治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥幻燈片

17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥2中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病PD(Parkinson’sdisease）AD(Alzheimers’sdisease）HD(Huntingtondisease）ALS(amyotrophiclateralsclerosis）一組由慢性進行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。包括:317治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥我不是植物人，只是全身漸漸不能動了我有話要說，只是說不出來我很想吃東西，但是不能吞咽我很想抓癢，但是手不能動我很想活動，但是腳站不起我頭腦清楚，但是只有眼睛會動請讓我安寧地活著、尊嚴地死去。在我的夢里，我能爬上高高的山峰

在我的夢里，我是一名真正的武士在我的夢里，我能撫摸我美麗的長發(fā)在我的夢里，我能去任何想去的地方在我的夢里，我能親吻我的愛人在我的夢里，我不會被困在堅固的殼里在我的夢里，我與漸凍人毫不相干但是，我就要走遠，因為在現(xiàn)實中，我就是一個漸凍人。臺灣作家沈心慧

StephenWilliamHawking

17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥4degenerativediseaseincentralnervoussystem

帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）ThereisnocureforPDandAD.17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥5Pathogenesyexitotoxicity:glutamicintracellularcalciumoverloadapoptosis:deficiencyofgrowthfactor

oxidativestress:lipidperoxidationof

cellularmembrane

nervecelldeath

17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥6治療藥物隨著社會發(fā)展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血管疾病和癌癥之后，嚴重影響人類健康的第三位因素。但除PD患者通過合理用藥可延長其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果均不理想。本章重點介紹治療帕金森病的藥物。17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第一節(jié)抗帕金森病藥

(Anti-Parkinson’sdiseaseAgents)帕金森病(Parkinsondisease,PD)，又稱震顫麻痹(paralysisagitants)，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。1817年由英國人JamesParkinson首次描述。17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥8病因分類原發(fā)性動脈硬化性腦炎后遺癥性化學(xué)藥物中毒性有相同的主要癥狀，總稱帕金森綜合征917治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥如不進行及時有效的治療，病情呈慢性進行性加重，嚴重影響生活質(zhì)量。震顫：靜止性震顫

“搓丸樣”動作；

肌強直：肌張力增高，“面具臉”、“齒輪狀強直”；運動障礙：“主動運動緩慢”“寫字過小癥”“語言單調(diào)”；共濟失調(diào)：“姿勢與平衡異?！保叭鳌?；“慌張步態(tài)”；

嚴重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理，

甚至臥床不起。

典型癥狀（Charactersigns）1017治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥1117治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥1217治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥ClinicalStage17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥13

多巴胺學(xué)說黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)—膽堿能神經(jīng)功能失衡多巴胺能神經(jīng)以DA為遞質(zhì)，對脊髓前角運動神經(jīng)元起抑制作用膽堿能神經(jīng)以Ach為遞質(zhì)，對脊髓前角運動神經(jīng)元起興奮作用正常情況下二者處于平衡狀態(tài)【發(fā)病機理】17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥14

紋狀體（殼核、尾核）DA(-)

脊髓前角運動Nputamencaudatenucleusstriatum17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥1517治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥16一、擬多巴胺類藥【多巴胺的生化變化】左旋酪氨酸（來自血液）

酪氨酸羥化酶左旋多巴

多巴脫羧酶多巴胺

MAO和COMT高香草酸17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥17（一）多巴胺前體藥

左旋多巴（Levodopa，L-dopa）

L-dopa

DA脫羧酶

外周DA→不良反應(yīng)

中樞DA→治療作用

[體內(nèi)過程]

問題：為什么不能直接補充DA？

17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥18WhywereusedcombinationwithL-dopaandcarbidopa?心寧美17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥19【藥理作用及應(yīng)用】抗帕金森病特點：

起效慢：用藥2～3周獲顯效，1～6月獲最大療效。

對輕癥及較年輕患者療效優(yōu)于重癥及年老體弱者。

對肌肉僵直及運動困難療效較好,對肌肉震顫療效差。

對抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效。17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥20

胃腸反應(yīng)：惡心、嘔吐、食欲減退

心血管反應(yīng)：體位性低血壓、心律失常、心動過速。

運動過多癥和癥狀波動

精神障礙：焦慮、失眠、惡夢、狂躁、妄想、抑郁等?！静涣挤磻?yīng)】17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥21視頻17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥22【藥物相互作用】VitB6能增強腦外多巴脫羧酶的作用而增加本品不良反應(yīng)。

吩噻嗪類抗精神病藥可阻斷中樞多巴胺受體引起帕金森綜合征，對此本品無效。17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥23卡比多巴carbidopa卡比多巴與左旋多巴（1∶10或1∶4）

心寧美（Sinemet）（二）左旋多巴的增效劑外周多巴脫羧酶抑制藥與左旋多巴合用提高療效，減少副作用。1.AADCinhibitors17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥24視頻17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥252.MAO-Binhibitors

司來吉蘭selegiline

抑制腦內(nèi)MAO-B，減少DA的降解，增加紋狀體內(nèi)DA的含量抑制黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)自由基形成與L-dopa合用，增加療效而減少外周副作用17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥263.COMTinhibitors硝替卡朋托卡朋

