肝功能不全課件

16肝功能不全2010-4-102

肝功能不全16肝功能不全2010-4-103“chemicalplant”實(shí)質(zhì)細(xì)胞hepatocyte非實(shí)質(zhì)細(xì)胞Non-parenchymal16肝功能不全2010-4-104harmfulfactorsP247代謝分泌合成生物轉(zhuǎn)化免疫低血糖癥低鉀血癥低鈉血癥黃疸低蛋白血癥出血藥物中毒肝性腦病繼發(fā)感染腸源性內(nèi)毒素血癥16肝功能不全jaundiceHepatorenalsyndrome黃疸

Hepaticinsufficiency

Jaundice BleedingHepaticencephalopathy16肝功能不全2010-4-106肝功能不全(hepatic肝功能衰竭(hepaticinsufficiency)failure)肝性腦病(hepaticencephalopathy,HE)肝昏迷(hepaticcoma)16肝功能不全2010-4-107

肝性腦病P256（hepaticencephalopathy)16肝功能不全2010-4-108

Sectionone

概念和分期(definitionandstages)16肝功能不全2010-4-109

Concept肝性腦?。╤epaticencephalopathy):

繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾病的神經(jīng)精神綜合征。

Severeliverdiseaseneuropsychiatricsyndrome16肝功能不全2010-4-1010分期(stages)

一期（前驅(qū)期）：輕度性格、行為異常(欣 快激動(dòng)或淡漠少言，衣冠不整或隨地便溺)

Sleepingdisorder Apathy，Childishness16肝功能不全2010-4-1011二期（昏迷前期）： 意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常Confusion16肝功能不全2010-4-10Flappingtremor(asterixis)

12三期（昏睡期）：昏睡和精神錯(cuò)亂

撲翼樣震顫Drowsiness16肝功能不全2010-4-1013四期（昏迷期）： 神志完全喪失，不能喚醒Coma16肝功能不全2010-4-1014Intestine分類(classification)

brain

liver16肝功能不全

分類(type)

病因(cause)

機(jī)理(mechanism)

內(nèi)源性(endogenous)急性嚴(yán)重肝病(fulminanthepaticfailure)肝臟處理毒物能力下降

外源性(exogenous)慢性肝病伴門-體分流(portal-systemicshunt)毒物繞過肝臟逃避清除2010-4-101516肝功能不全2010-4-1016sectiontwo

發(fā)病機(jī)制(Mechanism)16肝功能不全

Noobviousmorphologicalchange推測

Metabolism,functionSeveralhypothesestouncoverthemystery

2010-4-101716肝功能不全2010-4-1018Pathogenesis

v氨中毒學(xué)說

v假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說

v血漿氨基酸失衡學(xué)說

vγ-氨基丁酸學(xué)說16肝功能不全2010-4-1019一氨中毒學(xué)說

（Ammoniaintoxication hypothesis）

證據(jù)（Supportingevidence）1.80%ofHEshowhighplasmaammonialevel2.patientswithhepatocirrhosishaveelevatedthe levelofammonia3.afterhighproteindiet，symptomandalteration inelectroencephalogramwillbemoreobvious.16肝功能不全2010-4-1020基本論點(diǎn)(basiccontention)：

肝功能嚴(yán)重受損時(shí)，機(jī)體內(nèi)氨生成過多而肝臟對氨的清除能力降低，導(dǎo)致血氨水平顯著升高，氨可透過血腦屏障進(jìn)入腦組織，引起腦功能障礙.16肝功能不全2010-4-10NH3的正常代謝NH3productionNH3clearance（liver,ureacycle）

2116肝功能不全2010-4-1022⑴Generation

①Intestine

②Kidney

③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others正常人血氨的來源與去路16肝功能不全2010-4-1023正常血氨的來源

肌肉：腺苷酸分解腸道：氨基酸氨基酸氧化酶NH3尿素尿素酶NH3腎臟：谷氨酰胺谷氨酰胺酶谷氨酸＋NH3正常血氨的去路

肝臟尿素的合成※

腎臟以銨的形式排出16肝功能不全

NH3

瓜氨酸NH3+CO2尿素

精氨酸鳥氨酸循環(huán)

鳥氨酸

氨(2mol)2010-4-10尿素(1mol)

