阿加曲班注射液

南京正大天晴2022-07-27動(dòng)靜有道速然起效

---晴樂(lè)泰?（阿加曲班注射液）目錄CONTENTS01藥代動(dòng)力學(xué)與機(jī)制02臨床數(shù)據(jù)及指南分享04流行病學(xué)—?jiǎng)用}硬化閉塞癥03簡(jiǎn)明處方01流行病學(xué)—?jiǎng)用}硬化閉塞癥全球，全世界發(fā)病率為10%【1】，約有2億200萬(wàn)人存在下肢動(dòng)脈疾病。下肢動(dòng)脈疾病通常在50歲以后發(fā)病，在65歲以后下肢動(dòng)脈疾病成指數(shù)增長(zhǎng)，70歲以上人群發(fā)病率為15%-20%【1】，80歲時(shí)下肢動(dòng)脈疾病發(fā)病率達(dá)20%。高收入國(guó)家，有癥狀的男性下肢動(dòng)脈疾病發(fā)病率較高，而在中低收入國(guó)家，女性下肢動(dòng)脈疾病發(fā)病率高于男性【3】。在歐洲，西歐、中歐、東歐每年下肢動(dòng)脈疾病總發(fā)病率5%，70歲以上15%，死亡率分別為31.7/10萬(wàn)、15.1/10萬(wàn)、3.7/10萬(wàn)

【4】。在美國(guó)，70歲以上人群中發(fā)病率為10%；37～69歲人群中發(fā)病率1%～2%，【2】。在中國(guó)，流行病學(xué)報(bào)告，普通人群患病率為2%-4%，60歲以上人群中動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率達(dá)79.9%【5】，其中PAD發(fā)病率為16.4%；70歲以上人群發(fā)病率在15%-20%。男性發(fā)病率略高于女性【5】。流行病學(xué)—?jiǎng)用}硬化閉塞癥【1】陳濤.

神經(jīng)導(dǎo)向因子netrin-1聯(lián)合外周血間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)動(dòng)脈硬化閉塞癥大鼠血管生成能力影響的研究[D].武漢大學(xué),2015.【2】2017歐洲心臟病學(xué)會(huì)外周動(dòng)脈疾病診斷與治療指南【3】Hedberg

P,

et

al.Left

ventricular

systolicdysfunction

in

outpatients

withperipheral

atherosclerotic

vasculardisease:

prevalence

and

associationwith

location

ofarterial

disease[J].

EurJ

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Fail,

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Angiology,2013,64(7):540-543.【5】2015版中華醫(yī)學(xué)會(huì)血管外科分會(huì)下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥診治指南【6】Holger

