4-5固體分散體課件

固體分散體制備技術(shù)

藥劑教研室吳琳華4-5固體分散體一、概述

1、概念

固體分散體(固體分散物，soliddispersion，SD)

：將難溶性藥物高度分散在另一固體載體中形成的分散體。固體分散技術(shù)：制備固體分散體的技術(shù)。

藥物在分散體中的狀態(tài)：分子、膠態(tài)、微晶、無定形狀態(tài)

膠囊劑、片劑、軟膏劑、栓劑以及注射劑等中間體制成4-5固體分散體2、固體分散體的特點(diǎn)※（1）優(yōu)點(diǎn)①增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率。②延緩或控制藥物釋放。③提高藥物的穩(wěn)定性。④掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば?。⑤降低毒副作用。?）缺點(diǎn)①藥物分散狀態(tài)的穩(wěn)定性不高，久貯易產(chǎn)生老化現(xiàn)象；②滴丸作為固體分散體，目前基質(zhì)和冷卻劑的種類還有限。4-5固體分散體二、固體分散體的常用載體

優(yōu)良載體具備的條件：對(duì)藥物有較強(qiáng)的分散能力增溶型載體應(yīng)既溶于水又溶于有機(jī)溶劑具有物理、化學(xué)和熱穩(wěn)定性不與藥物發(fā)生反應(yīng)，不影響藥物的療效及穩(wěn)定性無不利的生理活性及不良反應(yīng)價(jià)廉易得4-5固體分散體二、固體分散體的常用載體

水溶性載體材料難溶性載體材料腸溶性載體材料聚乙二醇聚維酮泊洛沙姆有機(jī)酸類糖類與醇類尿素其他親水性材料乙烯聚合物纖維素衍生物纖維素類聚丙烯酸樹脂類脂質(zhì)類纖維素類聚丙烯酸樹脂類分類4-5固體分散體1、水溶性載體材料

(1)

聚乙二醇（PEG）規(guī)格：Mr=1500-20000（PEG-4000、PEG-6000）特性：熔點(diǎn)較低（55-65℃），毒性小，在胃腸道內(nèi)易于吸收，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能與多種藥物配伍，不干擾藥物的含量分析，

能顯著增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度。應(yīng)用：特別適于融熔法制備固體分散體；

不適于共沉淀法制備固體分散體；油類藥物，宜選用分子量更高的PEG類作載體。4-5固體分散體1、水溶性載體材料-PEG

分散藥物的機(jī)制：熔融狀態(tài)下，每個(gè)分子的兩個(gè)平行的螺旋狀鍵展開形成→分子分散體或分子分散的固態(tài)溶液增溶作用的相關(guān)因素：藥物/PEG的比例量制備方法

藥物/PEG系統(tǒng)PEG類存在的問題

少數(shù)情況下，在熱融熔法制備過程中PEG會(huì)出現(xiàn)穩(wěn)定性問題固體分散體制成合格的劑型難度大4-5固體分散體1、水溶性載體材料

（2）聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP）規(guī)格：PVPK-15、PVPK-30、PVPK-90特性：無定形高分子聚合物，對(duì)熱的化學(xué)穩(wěn)定性好，（但加熱到150℃時(shí)變色），熔點(diǎn)較高，易溶于水和多種有機(jī)溶劑。應(yīng)用：宜用溶劑法制備固體分散物不宜采用熔融法

4-5固體分散體1、水溶性載體材料-PVP

分散藥物的機(jī)制：

制備共沉淀物時(shí),由于氫鍵作用或絡(luò)合作用，黏度增大而抑制藥物晶核的形成及成長，使藥物形成非結(jié)晶性無定形物。抑制結(jié)晶作用的相關(guān)因素：PVP的鏈長度隨PVP鏈的增長：黏度增加，水中溶解度變差。藥物/PVP的比例量PVP比例高：溶解度及溶出速率提高。藥物與PVP的相互作用藥物-PVP形成氫鍵的能力與其Mr有關(guān)。存在的問題：PVP易吸濕而析出藥物結(jié)晶。

