臨床醫(yī)學偏頭痛診治指南治療篇

中國偏頭痛診斷治療指南

治療篇中華醫(yī)學會疼痛學會頭面痛學組國際頭痛協(xié)會中國分會..防治原則..急性期藥物治療目的：（1）快速起效，完全止痛；（2）持續(xù)止痛，減少本次頭痛再發(fā)；（3）緩解其他癥狀，恢復功能；（4）減少醫(yī)療資源浪費。治療應(yīng)盡可能減少和減輕不良作用，沒有嚴重不良反應(yīng)，具有較高的效價比。..急性期藥物治療..藥物及評價非特異性藥物

解熱鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs）解熱鎮(zhèn)痛藥及其咖啡因復合物對于成人及兒童偏頭痛發(fā)作均有效,故對于輕、中度的偏頭痛發(fā)作和既往使用有效的重度偏頭痛發(fā)作，為一線藥物首選解熱鎮(zhèn)痛藥劑量（mg）證據(jù)級別推薦強度不良反應(yīng)及禁忌癥阿司匹林300－1000IA主要有胃腸道的副反應(yīng)及出血危險。禁忌癥：對本藥或同類藥過敏者、活動性潰瘍、血友病或血小板減少癥、哮喘、出血體質(zhì)者、孕婦及哺乳期婦女。布洛芬200-800IA同ASA。萘普生250－1000IA同ASA。2歲以下兒童禁用。雙氯芬酸50–100IIA不良反應(yīng)主要有胃腸道的副反應(yīng)、肝損傷及粒細胞減少等。對乙酰氨基酚1000IIA警惕肝腎功能衰竭。阿司匹林、對乙酰氨基酚、咖啡因復合劑250，200–25050IA同ASA和對乙酰氨基酚。....藥物及評價非特異性藥物

解熱鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs）使用注意：1聯(lián)合治療有效，特別是與咖啡因聯(lián)合；可與曲坦類聯(lián)合。2應(yīng)盡早使用。3為避免發(fā)生MOH，應(yīng)每月使用日少于15，聯(lián)合用藥少于10天。使用頻率遠較使用劑量重要。....藥物及評價非特異性藥物止吐和促胃動力藥：治療伴發(fā)的惡心、嘔吐等。甲氧氯普胺、多潘立酮不僅治療伴隨癥狀，還有利于其他藥物的吸收和頭痛的治療；肌注/靜推單用可緩解頭痛。應(yīng)盡早使用，但不宜頻繁使用藥物證據(jù)級別劑量（mg）不良反應(yīng)禁忌癥甲氧氯普胺III10-20口服20