Reinecke，Epidemiologyand

globalburdenof

peripheralarterialdisease

andaorticaneurysms[J],

EuropeanSocietyof

Cardiology,Dec2018,

10.1093/med/9780198784906.003.0068.動(dòng)脈硬化閉塞癥發(fā)病情況1.TakahiroHorie,etal.JounalofAtherosclerosisandThrombosis.2015,23(2):171-172.2.劉俊華等.中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志.2018.6(29):18-21.3.王元麗等.中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志.2018.6(22):148-149.4.陳嫣等.護(hù)理研究.2018.40:183.具有病程長(zhǎng)、疼痛劇、易致殘的特點(diǎn)，是截肢的主要原因，致死率較高1,3危害嚴(yán)重患者發(fā)病后表現(xiàn)為下肢疼痛、麻木、發(fā)冷以及行走困難等癥狀4臨床表現(xiàn)最常見(jiàn)的外周血管疾病之一，國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)顯示，普通人群中的發(fā)病率為3%-10%，75歲以上人群發(fā)病率高達(dá)15%-20%1,2藥物治療是無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)患者的唯一治療方法，也是手術(shù)治療的必要支持和補(bǔ)充一般治療特殊藥物治療手術(shù)治療手術(shù)橋接抗凝治療可有效降低再狹窄率，改善遠(yuǎn)期療效腔內(nèi)手術(shù)療效易受病變長(zhǎng)度、數(shù)量、類型、部位等影響再狹窄率高，遠(yuǎn)期療效不佳1開(kāi)放手術(shù)創(chuàng)傷大部分患者不耐受遠(yuǎn)端潰瘍，不適宜手術(shù)治療凝血酶是動(dòng)脈硬化閉塞癥抗凝治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)動(dòng)脈硬化閉塞癥韓雅玲等主編.抗栓與溶栓治療:基礎(chǔ)與實(shí)踐.人民軍醫(yī)出版社.2014.抗血小板+抗凝凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶藥物治療：抗板抗凝同樣重要凝血酶是抗凝治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)02阿加曲班-藥代動(dòng)力學(xué)與機(jī)制晴樂(lè)泰?——小分子靜脈用直接凝血酶抑制劑化學(xué)合成分子量小個(gè)體化差異小不引起HIT經(jīng)肝代謝，不受患者腎功能影響商品名：晴樂(lè)泰?通用名：阿加曲班英文名：Argatroban劑型：注射劑規(guī)格：20ml:10mg晴樂(lè)泰?通過(guò)抑制凝血酶的活性，從而發(fā)揮了抑制纖維蛋白生成，抑制血小板激活，抑制血管收縮等作用。晴樂(lè)泰?簡(jiǎn)介晴樂(lè)泰?藥理作用機(jī)制晴樂(lè)泰?阻斷血小板聚集纖維蛋白形成血管收縮凝血酶凝血酶原NEnglJMed2005;353:1028-40人工合成的小分子精氨酸衍生物，靜脈注射，用藥后1-3小時(shí)達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度作用時(shí)間短。t1/245min，停藥后2-4小時(shí)aPTT或者ACT即可恢復(fù)肝臟代謝，通過(guò)膽汁糞便排出PathophysiolHaemostThromb2002;32(suppl3):23–28晴樂(lè)泰--藥代動(dòng)力學(xué)直接抗凝：不受患者體內(nèi)ATIII水平影響1.MarcelloDiNisio,etal.NEnglJMed.2005,353:1028-1040.晴樂(lè)泰?不依賴抗凝血酶即可發(fā)揮抗凝作用1晴樂(lè)泰?不會(huì)引起體內(nèi)凝血因子的過(guò)度耗竭，從而減少出血風(fēng)險(xiǎn)肝素的抗凝血作用主要依賴AT（抗凝血酶）。當(dāng)抗凝血酶活性（AT:A)低于60%時(shí)，肝素效果減低；當(dāng)?shù)陀?0%時(shí)，肝素幾乎失去抗凝作用。因此，在應(yīng)用肝素過(guò)程中，務(wù)必保持AT:A在80%左右，低于60%，要及時(shí)補(bǔ)充血漿或抗凝血酶制劑3AT濃度為0%，加入肝素后，PPP中凝血酶活性，降低不明顯AT濃度為0%，加入阿加曲班后，PPP中凝血酶活性，明顯降低普通肝素阿加曲班PPP：血小板缺乏的血漿2.AnesthAnalg.2004.99:1283–9.阿加曲班避免因AT-Ⅲ缺乏導(dǎo)致的抗凝不足23.《靜脈血栓栓塞癥診斷與治療》張福先王深明深入抗凝：深入血栓內(nèi)部、抑制血栓中結(jié)合態(tài)的凝血酶直接凝血酶抑制劑-阿加曲班由于抗凝作用不依賴于AT，所以可以抑制血栓中與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶的活性；間接凝血酶抑制劑-肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依賴于AT，而其結(jié)合位點(diǎn)被纖維蛋白占據(jù)，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。NEnglJMed2005;353:1028-40史旭波等.臨床薈萃.2007.22(24):1749-1751.N,Christopheretal.ThrombosisandHaemostasis.1994.72(3):381-386.深入抗凝：對(duì)陳舊的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用由于阿加曲班分子量小，對(duì)已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強(qiáng)的抑制作用，對(duì)那些陳舊或者已經(jīng)部分機(jī)化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用，抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性。因此阿加曲班不但適用于急性血栓形成,對(duì)于慢性病變?nèi)匀挥邢喈?dāng)?shù)淖饔谩?80604020100溶液中游離的凝血酶100100010000(nM)阿加曲班凝血酶活性阻斷率（%）凝血塊結(jié)合的凝血酶080604020100凝血酶活性阻斷率（%）0.0010.010.1110(U/ml)肝素溶液中游離的凝血酶凝血塊結(jié)合的凝血酶3.內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國(guó)專家建議寫(xiě)作組等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2015.38(7):484-491.安全抗凝：不引起HIT，降低HIT繼發(fā)血栓形成的致死率下肢ASO患者HIT發(fā)生率達(dá)12.5%-18.37%1,2HIT并發(fā)血栓患者截肢率為9-11%，死亡率為17-30%3HIT需要盡早發(fā)現(xiàn)，盡早預(yù)防，盡早治療。P=0.005P<0.001（對(duì)照組為停用肝素，改為口服抗凝藥）阿加曲班有效抑制HIT繼發(fā)的致死性血栓形成，顯著降低血栓致死率4阿加曲班與肝素抗體無(wú)交叉反應(yīng)，能夠快速平穩(wěn)地恢復(fù)血小板數(shù)量55.ArchInternMed.2003;163:1849-18564.Circulation.2001;103;1838-18431.鄭素潔,王歡,邱蓮女,等.2015浙江省檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)2.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2012,012(030):5920-5922,5881.安全抗凝：半衰期更短、療效更可控TamaoY,etal.Jap.J.Pharm.Ther.1986.14:7-12.晴樂(lè)泰?的臨床藥效更加可控，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。012010060804020140aPTT(s)023415678910阿加曲班(ug/kg/min)或肝素(U/kg/min?10-1)阿加曲班肝素Mean±SEM藥物半衰期監(jiān)測(cè)肝素個(gè)體差異aPTT,PT等低分子肝素3.5-9h抗Xa晴樂(lè)泰?45minaPTT03臨床數(shù)據(jù)及指南分享MatsuoT,etal.JouranlofThrombosisandThrombolysis.1995.2:131-136.患者冷感、靜息痛、紫紺癥狀改善率分別達(dá)70%、84%、78%顯著改善率分別為13%、53%、44%

