02 處方設計課件

第二章藥物制劑處方前研究和處方的設計涂家生2010年3月02處方設計內容第一節(jié)概述第二節(jié)藥物制劑設計基礎第三節(jié)藥物制劑處方前工作第四節(jié)藥物制劑處方優(yōu)化第五節(jié)新藥制劑的研究與申報02處方設計第一節(jié)概述藥物制劑的設計包括：選擇給藥途徑、劑型、輔料和制備工藝02處方設計藥物開發(fā)過程藥理活性篩選毒理學和分析方法處方前研究臨床研究處方設計和制備制劑的有效性和安全性申報臨床研究臨床研究申報生產02處方設計第二節(jié)藥物制劑設計的基礎

一、給藥途徑和劑型的確定（一）治療目的：治療的輕重緩急（速效與緩釋，注射與其它途徑）；作用時間和用藥周期；作用部位；治療人群；等等。（二）藥物的理化性質：溶解度、油水分配系數(shù)和穩(wěn)定性等。（三）藥物的藥理學特性：是否有明顯的副作用，作用強弱等。（四）藥物的ADMET：吸收對制劑的設計影響大。02處方設計二、制劑設計的原則1、安全性原則：藥物本身的安全性；近年來的輔料問題；劑型的問題。2、有效性原則：應確保有效，靶向性提高有利于有效性的保證。3、可控性原則：藥物的質量可控（生產可控和產品質量可控）。4、穩(wěn)定性原則：藥物制劑應保證其有效期（一般要求兩年）。5、順應性原則：醫(yī)生、患者應能接受。02處方設計三、藥物的劑型與吸收1、固體口服制劑的吸收：生物利用度BA藥物是關鍵：BCS分類，理化性質的影響劑型可以改善生物利用度輔料可以改善生物利用度制劑工藝可以改善生物利用度02處方設計物質通過生物屏障的過程被動擴散的因素:

-表面通透性

-物質的濃差

-表面積通透性影響因素:

-脂溶性

-介質pH -化合物的解離常數(shù)

途徑被動易化主動02處方設計BCS分類ClassII

lowsolubilityhighpermeabilityClassIIIhighsolubilitylowpermeabilityClassI

highsolubilityhighpermeabilityClassIV

lowsolubilitylowpermeabilityPermeabilitySolubilityLowLowHighHigh02處方設計三、藥物的劑型與吸收2、皮膚、黏膜給藥：吸收途徑與藥物的關系油水分配系數(shù)的影響促吸劑02處方設計四、制劑的評價和生物利用度1、毒理學評價：制劑的安全性2、藥效學評價：有效性的確定3、藥物動力學和生物利用度：確定和評價制劑的質量的關鍵02處方設計生物利用度DoseDestroyedingutNotabsorbedDestroyedbygutwallDestroyedbylivertosystemiccirculation02處方設計PlasmaconcentrationTime(hours)i.v.routeoralroute絕對生物利用度(AUC)o

(AUC)iv02處方設計第三節(jié)處方前研究

一、處方前工作的重要性1、在處方設計前應對藥物的物理、化學性質有一個完整的了解，這樣可以避免走彎路。2、應考察處方的組分的相互作用：復方制劑主要成分間、輔料與主藥間的相互作用。3、治療學要求、給藥方式是設計藥物制劑的關鍵。4、只有掌握了藥物的吸收特點，才可以較好地設計處方、工藝。02處方設計二、處方前工作的內容1、物理學性質研究：2、化學性質研究：3、生物學性質研究：4、可以通過文獻查閱資料：可以避免不必要的彎路。如Internet:Google,Endnote,Pubmed,Sciencedirect,等等。期刊、CA、BA等5、可以進行簡單的實驗：02處方設計三、藥物的理化性質測定物質結構、分子式、分子量物理狀態(tài)：固體、液體、氣體等。溶解度與溶出速度熔點與多晶型分配系數(shù)吸濕性粉體學性質穩(wěn)定性02處方設計02處方設計物質結構、分子式、分子量可以通過分子式、分子量判斷吸收的情況。結構式可以作為藥物化學性質的判斷依據(jù)。

02處方設計物理狀態(tài)物理狀態(tài)：固體、液體、氣體等。

1、氣態(tài)：Thegaseousstate--Gaslaws,realvsidealgases2、液態(tài)：TheLiquidstate--Criticaltemp.andpressure,vaporpressureandboilingpoint,Clausius-ClapeyronEquation3、固態(tài)：TheSolidstate--Crystallinevsamorphousstate,crystalhabit,meltingorfreezingpoint,Clapeyronequation,polymorphism. 02處方設計Kaplan理論：pH1-7