24

肝臟(3molATP)16肝功能不全2010-4-1025proteinNH3

brain

BloodNH3↑

urea×NH3Liverfailure

肝衰竭16肝功能不全2010-4-1026

氨的清除氨的生成

肝功能嚴(yán)重障礙16肝功能不全2010-4-1027清除不足※產(chǎn)生過多1.血氨水平升高的原因16肝功能不全2010-4-1028●鳥氨酸循環(huán)障礙:ATP不足

肝內(nèi)酶系統(tǒng)破壞●門體分流:側(cè)枝循環(huán)建立；門體靜脈吻合術(shù)（1）氨清除不足：

鳥氨酸循環(huán)底物缺失16肝功能不全2010-4-1029proteinNH3Circulation

門-體分流Liverfailure

肝衰竭血NH3↑↑氨清除不足brain

Shunting16肝功能不全2010-4-1030proteinNH3Circulation

門-體分流

urea×NH3Liverfailure

肝衰竭血NH3↑↑血氨升高brain

Shunting16肝功能不全2010-4-1031②肌肉產(chǎn)氨增加③腎臟產(chǎn)氨增加腎小管液中PH增高時(shí)，氨吸收入血增多上消出血腸道細(xì)菌繁殖增加腸腔尿素分解

（2）氨的產(chǎn)生增多①腸道產(chǎn)氨增加16肝功能不全2010-4-10322.氨對腦組織的毒性作用

EffectofammoniaonCNS16肝功能不全2010-4-1033（1）干擾腦組織的能量代謝：NADHNAD+ATPα酮戊二酸NH3谷氨酸NH3谷氨酰胺P258圖①消耗了α－酮戊二酸②消耗了NADH③消耗ATP④抑制丙酮酸脫羧酶活性，乙酰輔酶A產(chǎn)生減少ATP生成減少、消耗增多16肝功能不全2010-4-1034(2)使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)發(fā)生改變：

興奮性遞質(zhì)(Excitatoryneurotransmitter)：

谷氨酸;乙酰膽堿

抑制性遞質(zhì)(Inhibitoryneurotransmitter)：谷氨酰胺;γ－氨基丁酸16肝功能不全×谷氨酸↓草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酰胺↑

35NADH NAD＋NH3↑

＋NH3↑

ATP丙酮酸乙酰膽堿↓乙酰輔酶A

＋ 膽堿NH3↑

×NH3↑先少后多

2010-4-10γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶

γ-氨基丁酸↑16肝功能不全2010-4-1036神經(jīng)細(xì)胞Na+-K+- ATP酶K+Na+

K+Na+（3）對神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用：

NH316肝功能不全2010-4-1037與K+競爭入細(xì)胞干擾Na+-K+-ATP酶活性鉀在NC內(nèi)外分布異常

NC膜電位變化

NC的興奮與傳導(dǎo)障礙16肝功能不全2010-4-1038氨中毒學(xué)說難以解釋的現(xiàn)象:

1.20％肝昏迷患者血氨正常. 2.部分肝硬化患者血氨很高卻不一定發(fā)生昏迷. 3.有些血氨↑并昏迷的病人經(jīng)降氨處理后 昏迷程度無相應(yīng)好轉(zhuǎn).16肝功能不全2010-4-1039v氨中毒學(xué)說v假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說v血漿氨基酸失衡學(xué)說vγ-氨基丁酸學(xué)說16肝功能不全2010-4-1040二假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說

Falseneurotransmitterhypothesis

假性神經(jīng)遞質(zhì)：

肝功能障礙時(shí)體內(nèi)產(chǎn)生的一類與正常 神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，并能與正常遞質(zhì)受體 相結(jié)合，但幾乎沒有生理活性的物質(zhì)。如 苯乙醇胺、羥苯乙醇胺。16肝功能不全2010-4-1041

Positiveevidence:

1.Nocorrelationinammonialeverand clinicalsymptomin20%HEpatients 2.TreatmentofcomapatientswithL-doparecovertheconsciousness.16肝功能不全2010-4-1042上行激動(dòng)系統(tǒng)功能

◆維持大腦皮質(zhì)的興奮性

◆睡眠的周期與醒覺網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素，多巴胺，乙酰膽堿、5-HT、γ－氨基丁酸，谷氨酸腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是維持意識(shí)的基礎(chǔ)16肝功能不全43基本觀點(diǎn)：