4-5固體分散體1、水溶性載體材料

(3)泊洛沙姆（聚氧乙烯－聚氧丙烯共聚物）易溶于水，能與許多藥物形成→空隙固溶體。增加藥物溶出的效果明顯大于PEG載體。是個(gè)較理想的速效固體分散體的載體。采用熔融法或溶劑法制備固體分散體

(4)有機(jī)酸類：枸櫞酸、琥珀酸、膽酸、去氧膽酸分子量較小，易溶于水，不溶于有機(jī)溶劑，多形成→低共熔物。

4-5固體分散體1、水溶性載體材料

(5)糖類與醇類右旋糖、半乳糖和蔗糖：配合PEG類高分子做成聯(lián)合載體。甘露酸、山梨醇、木糖醇：水溶性強(qiáng)，毒性小;適用于劑量小、熔點(diǎn)高的藥物。(分子中有多個(gè)羥基，可與藥物以氫鏈結(jié)合生成固體分散體)

(6)

尿素：極易溶解于水，在多數(shù)有機(jī)溶劑中溶解，穩(wěn)定性高。(7)其他親水性材料

①乙烯聚合物：聚乙烯醇（PVA）、PVP-PVA、PVPP

②纖維素衍生物：HPC、HPMC

4-5固體分散體2、難溶性載體材料

(1)纖維素類：乙基纖維素(EC)溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多數(shù)有機(jī)溶劑。應(yīng)用：多用乙醇為溶劑；采用溶劑法制備。(2)聚丙烯酸樹脂類：（甲基丙烯酸共聚物）含季銨基的聚丙烯酸樹脂（滲透型）(包括Eudragit

RL100、Eudragit

RS100)。在胃液中可溶脹（不溶解），在腸液中不溶；(3)脂質(zhì)類：膽固醇、β-谷甾醇、巴西棕櫚蠟及蓖麻油蠟等。采用熔融法制備。4-5固體分散體(1)纖維素類醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)：HP55、HP50羧甲基乙基纖維素(CMEC)⑵聚丙烯酸樹脂類（甲基丙烯酸酯共聚物）EudragitL、EudragitS（相當(dāng)于Ⅱ號(hào)及Ⅲ號(hào)）分別在pH值大于6和７的介質(zhì)中溶解，用乙醇溶解，用溶劑法制備固體分散體。3、腸溶性載體材料4-5固體分散體三、固體分散體的類型

簡單低共熔混合物固體溶液共沉淀物按藥物與載體材料的互溶情況分類連續(xù)性固體溶液非連續(xù)性固體溶液分類按溶質(zhì)分子在溶劑中的晶體結(jié)構(gòu)分類

填充型固體溶液置換型固體溶液4-5固體分散體1、簡單低共熔混合物(Simpleeutecticmixture)

藥物與載體以適當(dāng)?shù)谋壤谳^低的溫度下熔融，得到完全混合的液體，攪勻、速冷固化而成。藥物分散狀態(tài)：以微晶形式均勻分散在載體材料中（物理混合體）。

低共熔組分比：最低共熔點(diǎn)時(shí)藥物與載體之比。

固體分散體的類型4-5固體分散體2、固體溶液(Solidsolution)

分散物具有類似于溶液的分散性質(zhì)。藥物分散狀態(tài)：以分子狀態(tài)在載體材料中均勻分散。⑴按藥物與載體材料的互溶情況分為①連續(xù)性固體溶液：藥物可以任何比例與載體互溶。②非連續(xù)性固體溶液：一組分在另組分中的溶解度有限。⑵按溶質(zhì)分子在溶劑中的分布方式分為①置換型固體溶液：一種分子可以代替另一種分子進(jìn)入其晶格結(jié)構(gòu)。②填充型固體溶液：一種分子只能填充進(jìn)入另一分子晶格結(jié)構(gòu)的空隙中。

固體分散體的類型4-5固體分散體3、共沉淀物(也稱共蒸發(fā)物，coerecipitates)藥物與載體材料二者以恰當(dāng)比例而形成。藥物分散狀態(tài)：非結(jié)晶性無定形物。常用多羥基化合物作載體。例如：枸櫞酸、蔗糖、PVP、葡萄糖、木糖醇固體分散體的類型4-5固體分散體※（一）、速釋原理1、改變藥物的分散狀態(tài)增加藥物的分散度：藥物呈極細(xì)的膠體和超細(xì)微粒狀態(tài)形成高能狀態(tài)：藥物呈無定型或壓穩(wěn)定狀態(tài)