37oC,藥物溶解度<1%或/和溶出速度<0.1mg/(cm2.min)時，藥物的吸收將受限。離解平衡：Henderson-Hassalbachtheoryofdissociation：pH=pKa+log([A-]/[HA])Acids,basesandsalts：從結構可以看出Arrhenius,Bronsted-Lowry,andLewisconceptsConjugateacid-basepairsIonizationconstant：可以測定Determination,anditsimportanceinpharmacyIonizationofWeakacids,weakbasesandsaltsPharmaceuticalbuffersandbufferequationBuffercapacityanditsdetermination. 溶解度與離解平衡pKa02處方設計02處方設計溶解度和溶出速度溶出速度:符合Noyes-WhitneyEquation02處方設計02處方設計分配系數(shù)藥物具有適中的油水分配系數(shù)是吸收的關鍵之一P=(油相中藥物的濃度/水相中藥物的濃度)常用正辛醇/水中的logP02處方設計熔點與多晶型

多晶型（Polymorphism）的意義:1.多晶型反映了結晶的能量不一致;2.疏水性藥物多晶型中無定晶型、亞穩(wěn)晶型、穩(wěn)定晶型的溶解度和溶出速度不一樣，故生物利用度不一樣02處方設計02處方設計多晶型及其鑒定ThermomicroscopyDifferentialScanningCalorimetryThermogravimetryMicrocalorimetry/SolutionCalorimetry(N)IRandRamanSpectroscopyX-RaydiffractionmethodsSolid-stateNMRspectroscopyPycnometry..........02處方設計02處方設計02處方設計如何改變多晶型晶型變化：晶型互變enantiotropism和晶型不可逆轉變Monotropism晶型轉變：可以通過重結晶獲得。02處方設計吸濕性吸濕性hygroscopicity:物質從空氣中吸收水分的性質。結晶水與吸附水可以通過熱重分析(TGA)獲得。ThermogravimetricAnalysis(TGA)measuresweightchangesinamaterialasafunctionoftemperature(ortime)underacontrolledatmosphere.吸濕曲線02處方設計TGA02處方設計粉體學性質粉體學性質：密度、粒徑、流動性、電荷Micromeritics ParticlesizeSizedistributionDeterminationofparticlesizePharmaceuticalimportanceofparticlesize.02處方設計四、穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性OrderofreactionZero,first,second,pseudo-firstorderreactionsHalf-life,rateconstantsandtheiruseFactorsaffectingdrugstabilityMoisture,air,lightandtemperatureEffectoftemperatureonreactionkineticsAcceleratedstabilitytestingNon-linearkineticsMichaelis-Mentenequation02處方設計第四節(jié)藥物制劑的處方優(yōu)化一、影響因素研究的試驗設計法：用統(tǒng)計學的方法指導試驗：包括析因設計、分式析因設計、正交設計、均勻設計、效應面設計法等，有很多軟件可以幫助試驗。二、優(yōu)化技術：單純形優(yōu)化法、效應面02處方設計一、效應面優(yōu)化技術對于效應面，可以直接通過圖形分析或二次多項式獲得優(yōu)化。這種方法直觀、易行。但如果因素多則不易進行。02處方設計圖形優(yōu)化技術舉例某水溶性藥物（33%）的片劑，以乳糖、微晶纖維素為填充劑，HPMC為粘合劑，交聯(lián)聚維酮作為崩解劑，微粉硅膠、硬脂酸鎂作為潤滑劑。制備工藝為濕法制粒、壓片工藝。以5因素進行試驗（表1）。試驗指標為Y1（顆粒細粉比%）、Y2（片劑脆碎度）、Y3（硬度）以及可壓性指標（Y4：壓力傳遞比=F1/F2*100%；Y5：壓縮指數(shù)即硬度與下沖壓力比）02處方設計表1造粒/壓片因素表操作因素區(qū)域或范圍藥物、輔料混合固定粘合劑用量X12750±250制軟材時間X24.5±1.5干燥顆粒含水量X31-3%整粒篩目X41-1.25mm與CPVP、硅膠混合時間固定與硬脂酸鎂混合時間X53.5±2.5壓力固定02處方設計實驗結果經實驗設計得方程：02處方設計實驗設計的效應面等高線圖02處方設計02處方設計試驗效應面的三維圖02處方設計優(yōu)化結果可以看出整?？讖綄Ω黜椫笜藷o影響，選用1.25mm；潤滑劑混合時間的影響也較小，選擇3分鐘；由硬度、壓縮指數(shù)可以優(yōu)化得殘留水分在3%較好；如果選擇細粉%在25-35%、壓力傳遞≥80%，脆碎度≤0.3%通過三者重疊可以獲得優(yōu)化條件。02處方設計二、單純形優(yōu)化技術單純形法是一種優(yōu)化設計方法，是求解非線性多元函數(shù)優(yōu)化值、無約束問題的優(yōu)秀方法。特點：計算簡便不受因素數(shù)的限制因素數(shù)的增加不會導致試驗次數(shù)大量增加它屬于非線性動態(tài)調優(yōu)過程02處方設計發(fā)展簡史1962年，Spendley提出基本單純形法1965年，Nelder等提出改進單純形法Routh提出加權形心法與控制加權形心法02處方設計1、基本單純形（1）雙因素基本單純形法 如果我們有一個試驗設計，只選有兩個影響因素，即因素數(shù)為2。分別取值a1和a2作為試驗的初點。記為A(a1,a2)。對其余兩個點分別設為B和C，再設三角形的邊長為a(步長)。那么B、C點就可以計算出來02處方設計圖解a2+pa2+qa2a1+pa1+qa1因素2因素1ABCDEo

