66%。此外AURAⅡ期臨床研究（AURA擴展研究和AURA2）同樣展示了411例患者既往行EGFR-TKI治療后耐藥，再次檢測有EGFRT790M突變服用奧希替尼有較好療效，ORR為59%。一些臨床試驗證實奧希替尼能很好的控制T790M突變的腦轉移病灶。ALK融合突變的代表藥一代為克唑替尼，二代為色瑞替尼、艾樂替尼、布加替尼及恩莎替尼，已經開展的臨床研究顯示對NSCLC腦轉移患者顱內反應率高達64%。ALKG1202R突變是導致對第一代和第二代耐藥的常見原因，而且在ALK-TKI治療后復發(fā)的患者中常見的是中樞神經系統(tǒng)轉移，因此研制了第三代的ALK抑制劑勞拉替尼，以抑制包括ALKG1202R在內的抗藥性ALK突變，并有高腦通透性，其因對全身和顱內病變的抗腫瘤作用而備受關注。根據Ⅰ/Ⅱ期的試驗數據，勞拉替尼可能是ALK-TKI耐藥突變型NSCLC和ALK-TKI治療后的CNS進展性轉移的有效治療策略。第三階段試驗（NCT03052608，即CROWN試驗：開放、隨機、兩組比較的Ⅲ期臨床Lorbrena與克唑替尼（crizotinib）一線治療ALK陽性轉移性NSCLC的比較研究）作為晚期ALK陽性非小細胞肺癌患者的一線治療方法，目前正在進行中。與使用勞拉替尼作為一線治療相比，勞拉替尼在艾樂替尼或色瑞替尼后的序貫治療可能會延長PFS和OS。奧希替尼及勞拉替尼的出現為走入絕境的腫瘤患者帶來光明，對于靶向藥物的臨床應用研究仍在進行，期待未來有更多的振奮人心的結果公布。1-3代EGFR-TKI藥物在肺癌腦轉移中的應用總結第1代EGFR-TKIs吉非替尼、厄洛替尼Ⅲ期臨床研究（IPASS）：與傳統(tǒng)化療方案相比，接受吉非替尼靶向治療的EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的效果更優(yōu)（ORR：71.2%

vs

47.3%，中位PFS：9.6個月

vs

6.3個月，中位OS：21.6個月

vs

21.9個月），毒副作用（如骨髓抑制）明顯減少。該研究將吉非替尼確定為EGFR突變NSCLC

患者的一線治療藥物。IPASS的最新結果顯示，無論EGFR突變狀態(tài)如何，兩組患者的總體生存率相似。Ⅲ期臨床研究（ENSURE）：厄洛替尼組及化療組的中位PFS分別為11.0個月和5.5個月，中位OS分別為26.3個月和25.5個月，ORR分別為62.7%和33.6%。吉非替尼和厄洛替尼這兩種藥已被NCCN

指南推薦為攜帶EGFR敏感基因突變的晚期非鱗狀NSCLC患者的一線治療。埃克替尼

–國產隨機、雙盲、平行對照臨床試驗（ICOGEN）：表明埃克替尼在治療ⅢB/Ⅳ期NSCLC時，其療效與吉非替尼相似，但其耐受性及安全性更優(yōu)于吉非替尼。之后的一項Ⅳ期試驗進一步證實了這一點。Ⅲ期開放隨機臨床試驗（CONVINCE）：比較了一線使用?？颂婺崤c傳統(tǒng)化療方案（“順鉑+培美曲塞”聯(lián)合培美曲塞維持治療）治療ⅢB/Ⅳ期EGFR敏感突變的NSCLC患者。結果表明埃克替尼組的中位PFS較化療組明顯延長（11.2個月vs

7.9個月）且前者安全性及耐受性明顯優(yōu)于后者，但中位OS兩組并無顯著差異。第2代EGFR-TKIs盡管第1代EGFR-TKIs在晚期NSCLC的治療中顯示出臨床療效，但其中位OS與傳統(tǒng)化療相比并未顯示出明顯優(yōu)勢，且易耐藥。阿法替尼Ⅲ期臨床試驗（LUX-LUNG3、LUX-LUNG6）：均表明阿法替尼作為EGFR突變NSCLC腺癌患者的一線治療藥物，與傳統(tǒng)標準化療相比，中位PFS、ORR均有顯著改善，但中位OS無顯著差異。在最新的LUX-LUNG6