直腸10im/iv錐體外系癥狀<10歲兒童，肌張力障礙，癲癇，妊娠，哺乳期多潘立酮I20-30

口服同甲氧氯普胺<10歲兒童..藥物及評價非特異性藥物苯二氮卓類、巴比妥類鎮(zhèn)靜劑可促使鎮(zhèn)靜、入睡，促進頭痛消失。因鎮(zhèn)靜劑有成癮性，故僅適用于其他藥物治療無效的嚴重患者。阿片類藥物有成癮性，可導致MOH并誘發(fā)對其他藥物的耐藥性，故不予常規(guī)推薦。曲馬多聯(lián)合甲氧氯普胺可能有效。靜脈注射丙戊酸無效。靜脈用皮質(zhì)激素僅限于持續(xù)狀態(tài)。甘露醇缺乏RCT證據(jù)。..偏頭痛：系統(tǒng)性神經(jīng)血管疾病(afterGoadsbyetal.,NEJM2002;346:257-270)..偏頭痛的三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)(Goadsbyetal.,NEJM2002;346:257-270)5-HT1DCGRPHouetal.,BrainRes2001;909:112-120..藥物及評價特異性藥物治療1曲坦類藥物為5-HT1B/1D受體激動劑，治療偏頭痛的特異藥物。有舒馬曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦等。各藥物的療效均經(jīng)大樣本RCT證實。本類藥物在多數(shù)偏頭痛發(fā)作期的任何時間應(yīng)用均有效，但越早應(yīng)用效果越好；不主張在偏頭痛先兆期應(yīng)用。與麥角胺類相比，用藥24小時內(nèi)頭痛消失后復發(fā)率高（15%-40%），但如第一次有效，復發(fā)后再次應(yīng)用仍會有效，而如果第一次無效，改變劑型、劑量也可能有效，另外，不同個體對一種無效，對其他仍可能有效......藥物及評價特異性藥物治療2麥角胺類麥角胺類藥物用于治療偏頭痛急性發(fā)作已經(jīng)很長時間，但對其療效的隨機雙盲安慰劑對照研究不多。對照研究多使用麥角胺2mg與咖啡因200mg合劑口服，也有麥角胺1mg與咖啡因100mg合劑口服的研究，但無兩種劑量對比研究的報告。至少有一項研究表明，與乙酰水楊酸聯(lián)合甲氧氯普胺口服對比，對頭痛及伴隨的惡心、嘔吐癥狀的緩解不及后者。與曲坦的對比觀察不及曲坦類的療效。麥角胺在某些患者的優(yōu)勢在于藥物的半衰期長，偏頭痛的復發(fā)率低，故建議用于偏頭痛發(fā)作持續(xù)時間長的患者。極小量的麥角胺類即可以迅速導致MOH，因此應(yīng)限制藥物的使用頻度，不推薦常規(guī)使用療效不及曲坦類，安全性差，不推薦作為一線治療。..藥物及評價特異性藥物治療3降鈣素基因相關(guān)肽受體拮抗劑（Gepants類）有證據(jù)表明可通過將擴張的腦膜動脈恢復至正常而減輕偏頭痛癥狀，而這一過程并不導致血管收縮。部分對曲普坦類無效或者對曲普坦類不能耐受的病人可能對Gepants有良好的反應(yīng)。BIBN4096是第一個通過臨床試驗證實有效。telcagepant(MK-0974)有2項大規(guī)模RCT和一項與利扎曲坦對照研究顯示有良好效果，不良反應(yīng)的發(fā)生率略高于安慰劑組。目前國內(nèi)缺乏大規(guī)模用藥經(jīng)驗..TrigeminalganglionstimulationincreasesCGRPinthecranialcirculation(Goadsby,Edvinsson&EkmanAnnNeurol1988;23:193)(pmol/l)****Cat Human..Calcitonin/Calcitoningene-relatedpeptide(CGRP)ReceptorFamily

Calcitonin-likereceptor(CLR)CGRPbindstoCLRwhenitisco-expressedwithreceptoractivitymodifyingprotein1(RAMP1);Adrenomedullin(AM)bindstoCLRwhenCLRwhenRAMP2orRAMP3expressed;Intermedin(IM)bindstoCLRwhenRAMP1orRAMP3areexpressed.Receptorcomponentprotein(RCP)forefficientsignaltransductionatCLR.

CalcitoninReceptor(CTR)Calcitonin(CT)bindstotheCTR);AmylinbindstoCTRinthepresenceofRAMP1,RAMP2,orRAMP3.IanDickerson-/smd/cgrpRampAgonistTelcagepantnMCLR1CGRP0.772adrenomedullin100,0003adrenomedullin29,000CTR1amylin19023amylin100,000..CGRPreceptorantagonisttelcagepantiseffectiveinthetreatmentofacutemigraine(%patients)

Double-blindparallelgrouprandomisedcontrolledtrial2HourpainfreeLancet2009;372:2115Lancet2001;358;1668N=34833335434555311351219..CGRPreceptorantagonisttelcagepantiseffectiveinthetreatmentofacutemigraine(Hoetal.,Lancet2009;372:2115)(%patients)