2010-4-10

肝功能嚴(yán)重障礙腸道胺類物質(zhì)未充分解毒入血 中樞內(nèi)假性神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生 網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)沖動(dòng)傳遞障礙 中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙16肝功能不全44正常神經(jīng)遞質(zhì)

去甲腎上腺素（NE） 多巴胺（DA）假性神經(jīng)遞質(zhì)

苯乙醇胺 羥苯乙醇胺

2010-4-10“假”化學(xué)結(jié)構(gòu)相似生物學(xué)效應(yīng)差16肝功能不全苯丙氨酸苯丙氨酸羥化酶

去甲腎上腺素2010-4-10苯乙胺苯乙醇胺芳香族氨基酸脫羧酶酪胺羥苯乙醇胺

芳香族氨基酸脫羧酶酪氨酸

酪氨酸羥化酶

多巴

多巴脫羧酶多巴胺

多巴胺β-羥化酶食物蛋白質(zhì)肝解毒能力下降β-羥化酶

腦β-羥化酶

腦假性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生過程

4516肝功能不全2010-4-1046

假性神經(jīng)遞質(zhì)的毒性作用：1.腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中取代真遞質(zhì)：

傳至大腦皮層的興奮沖動(dòng)受阻，機(jī)體不能保持覺 醒狀態(tài)，可出現(xiàn)神志異常甚至昏迷.2.錐體外系基底神經(jīng)節(jié)中取代DA：

抑制性DA神經(jīng)元作用喪失，興奮性Ach神經(jīng)元占 優(yōu)勢,出現(xiàn)撲翼樣震顫.3.外周交感神經(jīng)末梢取代真遞質(zhì)：

外周血管擴(kuò)張,BP下降,腎血流減少導(dǎo)致功能性腎衰.16肝功能不全2010-4-1047v氨中毒學(xué)說v假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說v血漿氨基酸失衡學(xué)說vγ-氨基丁酸學(xué)說16肝功能不全2010-4-1048正常：（BCAA/AAA）>3肝功能障礙時(shí):AAA增多;BCAA減少三血漿氨基酸失衡學(xué)說

Aminoacidimbalancehypothesis

支鏈氨基酸

(BCAA)BCAA:在肌肉和脂肪中代謝

-----branchchainaminoacid如：纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸

芳香族氨基酸

(AAA)AAA:在肝臟轉(zhuǎn)化為糖-----aromaticaminoacid如：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸16肝功能不全2010-4-1049

Supportingevidence:BCAA/AAAnormal:(3-3.5)/1 patient:(0.6–1.2)/1TocorrecttheimbalancebyadministrationofneutralAAimprovesthesituationofthepatients16肝功能不全1、血漿氨基酸失衡的原因：嚴(yán)重肝病蛋白質(zhì)分解增強(qiáng),AAA產(chǎn)生多 肝將AAA轉(zhuǎn)化為糖能力減小

血AAA↑

2010-4-10促進(jìn)肌肉、脂肪攝取分解BCAA

血BCAA↓

50滅活激素能力下降胰島素↑胰高血糖素↑↑16肝功能不全2010-4-10512.血漿氨基酸失衡與肝性腦病的關(guān)系：●AAA與BCAA經(jīng)同一載體競爭性通過血腦屏障入腦●腦中苯丙氨酸增多時(shí)，正常神經(jīng)遞質(zhì)生成減 少，假性神經(jīng)遞質(zhì)生成增多.●腦內(nèi)色氨酸色氨酸羥化酶5－羥色氨酸

脫羧酶

5－羥色胺（5－HT）(①抑制性神經(jīng)遞質(zhì)②假性神經(jīng)遞質(zhì))16肝功能不全2010-4-1052學(xué)說聯(lián)系:

與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說相比，該學(xué)說強(qiáng)調(diào) 假性神經(jīng)遞質(zhì)不單純來自腸道，也可由芳香 族氨基酸在腦內(nèi)代謝生成，并強(qiáng)調(diào)真性神經(jīng) 遞質(zhì)減少的作用。

血漿氨基酸失衡學(xué)說是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 的補(bǔ)充和發(fā)展。16肝功能不全2010-4-1053