亞組分析中顯示，阿法替尼對EGFR19del

突變患者的中位OS較化療組有顯著改善（中位OS：31.6個vs

16.3個月），但在L858R突變患者中無此差異。ⅡB期臨床試驗（LUX-LUNG7）：比較了阿法替尼與吉非替尼在EGFR突變（19del、L858R）患者中的療效，阿法替尼、吉非替尼ORR（70%

vs

56%），中位PFS（11.9個月vs

10.9個月）及治療失敗時間（TTF：13.7個月vs

11.5個月）的差異均有統(tǒng)計學意義，但中位OS無統(tǒng)計學意義，且19del

及L858R兩亞組之間的療效的差異也無統(tǒng)計學意義。但對于EGFR非經典突變（如L861Q、G719S等）患者，第1、第3代EGFR-TKI

的療效并不理想，而阿法替尼可顯著改善此類患者的生存獲益。達克替尼Ⅲ期頭對頭臨床試驗（ARCHER1050）：結果顯示，達克替尼、吉非替尼中位PFS（14.7個月vs9.2個月），最新數據中位OS（34.1個月vs

26.8個月）。達克替尼是第一個顯示出OS

有顯著改善的EGFR-TKI，在最新的NCCN指南中，達克替尼已被視為EGFR突變晚期NSCLC患者的一線治療選擇。第3代EGFR-TKIs目前臨床上使用EGFR-TKIs

類藥物治療晚期NSCLC效果明顯，但多數患者在治療后6-13個月后出現耐藥問題，表現為腫瘤進展，該現象被稱為“繼發(fā)性耐藥”。第1、2代EGFR-TKI

耐藥機制中最常見的為20外顯子T790M

突變（40%-55%），第3代EGFR-TKIs專門針對T790M突變設計的藥物。奧希替尼Ⅲ期臨床試驗（AURA3）：奧希替尼和傳統(tǒng)化療方案應用于T790M突變耐藥患者（既往接受EGFR-TKIs一線治療）的療效比較。研究結果顯示，奧希替尼組、化療組中位PFS（10.1個月vs4.4個月），ORR（71%

vs

31%），144例CNS轉移中位PFS（8.5個月vs

4.2個月），ADR（23%

vs

47%）。奧希替尼是目前唯一被美國食品與藥品管理局（FDA）批準用于EGFR-TKIs耐藥后伴有T790M突變患者治療的第3

代EGFR-TKIs。Ⅲ期臨床試驗（FLAURA）：對比了奧希替尼與第1代EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）一線用于EGFR