Sustainedpainfree(SPF)at24and48hr..CGRPreceptorantagonisttelcagepantiseffectiveinthetreatmentofacutemigraine(Headache2008;48:S7-S8)(%patients)?Gepant-classAEs-drymouth,fatigue..藥物劑量（mg）證據(jù)級別推薦等級副作用和禁忌癥舒馬曲坦25，50，100(口服，包括速釋劑)，25（栓劑），10和20(鼻腔噴劑)，6(皮下注射)?AAAA副作用：疲勞，惡心，頭痛，頭暈，眩暈，嗜睡，骨痛，胸痛，無力，口干，嘔吐，感覺異常，胃腸道反應(yīng)，精神異常，神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，嚴重不良事件包括心肌梗死、心律失常、卒中。禁忌癥：未控制的高血壓、冠心病、Raynaud病、缺血性卒中史、妊娠、哺乳、嚴重的肝功或腎功不全、18歲以下和65歲以上者。佐米曲坦2.5，5(口服，包括崩解劑，鼻腔噴劑)?A利扎曲坦5,10(口服，包括糯米紙囊劑型)?A麥角胺咖啡因IIB副作用：惡心、嘔吐、眩暈、嗜睡、胸痛、焦慮、感覺異常、精神萎靡和麥角胺類中毒。禁忌癥：心血管和腦血管病、Raynaud病、高血壓、腎功能不全、妊娠期、哺乳期等。Telcagepant(MK-0974)300(口服)IB惡心、嘔吐、頭暈、眼花、嗜睡、口干、疲勞無力、感覺異常、胸悶不適等。偏頭痛特異性治療推薦..急性期治療藥物的選擇和使用原則

根據(jù)頭痛嚴重程度、伴隨癥狀、既往用藥情況和個體情況而定?！半A梯法”，即發(fā)作時均首選NSAIDs類藥物，若治療失敗再加用特異性藥物。“分層法”，基于頭痛程度、功能損害程度及之前對藥物的反應(yīng)，若為嚴重發(fā)作則使用特異性治療藥物，否則使用NSAIDs類藥物。醫(yī)師和患者應(yīng)使用療效評價指標對療效進行評估。藥物使用應(yīng)在頭痛的早期足量使用在先兆期不能使用曲坦類或麥角類藥物。特異性治療頻率應(yīng)不超過每周2天..部分特殊情況的急性期藥物治療

1嚴重偏頭痛發(fā)作或偏頭痛持續(xù)狀態(tài)需要住院進行治療。首先必須排除繼發(fā)性頭痛，了解加重或誘發(fā)因素、藥物濫用、情感障礙等。支持治療具有重要意義，包括安置于安靜黑暗環(huán)境，治療脫水及電解質(zhì)紊亂，使用氯丙嗪或甲氧氯普胺止吐、予以苯二氮卓類鎮(zhèn)靜處理等。靜脈、直腸、皮下使用NSAIDs（如安乃靜、ASA，但對乙酰氨基酚無效）、曲普坦類及麥角類藥物。雖然皮質(zhì)激素使用廣泛（如50-100mg強的松或10mg地塞米松），但相應(yīng)的臨床試驗未能證實其有效。硫酸鎂可能對MA效果較好，而對MO無效..部分特殊情況的急性期藥物治療

2偏頭痛緩解后再發(fā)對頭痛持續(xù)時間較長的患者而言，容易出現(xiàn)在治療藥物失效后頭痛再次出現(xiàn)的情況，稱為“頭痛再發(fā)”。一般定義為在首次有效治療藥物使用后的2至24小時內(nèi)頭痛的嚴重程度發(fā)生惡化，由無痛或輕度頭痛轉(zhuǎn)為中重度頭痛。曲坦類更易出現(xiàn)上述問題。若首次曲坦治療有效，15-40%的患者會出現(xiàn)頭痛再發(fā)，可再次用藥。若首次曲坦治療無效則需換藥。麥角類藥物適于偏頭痛發(fā)作時間長或經(jīng)常復發(fā)的患者。..部分特殊情況的急性期藥物治療