L-dopa3-O-甲基多巴

COMT

與L-dopa競爭轉(zhuǎn)運載體（-）

藥物

紋狀體內(nèi)DA量AADC多巴胺17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥27（三）多巴胺受體激動藥抗帕金森?。杭雍谫|(zhì)-紋狀體通路的DA受體，療效與L-DOPA相似。減少催乳素及生長激素釋放：用于回乳，治療催乳素分泌過多癥與肢端肥大癥等。溴隱亭（Bromocriptine）17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥28選擇性D2受體激動劑羅匹尼羅和普拉克索患者耐受性較好。作用時間長，不易引起開-關(guān)反應(yīng)?？沙霈F(xiàn)突發(fā)性睡眠。17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥29金剛烷胺（amantadine）機制與促進多巴胺能神經(jīng)末梢釋放多巴胺,抑制再攝取及抗膽堿作用等有關(guān)?？拐痤澛楸宰饔?，與其它藥物合用產(chǎn)生協(xié)同作用。當患者不能耐受L-dopa時可選用本藥。（四）促多巴胺釋放藥17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥30二、抗膽堿藥(Acetylcholineantagonists)苯海索（benzhexol，安坦）阻斷中樞M膽堿受體，減弱紋狀體Ach的作用，治療PD。療效不如L-DOPA，抗震顫效果好，對動作遲緩、僵直療效較差。外周類atropine樣不良反應(yīng)17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥311.Parkinson’sdisease(PD)isachronic,progressivefunctiondisorderofextracorticospinaltractofthenervoussystem.PDaffectsaperson’smuscularcoordination.SymptomsofPDincluderesting

tremor,

rigidityinsomemuscles,bradykinesia,anddefectivecoordination.Thediseaseiscausedbythedeathofcellsinoneofthemovementcontrolcentersofthebrain.

2.CommonlyusedmedicationsthatareeffectiveinthetreatmentofPDallintothefollowingcategories:Themetabolicprecursorofdopamine(L-DOPA)AADCinhibitors(carbidopa)MAO-Binhibitors(selegiline)COMTinhibitors(tocapone)DAreceptoragonist(bromocriptine)Drugthatreleasedopamine(amantadine)Acetylcholineantagonists(benatropine)Summary17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥32第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥33阿爾茨海默(Alzheimer)阿爾茨海默病是1906年首先由德國一位精神病和神經(jīng)病理學(xué)家阿爾茨海默·阿勒斯所描述，并以他的名字命名。阿爾茨海默病，約占所有癡呆癥的60％，這也是狹義概念上的“老年癡呆”。17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥34老年斑（SP）17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥3517治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥36老年癡呆是一個廣泛的概念，泛指大腦原發(fā)性病變所致的在老年期發(fā)生的癡呆。分為：阿爾茨海默病（又稱老年性癡呆,AD）血管性癡呆（VD）其他原因所致的癡呆。17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥37AD是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的CNS退行性疾病。您的老伴兒經(jīng)常把鑰匙放錯地方，最近還常常拿著鑰匙卻不知往門鎖上插，不知用來干什么。您的祖父每天喜歡在附近散步。但上個月他有四次迷路了，要不是有鄰居幫助，根本找不到回家的路。案例:17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥38組織學(xué)變化特征:老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、腦血管淀粉樣蛋白沉積。解剖學(xué)基礎(chǔ)：海馬的組織結(jié)構(gòu)萎縮功能基礎(chǔ)：ACh能神經(jīng)興奮傳遞障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Ach-R變性及神經(jīng)元數(shù)目減少等。

治療以改善癥狀為主：①膽堿酯酶抑制藥。②M膽堿受體激動藥。③NMDA受體非競爭性拮抗藥阿爾茨海默病（AD）

17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥39【藥理作用】臨床使用始于1993年。脂溶性高，易透過血腦屏障，對AChE有抑制作用，是常用藥物。①抑制腦內(nèi)AChE，增加腦內(nèi)ACh含量。②促進腦內(nèi)ACh的釋放。③直接激動M-R和N-R。④促進腦組織對葡萄糖的利用,改善學(xué)習(xí)、記憶能力的降低?！緳C制】※他克林tacrine

※一、膽堿酯酶抑制藥17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥40【臨床應(yīng)用】

治療阿爾茨海默癡呆(與磷脂酰膽堿合用)，可延緩病程6～12個月，提高患者的認知能力和自理能力?！静涣挤磻?yīng)】

最常見的不良反應(yīng)為肝毒性及消化道反應(yīng)。多奈哌齊肝臟毒性較低，患者耐受較好。17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥41【藥理作用】有很強的擬膽堿活性，能易化神經(jīng)肌肉接頭遞質(zhì)傳遞，對改善衰老性記憶障礙及老年癡呆患者的記憶功能有良好作用。【臨床應(yīng)用】

各型癡呆癥的治療。對老年性記憶功能減退及老年性癡呆癥，能改善患者記憶和認知能力?！級A甲(huperzineA)※17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥42占諾美林為M1受體激動藥，易透過血腦屏障。用藥后，AD患者的認知和動作行為可明顯改善，但有胃腸道及心血管方面（心動過緩、低血壓）的不良反應(yīng)?！贾Z美林

※二、膽堿受體激動藥17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥43三、NMDA受體非競爭性拮抗藥與NMDA受體上的環(huán)苯己哌啶結(jié)合位點結(jié)合，影響谷氨酸的功能而發(fā)揮作用?！九R床應(yīng)用】1.改善輕中度血管性癡呆患者的認知能力2.改善中重度的老年性癡呆患者動作能力、認知障礙和社會行為。※美金剛（memantine）※【機制】17治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥441.Alzheimer’sdiseaseisaprogressivebraindisorderthatgraduallydestroysaperson’smemoryandabilitytolearn,reason,makejudgments,communicateandcarryoutdailyactivities.AsAlzheimer’sprogresses,individualsmayalsoexperiencechangesinpersonalityandbehavior,suchasanxiety,suspiciousnessoragitation,aswellasdelusionsorhallucinations.AlthoughthereiscurrentlynocureforAlzheimer’s,effectivecareandsupportcanimprovequalityoflifeforindividuals.2.OncetheclinicaldiagnosisofAlzheimer’sdiseasehasbeenmade,atreatment