兒童重癥呼吸道流行性感冒病毒感染2024（全文）

兒童重癥呼吸道流行性感冒病毒感染2024(全文)流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的急性呼吸道疾病，具有高度傳染性。流感多為自限性，但5%～10%的住院患者因呼吸衰竭需ICU治療，全球每年約65萬人因重癥流感死亡[1-2]。本文就兒童重癥呼吸道流感流感病毒主要侵犯人呼吸道黏膜上皮細胞[3],病毒表面的血凝素與宿主生簇狀變性壞死、溶解、脫落等改變，進而引發(fā)肺組織炎癥反應[4]。流答，生成并釋放大量細胞因子，發(fā)生免疫細胞肺損傷，甚至引起急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)[5]。甲型流感并發(fā)的重癥肺炎和ARDS患者尸檢改變是導致頑固性低氧血癥和不良預后的病理生理基礎(chǔ)[6]。2重癥流感呼吸道感染的臨床表現(xiàn)性支氣管炎等[7]。流感病毒感染引起的重癥肺炎合并ARDS是兒童流2.2合并感染一項針對流感合并細菌感染的Meta分析顯示，流感患者合并細菌感染的比例為11%～35%[8]。肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌最常見[9],其次為銅綠假單胞菌、化膿鏈球菌、流感嗜血桿菌此外，多項研究提示，合并細菌感染的流感[11-12]。故在臨床實踐中，當重癥流感患兒早期抗病毒治療好轉(zhuǎn)后病情再次惡化，或接受抗病毒治療3~5d后仍無改善，應高度警惕合并細菌感染可能，并及時完善相應病原學檢測。尚(如慢性肺疾病、支氣管擴張、長期應用類固醇藥物等),治療方案應覆蓋假單胞菌[13]。2.2.2合并曲霉菌感染流感相關(guān)性肺曲霉病(influenza-associatedpulmonaryaIAPA)于1952年首次報道[14]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，曲霉菌已成為重癥流感繼發(fā)感染中的第四大常見病原，僅次于肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌[12]。IAPA的診斷時間常在流感確診后2~3d[15]。當重癥或危重癥流感肺炎患者在流感確診后3周內(nèi)診斷為侵襲性肺曲霉病病死率高達51%,顯著高于單純重癥流感患者的病死率(約28%)[15]。IAPA的診斷主要根據(jù)臨床特征、影像學或氣管鏡表現(xiàn)、病原學證據(jù)綜合判斷。影像學上，IAPA與其他非經(jīng)典免疫抑制IPA相似(如慢性阻塞性肺疾病、實體器官移植患者),多表現(xiàn)為沿支氣管血管束分布的結(jié)節(jié)及斑楔形實變影、實變中的低密度壞死灶、空氣新月征、空洞等)在IAPA中占比相對低[17]。半乳甘露聚糖(galactomannan,GM)是曲霉菌細胞壁的關(guān)鍵成分。臨床常通過血或支氣管肺泡灌洗液(bronchoal患者血清GM試驗陽性率較低，BALF的GM試驗陽性率較高[18-19],故BALF的GM試驗結(jié)果可能是臨床診斷IAPA的重要依據(jù)，血GM試驗對于重癥流感患者，如早期于氣管鏡下見到假膜變時，應高度懷疑曲霉菌感染的可能[20]。因為部分合并曲霉菌感染患如強烈懷疑IAPA,建議在進行診斷性評估的同時，盡早研究顯示，IAPA存活者接受抗真菌治療距流感確診的中位時間為2d,而死亡患者的中位時間為9d。這提示早期治療對IAPA預后的重要性，抗真菌治療的延遲可能會增加病死率[18]。但一項針對ICU中重癥流感患者應用泊沙康唑預防IAPA的隨機對照研究顯示，預防組靜脈應用泊沙康唑7d后，IAPA的發(fā)生率與非預防組差異無統(tǒng)計學意義[21]。對于重癥流感患者進行預防性抗真菌治療時，需謹慎2.2.3合并病毒感染病原體可共感染[22]。英國的研究顯示，SARS-CoV-2大流行期間，感染SARS-CoV-2的成人住院患者中約6.4%合并流感病毒或呼吸道合胞病毒感染[23]。同樣，2021至2022年美國流感流行期間，約6%流感住院患兒合并SARS-CoV-2感染[24]。另一項納入30篇關(guān)于新型冠狀病毒感染研究論文的系統(tǒng)評價中，14篇論文探討了共感染的病原譜；15.5%的患者合并甲型流感病毒感染[22]。這些研究結(jié)果進一步強調(diào)了在流感流行季節(jié)，臨床醫(yī)生不僅需對流感病毒和SARS-CoV-2等病毒感存在一定程度的重疊，臨床難以鑒別，故臨床實3流感的診斷檢測流感病原學診斷的“金標準”是病毒核酸診度[25]。呼吸道標本包括鼻咽拭子、口咽拭子、鼻咽吸取物及肺泡灌洗液等，其中鼻咽樣本的病毒檢測靈敏度最高[26]。重癥患者的下呼吸道標本核酸檢測更為準確?？乖瓩z測的靈敏度較低(陽性率僅40%～80%),不能單憑陰性結(jié)果排除流感的可能性[27]。在流感流行季節(jié)，如5歲以感染住院患兒，如條件允許，均建議行核酸4治療進展4.1抗病毒藥物7,28]。