3兒童偏頭痛僅布洛芬（10mg/kg）及對乙酰氨基酚（15mg/kg）被證明在兒童及青少年的偏頭痛急性期有效。此外，雙氯芬酸（體重>16kg）、萘普生（年齡>6歲或體重>25kg）、阿司匹林在某些指南也被推薦使用。唯一可用于12歲以下兒童的止吐藥是多潘立酮。在12歲及以上兒童及青少年的安慰劑對照研究中，舒馬曲坦鼻噴劑5-20mg（推薦用量為10mg）顯示有效。口服曲坦類藥物無顯著療效。麥角堿類藥物不能使用應(yīng)指導家長在頭痛開始后盡早使用藥物。若有較嚴重的惡心嘔吐，使用肛栓劑。若對乙酰氨基酚、阿司匹林或其他NSAIDs無效，方才可以使用舒馬曲坦鼻噴劑。..部分特殊情況的急性期藥物治療

妊娠、哺乳期偏頭痛妊娠及哺乳期間啟用任何治療，均需評估風險及收益，并與患者進行詳細溝通。僅對乙酰氨基酚（1g口服或肛栓劑）在整個妊娠期均可使用，其他的NSAIDs僅可在妊娠第二階段使用。對于難治性頭痛，可在產(chǎn)科會診的前提下，使用甲強龍靜滴治療。曲坦類藥物及麥角堿類均為禁忌。舒馬曲坦的一項大型的妊娠期登記中，未見歸因于舒馬曲坦的不良事件或并發(fā)癥..預(yù)防性藥物治療..預(yù)防性藥物治療預(yù)防性治療的指證：

總的來說，何時開始預(yù)防性治療并沒有普遍適用的指征，最重要的因素是患者生活質(zhì)量受影響的程度，而非刻板地根據(jù)發(fā)作頻率或嚴重程度來決定。

通常，存在以下情況時應(yīng)與患者討論使用預(yù)防性治療：（1）患者的生活質(zhì)量、工作或?qū)W業(yè)嚴重受損（根據(jù)患者的判斷）；（2）每月發(fā)作頻率在2次以上；（3）急性藥物治療無效或患者無法耐受急性期治療；（4）存在頻繁、長時間或令患者極度不適的先兆，或存在其它特殊類型的偏頭痛（偏頭痛性梗死、偏癱性偏頭痛、基底型偏頭痛）；（5）連續(xù)3月每月使用急性期治療6-8次以上；（6）偏頭痛發(fā)作持續(xù)72小時以上；（7）患者傾向（盡可能少的發(fā)作）。....預(yù)防性治療藥物評價β受體阻滯劑β受體阻滯劑在偏頭痛預(yù)防性治療方面效果明確，有多項隨機對照研究結(jié)果支持。其中證據(jù)最為充足的是非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾和選擇性阻滯劑美托洛爾。另外，比索洛爾、噻嗎洛爾和阿替洛爾可能有效，但證據(jù)強度不高。β受體阻滯劑的禁忌癥包括反應(yīng)性呼吸道疾病、糖尿病、體位性低血壓及與心率減慢的某些心臟疾病。不適于運動員，可發(fā)生運動耐量減低。有情感障礙患者在使用β受體阻滯劑可能會發(fā)生心境低落、甚至自殺傾向。..預(yù)防性治療藥物評價鈣離子通道阻滯劑非特異性鈣離子通道阻滯劑氟桂利嗪對偏頭痛預(yù)防性治療證據(jù)充足,劑量為每日5-10mg，女性的所需的有效劑量低于男性。環(huán)扁桃酯的研究結(jié)果不一致，且設(shè)計較好的研究結(jié)果為陰性，因此不推薦。多項尼莫地平預(yù)防偏頭痛的研究，結(jié)果均未能顯示其療效優(yōu)于安慰劑，不推薦。..氟桂利嗪

EffectiveCa2+/dopaminechannelblockerversusplaceboRCT(n=58Migrainewithandwithoutaura）%patientsLouisetal.,Headache1981;21:235**..氟桂利嗪機制:鈣離子通道阻滯劑量:5-10mg/日與安慰劑對比的療效：9個試驗,+++Meta分析50%反應(yīng)率達62%與對照相比的有效性：11個試驗,++不良反應(yīng)嗜睡，體重增加加重抑郁癥狀適用于偏頭痛偏頭痛性眩暈(Leoneetal.