27例下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（PAOD）患者?給藥方法：阿加曲班10mgbid，14-68d阿加曲班有效改善皮膚冷感、靜息痛和紫紺500100701384537844冷感靜息痛紫紺改善率(%)改善顯著改善阿加曲班聯(lián)合尿激酶治療下肢動(dòng)脈粥樣硬化閉塞癥合并血栓更加有效

王鵬.現(xiàn)代藥物與臨床.2017.32(12):2489-2493.60例下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者，分為對(duì)照組和治療組對(duì)照組：20～40萬(wàn)UK，2次/d，皮下注射低分子肝素鈣4100AXaIU，2次/d，治療7d治療組：20～40萬(wàn)UK，2次/d，阿加曲班4支/d，持續(xù)給藥20h治療7d對(duì)照組治療組p<0.05治療前治療后治療組對(duì)照組組內(nèi)、組間均p<0.05總有效率%跛行距離m顯著有效：復(fù)查造影示原血栓梗阻段血管完全通暢，患者患肢動(dòng)脈搏動(dòng)正常，皮溫、皮色恢復(fù)，疼痛、間歇性跛行癥狀消失；有效：復(fù)查造影示原血栓梗阻段血管較治療前通暢，患者患肢動(dòng)脈博動(dòng)可觸及，皮色、皮溫改善，疼痛減輕，間歇性跛行距離延長(zhǎng)；無(wú)效：所有觀察指標(biāo)較治療前無(wú)變化阿加曲班聯(lián)合尿激酶治療下肢動(dòng)脈粥樣硬化閉塞癥合并血栓安全有效