02處方設計假設AB、AC、BC間距均為，等邊三角形可以算出B點為：

B=(a1+p,a2+q)根據(jù)對稱性可知：

C=(a1+q,a2+p)可以根據(jù)等邊三角形性質解得：02處方設計由A、B、C三點構成得單純形稱為初始單純形首先在A、B、C三點下分別試驗，得出三個響應值，比較其大小，找出最壞響應值的點稱為壞點此處設A為壞點，去掉A點并取A的對稱點D點作為新試驗點，比較B、C、D三點響應值的好壞此處設C為壞點，去點C點，取其反點E，此時C、D、E三點又構成新的單純形…………重復以上結果，最終達到優(yōu)化試驗的目的02處方設計新試驗點的計算方法

以初始單純形A、B、C為例，設A為壞點，A應該去掉，求其反射點D，此時

A(a1,a2)、B=(a1+p,a2+q)、C=(a1+q,a2+p) D=B+C-A=(a1+p+q,a2+p+q) E=B+D-C=(a1+2p,a2+2q)即：[新試驗點]＝[留下各點之和]－[去掉點]02處方設計小結對兩因素問題A、B、C構成初始單純形，在此三點上進行試驗規(guī)則1：去掉最壞點，用其對稱反射點作新試點例A、B、C中，A為最壞點，去掉A點并取A的對稱點D點作為新試驗點。D＝[留下各點之和]－[去掉點]＝B＋C－A在B、C、D三角形中繼續(xù)使用規(guī)則1，如果C為壞點，去點C點，取其反點E，此時C、D、E三點又構成新的單純形。如果最壞點為D那么對稱點就會返回到與A重合，此時改用規(guī)則202處方設計規(guī)則2：去掉次壞點，用其對稱反射點作新試點對稱計算公式與前面相同經過反復使用后，如果有一個點老是保留下來，必須使用規(guī)則3規(guī)則3：重復、停止和縮短步長一般一個點經3次單純形后仍未被淘汰，它可能是一個很好點，也可能是偶然性或試驗誤差導致的假象。此時需要重復試驗：結果不好，淘汰；結果已很滿意則停止試驗反之則以它為起點縮短步長，繼續(xù)試驗02處方設計（2）多因素基本單純形設有n個因素n＋1個定點構成的n維空間單純形，設有一點A=(a1,a2,

a3,…

an)，步長為a則其余各點為：

B=(a1+p,a2+q,a3+q,……an+q)C=(a1+q,a2+p,a3+q,……an+q)(n)=(a1+q,a2+q,…an-1+p,

an+q)(n+1)=(a1+q,a2+q,a3+q,……an+p)02處方設計新點計算同樣按上述方法，在n+1個試驗中找出壞點，取其反點，組成新n+1單純形，試驗，重復至所謂壞點與反點的值無統(tǒng)計學差異。新點計算：[新坐標點]＝2×[n留下點的坐標和]/n