Headache1991;31:388)

..預(yù)防性治療藥物評價抗癲癇藥物丙戊酸（至少600mg）的隨機對照研究結(jié)果證實其對偏頭痛預(yù)防有效。與用于抗癲癇治療相同，需定時檢測血常規(guī)、肝功能和淀粉酶，對于女性患者更需注意體重增加及卵巢功能異常（如多囊卵巢綜合癥）。托吡酯（每日25-100mg）有研究證據(jù)支持的抗癲癇藥物。對慢性偏頭痛有效，并可能對藥物過度使用性頭痛有效。拉莫三嗪不能降低偏頭痛發(fā)作的頻率，但可能降低先兆發(fā)生的頻率。加巴噴丁在一項隨機雙盲安慰劑對照的研究中顯示了有效性。開放性非對照研究結(jié)果提示左乙拉西坦可能有助于降低頭痛頻率。奧卡西平試驗證明無效..TopiramateinMigraineProphylaxis

EfficacyData%Patients>50%Responses(Silbersteinetal.,ArchNeurol2004;61:490-495;n=487)(Brandesetal.,JAMA2004;291:965-973;n=483)*Topiramate**..預(yù)防性治療藥物評價抗抑郁藥被多種RCT證實有效的藥物是阿米替林。使用劑量為每日10-150mg。但這些研究的樣本量均較小，且副作用明顯。阿米替林對于偏頭痛預(yù)防治療作用有限，但推薦用于合并有緊張型頭痛或抑郁狀態(tài)（常存在慢性疼痛）的患者。主要不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜作用。大劑量使用時需要進行心電圖檢查。兩項小樣本對照試驗顯示非莫西汀有效。3項氟西汀的研究顯示有效，1項則顯示無效。氯米帕明及舍曲林的對照研究結(jié)果顯示無效。文拉法辛與阿米替林的雙盲對照研究結(jié)果證實效果相當，另有2項開放性研究陽性，因此可作為B級推薦。..PreventiveTreatmentofMigrainewithAmitriptyline&Topiramate(Dodicketal.,AAN2007)Reductioninmigrainefrequency/month

RandomisedDouble-BlindNon-inferioritystudyOutcomeNodifferencebetweenamitriptylineandtopiramateAEs-weightchangesn=169167..預(yù)防性治療藥物評價5NSAIDsASA對偏頭痛預(yù)防治療的研究結(jié)果不一。兩項大型隊列研究發(fā)現(xiàn)每日200-300mg的ASA可降低偏頭痛發(fā)作的頻率，ASA與確定有效藥物的對比研究發(fā)現(xiàn)其效果相當或較差，而在與安慰劑的對照研究中卻從未被證實有效。3項對照研究證明萘普生每日1000mg優(yōu)于對照。2項安慰劑對照研究顯示托芬那酸有效。酮洛芬、甲芬那酸、吲哚布芬、氟比洛芬和羅非考昔等研究樣本量過小。..其他藥物賴諾普利及坎地沙坦核黃素（每日400mg）輔酶Q10鎂鹽款冬根提取物野甘菊提取物可樂定二甲麥角新堿苯噻啶雙氫麥角堿預(yù)防性治療藥物評價..Migraine

PreventiveTreatment-Feverfew(Dieneretal.,Cephalalgia2005;25:1031-1041)Reductioninmigrainefrequency/month*