敏感突變晚期NSCLC患者的療效及安全性。奧希替尼組、第1代EGFR-TKIs組ORR相似（80%vs

76%），中位PFS（18.9個月vs

10..2個月），ADR（34%

vs

45%）?；诖?，最新NCCN指南推薦奧西替尼作為EGFR突變NSCLC患者的首選。腦轉移：

AURA3亞組分析：奧希替尼、化療組CNS轉移中位PFS（11.7個月vs

5.6個月）和ORR（70%vs31%）；

FLAURA亞組分析：奧希替尼組的中位PFS（未達到vs

13.9個月）和ORR（66%vs

43%）均顯著優(yōu)于標準治療組。因此對于合并CNS轉移的EGFR突變晚期NSCLC

患者，奧希替尼是目前最佳的選擇。阿美替尼—國產2020年3月18日，江蘇豪森藥業(yè)自主研發(fā)的抗癌新藥—阿美替尼（阿美樂）獲國家藥監(jiān)局批準上市，成為第一個國產三代EGFR基因突變陽性肺癌靶向藥。這也是全球首個二線治療中位無進展生存期（PFS）超過1年的第三代EGFR肺癌靶向藥。在I期臨床試驗中，納入了120例既往接受一代/二代EGFR靶向藥治療失敗的T790M陽性的晚期非小細胞肺癌患者。第一階段是劑量爬坡階段，有26名患者參與，目的是探索副作用和最大耐受劑量。第二階段是劑量拓展階段，94名患者參與，分別接受55mg每天一次、110mg每天一次以及220mg每天一次，三個不同劑量的藥物治療，初步研究療效和尋找最合適的劑量。試驗結果顯示客觀緩解率（ORR）為50%，疾病控制率（DCR）為89.2%，中位無進展生存期（PFS）為9.6個月。常見不良反應為：肌酸激酶升高（20%）、腹瀉（16.7%）、咳嗽（16.7%）、皮疹（15.8%）。常見的3/4級嚴重不良反應為：肌酸激酶升高、轉氨酶升高。II期臨床試驗2019年世界肺癌大會上，公布了一項II期臨床試驗數據。這是一個在我國內地和臺灣地區(qū)開展的多中心II期臨床試驗，共納入了244名T790M陽性的患者，接受阿美替尼110mg/天治療。經獨立評審委員會評估的結果顯示，客觀緩解率（ORR）為68.4%，疾病控制率（DCR）為93.4%。中位治療時間為9.5個月，中位隨訪時間為4.7個月。亞組分析顯示，阿美替尼在腦轉移患者中也顯示出良好的治療效果。基線有腦轉移的患者，其ORR為61.5%，基線無腦轉移患者的ORR為72.6%。影像學也證實了阿美替尼對腦轉移患者的療效，在治療后6周及12周，可以觀察到腦轉移病灶的顯著縮小甚至消失。安全性方面，3級及以上治療相關不良事件（AE）發(fā)生率為20.9%，藥物相關嚴重AE發(fā)生率為10.2%，2%的患者因AE而進行藥物減量，藥物相關死亡AE有4例。最常見的不良反應是血肌酸磷酸激酶升高（17.6％）、天冬氨酸氨基轉移酶升高（11.9％）、瘙癢（11.5％）、皮疹（11.5％）、丙氨酸氨基轉移酶升高（10.7％）。最常見的3級和4級不良反應是血肌酸磷酸激酶升高（5.7％）和低鈉血癥（1.6％）。未發(fā)生間質性肺炎。1-3代ALK-TKI藥物在肺癌腦轉移中的應用總結第一代克唑替尼（Cizotinib）克唑替尼國際多中心III研究PROFILE1014試驗已經證實了克唑替尼一線治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者的療效明顯優(yōu)于標準鉑類藥物為基礎的化療方案，這項突破性研究結果發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學雜志》。而PROFILE1029試驗是隨機、開放、雙臂III期臨床研究，旨在評價在東亞人群，克唑替尼一線治療既往未經過系統(tǒng)性治療的ALK陽性NSCLC患者的療效和安全性。PROFILE1029試驗的研究設計與PROFILE1014相似，但是患者人群不一樣。PROFILE1014包括非亞裔和亞裔人群，而PROFILE1029是在大樣本東亞人群（主要是中國人群）進行的III期研究。研究結果再次證實：與標準含鉑類化療藥物相比，克唑替尼一線治療能夠顯著延長ALK陽性晚期NSCLC東亞患者的無進展生存期（PFS）。方法和結果：PROFILE1029試驗最終入組207例晚期ALK陽性NSCLC患者，其中中國患者183例。FISH法檢測ALK陽性，這些患者既往未接受過任何系統(tǒng)性治療。隨機入組，分為兩組，一組為克唑替尼組，患者接受克唑替尼250mgBID治療，直至不能耐受或疾病進展后，研究者判斷不能從克唑替尼繼續(xù)治療中獲益；另一組為化療組，患者接受順鉑或卡鉑聯(lián)合培美曲塞治療，每3周一個周期，化療周期不超過6個周期。化療組患者在疾病進展后允許交叉至克唑替尼組，接受克唑替尼治療。該研究達到了主要研究終點，即在東亞人群，與標準含鉑雙藥化療相比，克唑替尼組患者的無進展生存期（PFS）顯著延長（中位PFS為11.1個月比6.8個月；HR=0.39；95%CI,0.28-0.56；P<0.0001），腫瘤緩解率明顯提高（88%比46%；P<0.0001）；克唑替尼治療耐受性和安全性良好，與之前的研究相一致。意義和評論：克唑替尼PROFILE1014試驗是藥物研發(fā)可通過精準藥物開發(fā)完成的典型范例。通過診斷和入組ALK陽性晚期NSCLC患者，該試驗第一次證明對于無既往治療史的ALK陽性晚期NSCLC患者，克唑替尼治療明顯優(yōu)于標準鉑類藥物為基礎的化療方案，而后者十多年來一直是一線治療的標準。PROFILE1014研究確立了克唑替尼治療晚期ALK陽性NSCLC一線治療地位。在這項III研究也納入了亞裔患者，克唑替尼組入組了45%的亞裔患者（77例），化療組也入組了47%的亞裔患者（80例），亞組分析也表明亞裔和非亞裔患者都能從克唑替尼一線治療中PFS獲益。而PROFILE1029試驗是第一次在大樣本東亞人群（中國人群絕大多數），證實對于無既往治療史的ALK陽性晚期NSCLC患者，克唑替尼治療明顯優(yōu)于標準鉑類藥物為基礎的化療方案。從令人驚喜地是，從兩個臨床研究的結果來看，亞裔人群克唑替尼一線治療獲益更多。表明對于ALK陽性NSCLC晚期亞裔患者，克唑替尼更是一線治療的首選！晚期NSCLC患者盡早常規(guī)進行分子標志物檢測對于分子標志物陽性患者能夠獲得合適的治療非常重要。第二代色瑞替尼（Ceritinib）、艾樂替尼（Alectinib）、布格替尼（Brigatinib）、恩莎替尼（Ensartinib）色瑞替尼（Ceritinib）：2014年FDA批準色瑞替尼用于克唑替尼耐藥或者無法耐受的患者。I期臨床試驗（ASCEND-1）：入組246例ALK+NSCLC患者，對比克唑替尼未治療組和克唑替尼已治療組出現疾病進展的患者加用色瑞替尼。未接受克唑替尼治療組、接受克唑替尼治療組的患者mPFS為18.4個月