王鵬.現(xiàn)代藥物與臨床.2017.32(12):2489-2493.從治療第3天開(kāi)始，治療組的D-二聚體水平較治療前顯著降低，且顯著低于對(duì)照組兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較對(duì)照組不良反應(yīng)率達(dá)13.33%（4例血小板減少）治療組沒(méi)有出現(xiàn)不良反應(yīng)0500100015002000145714333421271307355治療前治療第3天治療第7天治療組對(duì)照組p*#<0.05p*<0.05與同組治療前比較：p*；與對(duì)照組治療后比較：p*#兩組患者治療前后D-二聚體水平對(duì)比D-二聚體濃度水平/g/L0%2%4%6%8%10%12%14%0.00%13.33%治療組對(duì)照組不良反應(yīng)率60例下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者，分為對(duì)照組和治療組對(duì)照組：20～40萬(wàn)UK，2次/d，皮下注射低分子肝素鈣4100AXaIU，2次/d治療組：20～40萬(wàn)UK，2次/d，阿加曲班4支/d，持續(xù)給藥20h*#*p<0.05對(duì)照組出現(xiàn)1例血尿，1例穿刺點(diǎn)出血；治療組出現(xiàn)1例血尿，二組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異阿加曲班與抗血小板藥物聯(lián)用不額外增加出血發(fā)生率1.MarianP.LaMonte,etal.Stroke.2004.35(7):1677-1682. 2.TomokiWada,etal.Stroke.2016.47:471-476. 顱內(nèi)出血發(fā)生率，組間無(wú)顯著差異SymptomaticintracranialhemorrhageAsymptomaticintracranialhemorrhage0.00高劑量阿加曲班組(n=59)安慰劑對(duì)照組(n=54)低劑量阿加曲班組(n=58)P≧0.18P≧0.61ARGIS-1:阿加曲班聯(lián)合阿司匹林，高低劑量組均不會(huì)額外增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)1日本4578例回顧性研究:阿加曲班聯(lián)合抗血小板不會(huì)額外增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)2腦出血消化道出血通過(guò)開(kāi)顱手術(shù)清除血腫總計(jì)需用腎上腺素使用氨甲環(huán)酸0.01.7單用抗血小板治療組（n=2289）阿加曲班+抗血小板治療組（n=2289)（各組間P值均>0.05）顱內(nèi)出血發(fā)生率%出血發(fā)生率%阿加曲班(100μg/kg+2.7μg/kg/min)+阿司匹林(81-325mg)阿加曲班(100μg/kg+1.2μg/kg/min)+阿司匹林(81-325mg)阿司匹林(81-325mg)PetitouM,etal.SeminThrombHemost.2002;28(4):393-402.特性晴樂(lè)泰普通肝素低分子肝素分子量(Da)5093000-30,0001000-10,000來(lái)源化學(xué)合成動(dòng)物組織動(dòng)物組織分布均質(zhì)性異質(zhì)性異質(zhì)性靶點(diǎn)單靶點(diǎn)(IIa因子)多靶點(diǎn)(IIIa、IXa、XIa、Xa因子)雙靶點(diǎn)(IIa、Xa因子)給藥途徑靜脈滴注皮下注射皮下注射與循環(huán)及細(xì)胞蛋白的非特異性結(jié)合無(wú)是(+++)是(+)清除肝臟低劑量：內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞代謝較高劑量：腎臟以腎臟為主藥代動(dòng)力學(xué)曲線線性；個(gè)體間/內(nèi)變異性低非線性；個(gè)體間/內(nèi)變異性高線性；個(gè)體間/個(gè)體內(nèi)變異性中度起效時(shí)間15min達(dá)最大效果靜脈給藥立即起效3~5h達(dá)最大效果半衰期45min；每日2支靜滴1.5h；需要每日2-3次皮下注射4h；需要每日1-2次皮下注射免疫原性無(wú)免疫原性強(qiáng)/HIT弱與普通肝素/HIT凝血參數(shù)監(jiān)測(cè)APTTAPTT/ACTAPTT拮抗劑停藥即可滅活魚(yú)精蛋白魚(yú)精蛋白部分拮抗藥物質(zhì)量穩(wěn)定抗凝效果穩(wěn)定晴樂(lè)泰相比肝素類抗凝藥：雙重穩(wěn)定阿加曲班——唯一經(jīng)NMPA批準(zhǔn)具有ASO治療適應(yīng)癥的抗凝劑泵入或稀釋后靜滴＋2-3小時(shí)10mg阿加曲班成人每天2次，每次1-2支（阿加曲班10mg）一般用藥1-2周，不建議超過(guò)4周晴樂(lè)泰?適應(yīng)癥：用于對(duì)慢性動(dòng)脈閉塞癥(血栓閉塞性脈管炎,閉塞性動(dòng)脈硬化癥)患者的四肢潰瘍，靜息痛及冷感等的改善。國(guó)內(nèi)外指南推薦AAOS人工全髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者癥狀性肺動(dòng)脈栓塞癥預(yù)防指南（2009）NICE降低院內(nèi)靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)指南（2010）ACCP抗栓及溶栓治療循證醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐指南（第8版，第9版）中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南（2009）NCCN靜脈血栓性疾病指南（2012）深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（2012）AHA大面積肺栓塞、深靜脈血栓形成及慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓治療指南（2011）23阿加曲班獲動(dòng)脈硬化閉塞癥指南/共識(shí)推薦1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì).中華老年醫(yī)學(xué)雜志.