－[去掉點坐標]02處方設計n，p，q取值對應表n2345678pqn9101112131415pq0.966

0.943

0.926

0.911

0.901

0.892

0.883

0.259

0.236

0.219

0.204

0.194

0.185

0.176

0.878

0.872

0.865

0.861

0.855

0.854

0.848

0.171

0.165

0.158

0.154

0.148

0.147

0.141

02處方設計第五節(jié)新制劑的申報資料：處方、工藝資料；穩(wěn)定性資料；溶出度或釋放度資料；生物等效性資料。02處方設計StrategiestoimprovetheabsorptionbehaviourSolubility/DissolutionParticlesizeCrystalhabitPolymorphsPseudopolymorphs/solvatesComplexation/solubilizationDispersionintocarriersPro-drugsSaltsPermeabillityPro-drugsEnhancersPhysicalmodificationChemicalmodificationBiochemicalmodification02處方設計ONOH

O

O

OCl

O

O

ONNOClNNClClF3CNOHgriseofulvincinnarizinehalofantrinediazepamdanazolPoorlywater-solublecompounds02處方設計Physico-chemicaldescriptorsofsomepoorly

water-solublecompounds

MP Solubilityat37°C,pH7.5Drug °C MWpKa logP AqueousFastedFedGriseofulvin220352.8n/a2.214.618.438.8Diazepam125284.73.42.959.7115.6318Danazol226337.5n/a4.50.88.741.1Cinnarizine-368.57.55.8*<0.158.330.21.9Halofantrine85500.45.68.9*<0.112.660.7HCl-salt190(dec)536.7*Calculatedvalue,ACD-labsFastedmicelles5mMNaTDC/1.25mMPCFedmicelles20mMnaTDC/5mMPC02處方設計Lipidsolubilitiesofsomepoorlywater-solublecompounds

EquilibriumSolubility(mg/g)at37°CDruglogPSBOCaptexMaisineCapmulGriseofulvin2.20.50.91.94.4Diazepam2.918.330.344.059.1Danazol4.53.98.711.921.6Cinnarizine5.8*27.040.736.236.4Halofantrine8.9*47.389.049.126.1SBO=soybeanoil,longchaintriglyceride(C18)Captex355=mediumchaintriglyceride(C8/C10)Maisine35-1=partialglycerides(C18),mainlymono-glycerideCapmulMCM=partialglycerides(C8/C10),mainlymono-glyceride02處方設計通過前體藥物提高溶解度Phenytoinmp293?Caqueoussolubility25mg/mlpKa8.3(weakacid)lowlipidsolubilityNa-phenytoininjectableformulationat50mg/ml-pH~12-40%propyleneglycol-10%ethanol-50%waterFosphenytoinWatersolubleChemicallystableatneutralpHBioreversablet?=1mininrats=8-17mininhumanNonirritative,quantitativephenytoinreleaseafterIMorIVadm.Shelf-lifeprolongedbyadditionofCaptisol(b-cyclodextrinder.)tosolubilizephenytoinformedbydegradation02處方設計固體分散體Eutecticmixtures-mixtureoftwocomponentsatspecificratio-onemelting/crystallizationpointSolidsolutions-comparabletoliquidsolutions-consistofonephaseirrespectiveofnumberofcomponents-classifiedaccordingtomiscibility-continuous(miscibleinallproportions)-discontinuous(limitedsolubilityofeachcomponentintheother)-5%solubilityofdrugincarrierconsideredaspracticallimit-classifiedaccordingtodistributionpatternincarrier-substitutional,interstitial,amorphousLeunerandDressman2000,Eur.J.Pharm.Biopharm.50:47-60ImprovedwettingIncreasedsurfaceareaImprovedapparentsolubility(local)02處方設計固體分散體TypesofcarriersNon-solubilizingpolymericcarriers(non-micelle/emulsionforming)-highlysoluble-PEG1500-20000-PVPgradesK12-30,Mw2500-50000-effectsofMwonviscosity,solubility/dissolutionrateandmeltingpoint-effectsofdrug/polymerratioSolubilizingcarriers-formspontaneouslymicellarsolutions/emulsionuponcontactwith

aqueousmediumcansolubilizelipophiliccompounds-Gelucire(mixtureofglycerides,mixedchainlengthC8-C18,and

PEGesters)-VitaminETPGS(D-a-tocopherylPEG1000succinate)LeunerandDressman2000,Eur.J.Pharm.Biopharm.50:47-6002處方設計Complexation/solubilizationoflipophiliccompounds

(1)

cyclodextrincavitylipophilic,thermodynamicallyfavorabletoinsert

lipophiliccompoundandexcludewatermoleculescomplexationanequilibriumreaction-concentrationofdrugandcyclodextrin-temperature,