vs6.9個月。Ⅱ期臨床試驗（ASCEND-3）：根據是否合并腦轉移，將124例患者分為兩組，分別接受色瑞替尼治療，合并腦轉移組、無腦轉移組ORR為58%

vs

67.6%，mPFS為10.8個月

vs11.1個月。Ⅲ期臨床試驗（ASCEND-4）：基于ASCEND-1和ASCEND-2中色瑞替尼后線治療的優(yōu)勢，ASCEND-4中的患者均為ALK抑制劑初治型，塞瑞替尼一線治療得到了可喜的成績，中位PFS為16.6個月（95%CI:12.6-27.2），遠超化療組的8.1個月（95%CI5.8-11.1），風險比HR=0.55（P<0.00001）。塞瑞替尼組最常見的不良事件包括腹瀉、惡心、嘔吐、谷丙轉氨酶升高，而化療組為惡心、嘔吐和貧血。塞瑞替尼對顱內轉移灶的控制也很有效，對于顱內轉移基線可測量的晚期NSCLC患者，第24周時塞瑞替尼組患者的顱內緩解率達到72.7%，顱內臨床獲益率達86.4%，顱內中位持續(xù)緩解時間16.6個月。Ⅲ期臨床試驗（ASCEND-5）：比較色瑞替尼和化療對既往接受克唑替尼或化療治療且進展的ALK陽性NSCLC患者的有效性，色瑞替尼組、化療組mPFS為5.4個月