2012.32(2):121-131.2.《日本外周動(dòng)脈閉塞指南》（2009）《中國(guó)老年人四肢動(dòng)脈粥樣硬化性疾病診治專家建議》1改善肢體缺血的藥物，凝血酶抑制劑阿加曲班（argatroban）適用于改善四肢潰瘍、靜息痛及冷感癥狀。《日本外周動(dòng)脈閉塞指南》2凝血酶抑制劑阿加曲班注射液通過(guò)本國(guó)臨床試驗(yàn)顯示：對(duì)患者缺血性潰瘍、疼痛、冷感等癥狀都有改善作用。阿加曲班獲靜脈血栓栓塞癥指南/共識(shí)推薦1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì).中華老年醫(yī)學(xué)雜志.

2012.32(2):121-131.2.《日本外周動(dòng)脈閉塞指南》（2009）《下肢深靜脈血栓形成介入治療護(hù)理規(guī)范專家共識(shí)》2020發(fā)生肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥（heparininducedthrombocytopenia，HIT）時(shí)，可用阿加曲班等非肝素類抗凝劑替代?！吨袊?guó)靜脈血栓栓塞癥防治抗凝藥物的選用與藥學(xué)監(jiān)護(hù)指南》2021對(duì)于初期確診急性HIT的患者，停用肝素類抗凝藥物，推薦非肝素類抗凝藥如比伐盧定、阿加曲班、或NOACs（1C）。阿加曲班是陳舊血栓、HIT抗凝首選《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》第三版2017直接Ⅱa因子抑制劑：阿加曲班靜脈用藥分子量小，能進(jìn)入血栓內(nèi)部對(duì)血栓中凝血酶抑制能力強(qiáng)于肝素，主要適用于急性期、HIT及存在HIT風(fēng)險(xiǎn)的患者?！犊鼓幬锏呐R床應(yīng)用》史旭波,胡大一由于阿加曲班分子量小,對(duì)已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強(qiáng)的抑制作用,對(duì)那些陳舊或者已經(jīng)部分機(jī)化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用,抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性,因此阿加曲班不但適用于急性血栓形成,對(duì)于慢性病變?nèi)匀挥邢喈?dāng)?shù)淖饔谩?1563412直接凝血酶抑制劑無(wú)需依賴AT-Ⅲ等，單純抗Ⅱa抑制劑，作用更精準(zhǔn)高度特異性分子量小，深入血栓內(nèi)部，同時(shí)抑制游離型和血栓型凝血酶抗凝短暫且可逆阿加曲班與凝血酶的結(jié)合過(guò)程是可控可逆的，且藥物半衰期