-chargestateofcompound-structureofcompound(fit)-sizeofcyclodextrincavity[Drug]+[CD][Drug?CD]KdKd=[Drug?CD]/[Drug][CD]02處方設計

aqueoussolubilityincreasedbyintroductionofsubstituentstoOH-groupshydroxypropylb-cyclodextrin(un-ionised)(Encapsin,Molecusol)sulfobutyletherb-cyclodextrin(ionised)(asNa+-salt)(Captisol)developedtoobtaincyclodextrinforparenteraldelivery-b-cyclodextrinnephrotoxicduetoprecipitationofcholesterol

complexesinkidneyComplexation/solubilizationoflipophiliccompounds(2)02處方設計Complexation/solubilizationoflipophiliccompounds(3)PhasesolubilitytechniqueLinearincreaseinamountsolubilized1:1complexesformed(drug:CD)dilutionnotlikelytoprecipitatecompoundeasytocalculateaapparentstabilityconstantPositive(AP)ornegative(AN)deviations

fromlinearity-presenceofalsoothercomplexratiosthan1:1-morecomplicatedtoestimateB-typediagramswhenprecipitationof

complexoccurs-typicalforb-cyclodextrin(lowsolubility)HiguchiandConnors1965,Adv.Anal.Chem.Instr.4:117-21202處方設計PhysiologicaleffectsofcyclodextrinsDuetocapacityofcyclodextrinstosolubilizeendogenous/membranecomponents-phospholipids/a-CD-cholesterol/b-CDandderivatives-bilesalts/b-CDandderivativesIonizedsubstituentsandhighdegreeofsubstitutionSBE7-b-CD(Captisol)-highaqueoussolubility-unabletoform1:2complexeswithcholesterollowhaemolysislownephrotoxicityb-CDefficientsolubilizer

ofcholesterolbutcomplexhaslowsolubility

causeofnephrotoxicity02處方設計FromCaptisoltechnicalpresentation,CyDex,Inc.2000Effectofdrugchargeoncomplexationbehaviourwithneutralandanionicb-cyclodextrin02處方設計J?rvinenetal1995,J.Pharm.Sci84:295-299Cinnarizinebioavailabilitydosedwithb-cyclodextrinderivativescomparedtocyclodextrin-freeformulationsBAfromcyclodextrinformulations>>cyclodextrin-freedespitehighbindingconstantsHP-b-CDsolution>SBE4-b-CDsolution>SBE4-b-CDsolidcomplexDogmaynotbeagoodmodelforcinnarizineabsorption-highandvariablegastricpH-BAinhumanfromkonventionaltabletsrelatedtogastricpH

lowpHfairBAStudiedindogs02處方設計Commercialcyclodextrinbaseddrugproducts02處方設計IncreasedBAwithfattyfoodoflipophiliccompoundlipidformulationpotentialstrategyincreasedsolubilizationofcompoundpotentialforreducedmetabolism/effluxpotential/dangerforintestinallymphatictransportLipidsasformulationstrategyOilycarriersmayfunctionalsoforhydrophiliccompounds-protectionagainstintestinalproteases-improvedstabilityinthepresenceofphysiologicalsurfactants-alteredcellpermeability

NewandKirby1997,Adv.DrugDel.Rev.25:59-69

02處方設計ThefattyfoodeffectlipidformulationeffectIncreasedsolubilizationofpoorlywater-solublecompounds-slowergastricemptying(lipidchainlengthdependent)increasedgastricandintestinalsecretion(lipidchainlengthdependent)-increasedvolume

-increasedBSandPLconcentration-digestionproductsoflipidsincorporatedintomixedmicellesPotentialchangestophysicalbarrierfunction-increasedmembranepermeability(mainlymediumchainlipids)Potentialchangestothebiochemicalbarrierfunction-effectsonP-GP-effectsonintestinalmetabolismStimulationofintestinallymphatictransportoflipids(lipidchainlengthdependent)-potentialpathwayforhighlylipophilic(lipidsoluble)compounds02處方設計Gastric/GILumenProcessingoflipidsandco-administereddrugEnterocyteSystemicCirculationDigestionSolubilizationAbsorptionLymphatictransportPortalblood(Lipo)proteinbindingSiteofactionDispersionanddigestionAbsorptionandmetabolismDistributionPDandPKprofilesGastricDuodenalBile(BS/PL)02處方設計

IntestinalPre-absorptiveProcessesemulsionvesiclesmicellessoapsDrugIII.Destabilisationofmicelles

absorptionII.TraffickingofdrugdistributionbetweencolloidalspeciesI.Lipiddigestionunstirredwater-layeracidicmicro-climate02處方設計DDDDDDDDDDDDDDDDDDrugEmulsiondroplets

bilesaltsfattyacidphospholipidmonoglyceridediglycerideDistributionofdrugsolubilizedin