氨基酸失衡學(xué)說的不足1、BCAA/AAA與腦病病情不平行2、增加BCAA不一定逆轉(zhuǎn)肝性腦病3、食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。16肝功能不全2010-4-1054v氨中毒學(xué)說v假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說v血漿氨基酸失衡學(xué)說vγ-氨基丁酸學(xué)說16肝功能不全2010-4-1055四Υ-氨基丁酸學(xué)說

GABAhypothesis?GABA是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì).?正常時(shí)血中GABA由腸道合成，在肝清除。?肝衰時(shí)，GABA↑＋血腦屏障通透性↑，入腦↑16肝功能不全2010-4-1056Supportingevidence:

1.BloodGABAlevelsignificantly increasedinexperimentalrabbitswith hepaticencephalopathy 2.Over-expressedGABAreceptorwas seeninbrainofhepaticencephalopathy16肝功能不全2010-4-1057

●Υ-氨基丁酸學(xué)說的觀點(diǎn)：

肝功能障礙時(shí),腸源性GABA清除不足,各種毒素使血腦屏障通透性增大,進(jìn)入腦內(nèi)的GABA對腦產(chǎn)生一定的抑制作用.不足： 以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)，臨床報(bào)道少，有待驗(yàn)證。16肝功能不全×谷氨酸↓2010-4-10琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酰胺↑

58NADH NAD＋NH3↑

＋NH3↑

ATPγ-氨基丁酸↑NH3↑GABA：早期減少 晚期增多

患者：早期狂躁、精神錯(cuò)亂 晚期嗜睡、昏迷草酰乙酸16肝功能不全2010-4-1059v氨中毒學(xué)說v假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說v血漿氨基酸失衡學(xué)說vγ-氨基丁酸學(xué)說16肝功能不全2010-4-1060

其它神經(jīng)毒質(zhì)（neurotoxin）?1.蛋氨酸產(chǎn)物—硫醇：肝臭 抑制尿素合成 抑制線粒體功能 抑制腦細(xì)胞鈉鉀泵活性?2.色氨酸產(chǎn)物—吲哚：抑制腦細(xì)胞內(nèi)呼吸?3.短鏈脂肪酸：抑制細(xì)胞鈉鉀泵活性?4.酪氨酸產(chǎn)物—酚：抑制細(xì)胞鈉鉀泵活性16肝功能不全2010-4-1061

Sectionthree

誘發(fā)因素Precipitatingfactors16肝功能不全2010-4-1062一氮負(fù)荷增加

外源性負(fù)荷過度：上消化道出血 高蛋白質(zhì)飲食 輸血

內(nèi)源性負(fù)荷過度：氮質(zhì)血癥 便秘 感染16肝功能不全2010-4-1063二血腦屏障（bloodbrainbarrier）通透性增加

1.TNF－α、IL-6

2.高碳酸血癥、脂肪酸、硫醇、胺鹽 飲酒、精神過度緊張16肝功能不全2010-4-1064三腦敏感性增高：

1、神經(jīng)毒質(zhì)的協(xié)同作用

脂肪酸、硫醇、胺鹽等

2、止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉藥的使用不當(dāng)

3、感染、缺氧、電解質(zhì)紊亂16肝功能不全2010-4-1065

Sectionfour

防治原則principlesoftreatment16肝功能不全2010-4-1066一防止誘因：

1、減少氮負(fù)荷

2、避免粗糙質(zhì)硬食物，防止上消化道出血

3、防止便秘，減少毒物進(jìn)入體內(nèi)

4、注意利尿、放腹水、低血鉀等情況

5、慎重用藥16肝功能不全67二

2010-4-10降低血氨：

谷氨酸：結(jié)合氨生成谷氨酰胺 精氨酸：維持鳥氨酸循環(huán) 乳果糖：降低腸道PH，氨排出增加 新霉素：抑制腸道細(xì)菌 糾正堿中毒：減少氨吸收16肝功能不全2010-4-1068三其他治療：

BCAA：恢復(fù)BCAA/AAA比值 左旋多巴：拮抗假性神經(jīng)遞質(zhì)

四肝移植：16肝功能不全2010-4-1069

肝腎綜合征P262（hepatorenalsyndrome，HRS）16肝功能不全2010-4-1070

hepatorenalsyndrome，HRS：

繼發(fā)于肝功能衰竭基礎(chǔ)上的功能性腎 功能衰竭。（真性肝腎綜合征）假性肝腎綜合征：指同一病因使肝和腎同時(shí)受到損害的情況。16肝功能不全2010