2、載體材料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用載體材料可提高藥物的可潤濕性載體材料保證了藥物的高度分散性載體材料對(duì)藥物有抑晶性

四、固體分散體的速效和緩釋原理

4-5固體分散體（二）緩釋原理

釋藥原理類似于骨架型制劑。

載體材料：水不溶性材料、腸溶性材料、脂質(zhì)等。

獲得理想的緩釋效果的方法：加入PEG、PVP、HPC等水溶性致孔劑（增加滲透，調(diào)節(jié)藥物釋放速率）。固體分散體的速釋和緩釋原理

4-5固體分散體五、固體分散體的制備方法

熔融法

溶劑法溶劑-熔融法分類噴霧(冷凍)干燥法

研磨法4-5固體分散體藥物+載體載體混合熔融加熱加入藥物熔融狀混合物水（油）浴攪拌劇烈攪拌迅速冷卻置鋼板上冰水冷空氣驟冷固體分散體固體分散體放置變脆適當(dāng)溫度1、熔融法4-5固體分散體2、溶劑法藥物+載體有機(jī)溶劑溶解藥物載體有機(jī)溶劑溶解溶解混合除去有機(jī)溶劑固體分散體4-5固體分散體藥物3、溶劑-熔融法有機(jī)溶劑5%-10%溶解加入載體混合蒸去有機(jī)溶劑按熔融法操作固體分散體4-5固體分散體4、溶劑-噴霧(冷凍)干燥法將藥物與載體共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥除盡溶劑即得固體分散體。5、研磨法將藥物與載體材料混合后，強(qiáng)力持久地研磨一定時(shí)間，借助機(jī)械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體以氫鍵結(jié)合，形成固體分散體。4-5固體分散體六、固體分散體的驗(yàn)證

熱分析法

X射線衍射法紅外光譜法物相鑒別核滋共振譜法

溶出速率測定

差示熱分析法（DTA）

差示掃描量熱法（DSC）方法4-5固體分散體

1、熱分析法差示熱分析法（差熱分析）

（differentialthermalanalysis，

DTA）試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，測量兩者的溫度差隨溫度的變化關(guān)系。差示掃描量熱法（差動(dòng)分析）（differentialscanningcalorimetery

DSC)

試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，用溫度補(bǔ)償器測量使兩者的溫度差保持為零所必須的熱量對(duì)溫度的變化關(guān)系。六、固體分散體的驗(yàn)證4-5固體分散體

DTA圖譜—差熱曲線DSC圖譜—差動(dòng)曲線橫坐標(biāo)溫度T溫度T縱坐標(biāo)試樣與參比物的溫度差熱量變化率ΔT＝Ts-TrDh/dt曲線上出現(xiàn)的差熱峰與測試物反應(yīng)時(shí)吸熱或放熱有關(guān)。若固體分散體為測試物，主要測試其是否有藥物晶體的吸熱峰，或測量其吸熱峰面積的大小并與物理混合物進(jìn)行比較，可以考察其藥物在載體中的分散程度。

六、固體分散體的驗(yàn)證4-5固體分散體

2、X射線衍射法(X—raydiffraction)

每一種物質(zhì)的結(jié)晶都有其特定的結(jié)構(gòu)，衍射圖也都有特征峰。定性地鑒別固體分散體中藥物分布情況：若有藥物晶體存在，則在衍射圖上就有這種藥物晶體的衍射特征峰存在。了解固體分散體的分散性質(zhì):

比較藥物、載體、藥物與載體機(jī)械混合物和固體分散體的x射線衍射圖譜。了解藥物的結(jié)晶性質(zhì)及結(jié)晶度大小：

物理混合物的衍射圖譜是各組分衍射圖譜的簡單疊加，衍射峰位置及強(qiáng)度無改變；藥物在固體分散體中以無定形狀態(tài)存在時(shí)，藥物的結(jié)晶衍射峰消失。六、固體分散體的驗(yàn)證4-5固體分散體

3、紅外光譜法

紅外光譜法主要用于確定固體分散體中是否有復(fù)合物形成或其他相互