vs1.6個月，ORR為42.6%vs6%，

mOS為18.1個月

vs20.1個月。Ⅰ期臨床試驗（ASCEND-8）：ASCEND2-5的研究發(fā)現色瑞替尼治療的患者中都有不同程度的胃腸道反應，如惡心、腹瀉、嘔吐。ASCEND-8試驗結果顯示色瑞替尼450mg隨餐服用與750mg空腹服用相比，穩(wěn)態(tài)血藥濃度相當，藥物減量與間斷頻率更低，相對劑量強度更高。更為重要的是，GI不良事件頻率和嚴重程度均更低。此外，塞瑞替尼450mg隨餐服用與750mg空腹服用相比，有療效獲益進一步增加的趨勢。艾樂替尼（Alectinib）：Ⅲ期臨床試驗（日本J-ALEX）：（數據截止日期，2018年6月30日）ALC組中位隨訪時間為42.2個月，CRZ組中位隨訪時間為42.4個月，ALC組和CRZ組疾病進展或死亡發(fā)生率分別為54％和86％。最終的PFS危險系數（hazardratio,HR）為0.37（95％CI0.26-0.52）：ALC組的中位PFS為34.1個月（95％CI22.1-未達到），而這一數字在CRZ組為10.2個月（95％CI8.3-12.0）。基線狀態(tài)有或無CNS轉移患者發(fā)生CNS進展或死亡的HR分別為0.33（95％CI0.11-0.93）和0.20（95％CI0.08-0.49）。OS的第二次中期分析仍然不成熟（ALC組事件發(fā)生率為30.1％，CRZ組為31.7％;HR0.80,95％CI0.35-1.82）。CRZ組的絕大多數患者（77.9％）在疾病進展后會選擇繼續(xù)接受后續(xù)ALC治療，而ALC組中只有10.7％患者接受了后續(xù)CRZ治療。在ALC組中，3-4級不良事件發(fā)生率（adverseevents，AEs,37％vs61％）、因AEs發(fā)生導致的治療中斷（40％vs82％）或停藥（12％vs23％）的比例均低于CRZ組。兩治療組中均未發(fā)生與治療相關的死亡。全球性臨床試驗（ALEX）：2019年9月份ESMO大會上，TonyMok教授匯報了ALEX研究最終的PFS數據和更新的OS數據。阿來替尼組研究者評估的中位PFS是克唑替尼組的3倍多，分別為34.8個月和10.9個月，阿來替尼組降低57%疾病進展或死亡風險（HR=0.43，P＜0.0001），4年的PFS率達到43.7%。更值得一提的是，對于基線無腦轉移的患者，阿來替尼組更是高達38.6個月，4年PFS率達到47.6%。OS方面，盡管兩組數據均不成熟，但阿來替尼組4年OS率達到64.5%，較克唑替尼組提高了12.3%，這是非常了不起的數據。今年（2020年）的ASCO最新數據，此次報道了5年的OS結果。中位隨訪時間為48.2個月，阿來替尼組的中位OS未成熟，克唑替尼組為57.4個月。兩組5年生存率為62.5%vs45.5%。對于基線有腦轉移患者，OS的HR為0.58，無腦轉移患者的HR為0.76。布格替尼（Brigatinib）：用于治療ALK陽性且克唑替尼治療進展后的NSCLC患者，于2017年4月美國FDA加速審批通過上市。II期前瞻性研究（日本J-ALTA）：今年（2020年）的ASCO最新數據，評估布加替尼治療阿來替尼耐藥（無論是否接受過克唑）ALK陽性患者的療效，以及既往接受過2種ALK-TKI治療患者的療效。一共納入了72例患者，其中47例接受過阿來替尼，使用布加替尼治療的ORR為30%，中位DOR為6.1個月，中位PFS為7.3個月。顱內ORR為25%。在出現ALK二次突變（耐藥性突變）的患者中（包括G1202R，I1171N，V1180L和L1196M），布加替尼也展現了抗癌活性。同是二代ALK-TKI，布加替尼用在阿來替尼耐藥后卻能展現不錯的效果，為ALK患者帶來新的保底治療選擇。Ⅲ期臨床試驗（ALTA-1L）：2019年11月23日ESMO最新數據，在主要終點上，獨立評審委員會（BIRC）評估的中位無進展生存期（PFS），Brigatinib組達到24.0個月，而克唑替尼組僅為11.0個月，Brigatinib降低51%疾病進展風險或死亡風險（HR=0.49,P＜0.0001）。ALTA-1L研究取得陽性結果，Brigatinib完勝克唑替尼。安全性方面，ALTA-1L研究顯示，Brigatinib耐受性較好，但相比克唑替尼，并無非常明顯的優(yōu)勢。Brigatinib組最常見的≥3級治療相關不良事件為血肌酸磷酸酶升高（24%）、血脂肪酶升高（14%）和高血壓（12%），而克唑替尼組為谷丙轉氨酶升高（10%）、谷草轉氨酶升高（7%）和脂肪酶升高（7%）。除此之外，間質性肺病/肺炎的發(fā)生率，Brigatinib達到5.1%，而克唑替尼組僅為2.2%，Brigatinib治療相關的間質性肺炎值得臨床醫(yī)生高度關注。此外，Brigatinib組38%的患者因為不良事件降低了劑量，13%的患者因為不良事件中止治療，相比之下，克唑替尼組的發(fā)生率分別為25%和9%。恩莎替尼（Ensartinib）美國I/II期研究結果：恩沙替尼治療ALK+初治患者的有效率為80%，其中2例存在ALK陽性疑問，中位無進展生存期為26.2個月，達到2年多。恩沙替尼治療克唑替尼用藥失敗進展后的患者，有效率為71.9%，疾病控制率為97%，中位無進展生存期為9.2個月。