目前，兒童常用的抗流感病毒藥物包括神經(jīng)氨酸酶抑制劑和用量見表1[29]。DrugAdministration,FDA)和我國國家藥品監(jiān)督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)批準，但歐洲藥品管理局療的重癥流感患兒，劑量為6個月~6歲，14mg/(kg·次),2次/d;6~18歲，12mg/(kg·次),2次/d,最大劑量600mg[31]。感患兒[32];但2017年9月，F(xiàn)DA僅批準其用于2歲以上兒童，2021證、年齡和藥物劑量與我國2020版流感診療方案[4]存在差異。但目前缺乏關(guān)于帕拉米韋對重癥流感療效的數(shù)據(jù)支持[33],需臨床研究評估其有效性。酶酸性蛋白(polymeraseacidprotein,P韋相當，在改善乙型流感癥狀方面優(yōu)于奧司他韋，對NAIs耐藥毒株在內(nèi)的甲型和乙型流感病毒均有抑制作用[35]。在我國，瑪巴洛沙韋獲批用于5歲以上兒童單純性甲型、乙型流感和12歲以上存在流感相關(guān)并發(fā)癥高風險的流感患兒。日本和EMA已批準其用于1歲及以上人群的無并發(fā)癥流感治療和流感暴露后預防(推薦劑量10~20kg:10mg;20~40kg:感的數(shù)據(jù)支持，不推薦單獨用于免疫功能低下或重癥流感患者的治療[7,4.1.3抗病毒藥物的選擇盡管已有多種抗流感病毒藥可供選擇，口服方案[37]。對于重癥患者，口服或鼻飼標準劑量的奧司他韋也能實現(xiàn)目標血藥濃度[38]。由于缺乏充分數(shù)據(jù)顯示扎那米韋、瑪巴洛沙韋和帕拉米韋能為住院流感患者帶來額外的臨床獲益，作為疑似或確診流感住院患者的常規(guī)用藥[29].英國衛(wèi)生安全機構(gòu)建議，針對免疫功能低下患者，抗流感藥物需考慮當勢株為甲型H3N2和乙型流感病毒時，奧優(yōu)勢株為甲型H1N1pdm09,耐藥風險較高[39]。增加抗流感病毒藥物劑量和延長療程一直是發(fā)表的10項研究進行的系統(tǒng)回顧提示，尚未發(fā)現(xiàn)雙倍劑量的奧司他韋較標準劑量能帶來更多的臨床獲益[40]?？沽鞲胁《警煶桃话銥?d。但而言，如有病毒復制的依據(jù)或正處于免疫抑程至10d或更長[41]。目前尚未確定流感危重患者抗病毒的最佳療程，4.1.4抗病毒藥物耐藥隨著抗流感病毒藥物的廣泛使用，耐藥問題日益凸顯。2014至2015年，世界衛(wèi)生組織對西太平洋、北美洲、歐洲地區(qū)13312份流感病毒分離株中94%的毒株進行了耐藥檢測(奧司他韋、帕拉米韋、扎那米韋和拉尼米韋),結(jié)果顯示0.5%(n=68)流感病毒株對NAIs耐藥[42]。流感病常的流感患者中觀察到[43-44],盡管檢出率較低(2018至2019年流行季為0.5%,2019至2020年流行季為0.1%)[45]。我國自2023年10月2日起開展的流感病毒耐藥性監(jiān)測顯示：僅1株甲型(H1N1)pdm09亞型流感毒株對NAIs敏感性明顯降低，其余甲型和乙型流感毒株對NAIs和聚合酶抑制劑均保持敏感性[46]?？傮w來看，NAIs耐藥和瑪巴洛沙韋的敏感性減低現(xiàn)象在流感病毒中一直處于較低水4.1.5抗病毒藥物的聯(lián)合用藥重癥流感仍有一定的病死率，一些專家提出外研究和動物模型曾顯示聯(lián)合應用兩種NAIs可能具有協(xié)同作用[47],應[48]。一項涉及25個國家、124個中心的重癥流感住院患者隨機、雙盲研究顯示，盡管瑪巴洛沙韋聯(lián)合標準劑量NAIs在臨床結(jié)果上并未顯著優(yōu)于NAIs單藥治療組，但聯(lián)合組在病毒滴度下降和清除時間方面顯示出一定優(yōu)勢[49];該研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療似乎減少了治療過程中奧司他4.2糖皮質(zhì)激素目前仍然缺乏糖皮質(zhì)激素對重癥流感肺炎患者預后影響的高質(zhì)量隨機對者應用糖皮質(zhì)激素的效果[8]。多項研究表明，糖皮質(zhì)激素在降低ICU而可能增加院內(nèi)感染的風險?；谶@些結(jié)果，2018年美國感染病學會發(fā)布的流感指南推薦：除非存在明確的臨床指征流感病例[25]。4.3呼吸支持兒可能進展至ARDS。存在低氧血癥者，應及時予適宜的氧療。輕癥者早期使用無創(chuàng)呼吸支持(noninvasiveventilation,NIV)或經(jīng)鼻高流量吸氧(high-flownasaloxygen,HFNO)可能避免部分患兒使用有創(chuàng)機械通氣。但一項大型多中心觀察性研究顯示，在1898例因流感病毒感染發(fā)生呼吸衰竭的ICU患者中，NIV通氣失敗率高達56.8%,且NIV通氣失敗后轉(zhuǎn)為有創(chuàng)通氣的患者病死率高于初始就接受有創(chuàng)通氣的患者(38.4%和H