D-B,P-C,randomizedCO2-extract6.25mgtidAEs:MIG-998%,Plc10%

Feverfew20083studies:worked2studies:notworked1study:odddesignn=8189..Migraine

MetabolicEnhancersSchoenenetal.,Neurology1998;50:466Sandoretal.,Neurology2005;64:713%50%responders**N=55552122..Migraine

Petasiteshybridusroot(butterbur)Liptonetal.,Neurology2004;63:2240%50%responders*N=757975..藥物日劑量mg推薦級別副作用禁忌癥美托洛爾50-200A常見：心動過緩、低血壓、嗜睡、無力、運動耐量降低；少見（<1%發(fā)生率）：失眠、噩夢、陽痿、抑郁、低血糖哮喘、心衰、房室傳導阻滯、心動過緩；慎用于使用胰島素或降糖藥者普萘洛爾40-240A比索洛爾5-10B氟桂利嗪5-10A常見：嗜睡、體重增加；少見：抑郁、錐體外系癥狀抑郁、錐體外系癥狀丙戊酸500-1800A惡心、體重增加、嗜睡、震顫、脫發(fā)、肝功能異常肝病托吡酯25-100A共濟失調(diào)、嗜睡、認知和語言障礙、感覺異常、體重減輕對有效成分或磺酰胺過敏加巴噴丁1200-2400B惡心、嘔吐、抽搐、嗜睡、共濟失調(diào)、眩暈加巴噴丁過敏阿米替林50-100B口干、嗜睡，體重增加青光眼、前列腺瘤萘普生250-500bidB阿司匹林300B坎地沙坦16B賴諾普利20B鎂鹽24mmolB核黃素400B輔酶Q10300B二甲麥角新堿4-12每6月停用B常見：惡心、眩暈、失眠；少見：腹膜后纖維變性高血壓，冠脈供血不足、動脈病、胃潰瘍、肝或腎功能衰竭......預(yù)防性治療藥物選擇和使用原則充分的溝通。根據(jù)個體情況、藥物療效、副作用、合并癥、藥物相互作用及經(jīng)濟情況選藥。應(yīng)首選證據(jù)確切的一線藥物，若一線藥物治療失敗、存在禁忌癥或患者存在以二、三線藥物可同時治療的合并癥時，方才考慮使用二線或三線藥物。應(yīng)單藥治療，最小有效劑量起用，緩慢加量。觀察期4-8周。記頭痛日記評估療效。發(fā)作頻率降低50%以上為有效。有效的治療需持續(xù)6月。再次頻繁可再用。若預(yù)防性治療無效，且患者未有明顯的不良反應(yīng)，可增加藥物劑量；否則，應(yīng)換用第二種預(yù)防性治療藥物。..部分特殊情況的偏頭痛預(yù)防治療1兒童偏頭痛非藥物治療與成人相仿，放松、生物反饋、音樂療法及應(yīng)對應(yīng)激的認知行為治療對兒童同樣適宜。特別睡眠和規(guī)律作息。避免誘發(fā)食物預(yù)防性治療的時間6-8周。氟桂利嗪2項設(shè)計良好的隨機雙盲對照研究證實其有效性。除了鎮(zhèn)靜及體重增加，總體不良反應(yīng)小。β受體阻滯劑的3項研究，結(jié)果不一致，樣本量較小。托吡酯有3項回顧性研究結(jié)果顯示有效，但前瞻性隨機對照研究顯示有效趨勢，但無顯著性。丙戊酸有2項回顧性研究證據(jù)（最小年齡9歲），治療劑量較抗癲癇的劑量小（10mg/kg/d或500mg/日）。比較丙戊酸和普萘洛爾的隨機雙盲對照研究顯示兩者的治療效果相當抗抑郁劑使用的證據(jù)少。..部分特殊情況的偏頭痛預(yù)防治療1兒童偏頭痛NSAIDs：萘普生有1項小樣本雙盲對照交叉隊列研究顯示有效性，主要不良作用為胃腸道反應(yīng)。治療限制在2個月內(nèi)。款冬根提取物(Petadolex)雖