我國Ⅱ期臨床研究：恩莎替尼治療克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者，療效性方面：獨立評審委員會（IRC）評估的整體ORR為48.7%，疾病控制率為87.8%，顱內ORR為66.7%，顱內病灶控制率達92.8%；安全性方面：最常見的不良反應為皮疹和ALT升高、AST升高，大多為輕中度，經暫停用藥和/或對癥治療等可恢復或緩解。該二線臨床數據與國內已上市的競品阿來替尼（全球試驗NP28673）的二線治療數據相當（ORR:44%，顱內ORR:61%）。III期隨機研究（eXALT3）：在間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中比較Ensartinib與克唑替尼的III期隨機研究。等待數據更新。二代藥物總結：Ceritinib和Alectinib已被證明對許多crizotinib耐藥的ALK陽性NSCLC有效，包括攜帶L1196M守門人突變的腫瘤。體外酶促實驗表明，ceritinib抑制ALK的能力是crizotin-ib的20倍。在I期和II期臨床試驗中，ceritinib對crizotinib初治和crizotinib難治性患者均有反應，與NSCLC是否存在ALK耐藥突變無關。2014年4月ceritinib被FDA批準用于治療crizotinib治療后進展或不耐受crizotinib治療的ALK陽性的轉移性NSCLC患者。隨機III期試驗ASCEND－4和ASCEND－5發(fā)現，ceritinib同化療相比，PFS明顯延長(26．3個月vs8．3個月)，且達到了更好的腫瘤緩解率。根據ASCEND－4試驗的結果，ceritinib于2017年5月被FDA批準用于一線NSCLC治療。第二代ALK抑制劑alectinib優(yōu)于crizotinib和cer-itinib，主要原因是它可以較大劑量的透過血腦屏障。大腦是接受crizotinib治療的患者的常見復發(fā)部位，而alectinib是伴有中樞神經系統(tǒng)(Centralnervoussystem，CNS)轉移患者的最佳選擇。一項ALEX(III期，NCT02075840)研究比較了303例未經治療的晚期ALK陽性NSCLC患者，分別口服alectinib(600mg/次，2次/d)和crizotinib(250mg/次，2次/d)，結果顯示alectinib療效明顯優(yōu)于crizotinib，兩組12個月無事件生存率為68．4%vs48%，alectinib組中有12%的患者發(fā)生CNS進展，crizotin-ib組為45%(P＜0．001)，3至5級不良事件的發(fā)生率也較低(50%vs41%)?；诨颊吡己玫念A后，alectinib于2015年12月獲得FDA批準，用于治療疾病進展或對crizotinib不耐受的轉移性ALK陽性NSCLC。2017年11月，alectinib被批準作為ALK陽性NSCLC患者的一線治療，推薦劑量為600mg/次，2次/d。而2019年NCCN指南推薦其為一線治療的首選藥物。布吉替尼(Brigatinib):Briga-tinib是一種抑制ALK重排的口服型酪氨酸激酶抑制劑，對ALK的抑制作用是crizotinib的12倍。一項關于brigatinib的II期臨床試驗(ALTA)中，根據用藥方案不同分為以下兩組:A組(90mg/d)，B組(90mg/d共7d+180mg/d)，獨立審查委員會(IRC)評估了A、B兩組的ORR為分別為45%和54%，腦轉移可測量者的顱內緩解率為42%和67%，與A組相比，B組方案治療效果更佳。基于這一實驗2017年4月brigatinib被FDA批準作為ALK陽性的NSCLC的二線治療。最近的一項III期實驗比較了brigatinib與crizotinib治療ALK陽性轉移性NSCLC患者的療效，結果顯示brigatinib的PFS高于crizotinib(69%vs43%)，顱內緩解率也顯著高于crizotinib(78%vs29%)?；诖?019年NCCN指南推薦brigatinib作為ALK陽性NSCLC患者的一線治療。第三代勞拉替尼（Lorlatinib）：2018年11月FDA批準lorlatinib治療既往接受其他ALK抑制劑治療后疾病進展的晚期ALK陽性NSCLC患者。I期臨床試驗：入組41例患者，其中接受過兩種或更多TKI的患者中，ORR為42%，mPFS為9.2個月；接受過一次的患者mPFS為13.5個月。Ⅲ期臨床實驗(NCT03052608)：用lorlatinib和crizotinib治療進行對比，探索對ALK陽性NSCLC患者的安全性和有效性，期待研究結果的報道。Lorlatinib是一種高選擇性ALK/ROS1抑制劑，其克服了,G1202R突變，在Ba/F3細胞中對ALK的抑制作用強于brigatinib。一項I/Ⅱ期臨床試驗(NCT01970865)通過測定腦脊液與血漿的濃度比發(fā)現lorlatinib對血腦屏障有較強的穿透能力，因此對腦轉移患者有強大的顱內治療活性。此外lorlatinib可能使NCSLC對crizotinib重新敏感。在Shaw等人的一項研究中，lorlatinib用于治療一例crizotin-ib耐藥的C1156YALK陽性NSCLC患者，在lorla-tinib復發(fā)后，活組織檢查顯示腫瘤除C1166Y突變外，還存在ALKL1198F突變。即使如此，L1198F突變通過增強cr