鈣阻斷藥演示文檔

鈣阻斷藥（優(yōu)選）鈣阻斷藥鈣離子Ca2+(calcium)胞內(nèi)重要的第二信使，參與心肌細胞平滑肌細胞收縮，心肌節(jié)律形成，激素神經(jīng)遞質(zhì)釋放，免疫細胞激活，血小板活化等細胞內(nèi)游離Ca2+濃度升高由Ca2+內(nèi)流或者由細胞內(nèi)Ca2+儲存庫釋放（如肌漿網(wǎng)或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）Ca2+內(nèi)流由離子通道（ionchannel）介導少有快速舒張血管引起的副作用頭痛副作用發(fā)生率高達25%舒張外周血管，降低血壓。硝苯地平(nifedipine)尼群地平(nitrendipine)舌下含服3min或口服20min后出現(xiàn)抗高血壓作用，持續(xù)8-12h；竇房結(jié)和房室結(jié)細胞（自律細胞）鈣池操作性鈣通道(Store-operatedcalciumchannel;SOCC)-10mV激活，持續(xù)時間長，參與興奮收縮耦聯(lián)紅細胞的變形能力↑，血液粘滯度↓-70mV激活，持續(xù)時間短，參與竇房結(jié)的自律活動對離體心臟有輕度負性肌力作用，對房室結(jié)抑制較弱勞力型勞累時發(fā)作，血液供不應求對心臟選擇性作用明顯高于周圍血管平滑肌。高血壓輕、中、重度及高血壓危象什么是離子通道(ionchannel)？

什么是離子通道(ionchannel)？離子通透性離子選擇性陽離子通道(K+通道，Na+通道，Ca2+通道等）陰離子通道(Cl-通道等)門控性電壓門控通道：電壓依賴性K+，Na+，Ca2+,Cl-通道配體門控通道：GABA受體，TMEM16A等其它：機械門控；溫度門控單離子通道電流鈣通道的類型電壓門控性鈣通道(Voltagedependentcalciumchannel;VDCC)受體操作性鈣通道(Receptor-operatedcalciumchannel;ROCC)鈣池操作性鈣通道(Store-operatedcalciumchannel;SOCC)鈣通道阻滯藥(calciumchannelblocker,CCB)是一類能選擇性地阻止鈣經(jīng)過電壓依賴性的鈣通道流入細胞內(nèi)，降低細胞內(nèi)鈣濃度的藥物。VDCC的分子結(jié)構和功能亞基鈣離子電流：倒鐘形VDCC有6種亞型：L、T、N、P、Q、R型心血管系統(tǒng)主要是L和T型，以L型最重要，是影響心臟興奮收縮耦聯(lián)及血管收縮的關鍵環(huán)節(jié)，又稱二氫吡啶類藥(dihydropyridines,DHPs)敏感的鈣通道VDCC的類型L型(Longtime)

-10mV激活，持續(xù)時間長，參與興奮收縮耦聯(lián)T型(Transient)

-70mV激活，持續(xù)時間短，參與竇房結(jié)的自律活動N型(Non-LorT)

分布在神經(jīng)組織選擇性鈣拮抗劑苯烷胺類二氫吡啶類(····dipine)地爾硫卓類（地爾硫卓）非選擇性鈣拮抗劑氟桂嗪類普尼拉明類其它類（哌克昔明）CCB的分類維拉帕米(verapamil)噻帕米(tiapamil)阿尼帕米(anipamil)加洛帕米(gallopamil)硝苯地平(nifedipine)尼群地平(nitrendipine)尼索地平(nisoldipine)尼卡地平(nicardipine)尼莫地平(nimodipine)非洛地平(felodipine)氨氯地平(amlodipine)

伊拉地平(isradipine)尼魯?shù)仄?niludipine)非洛地平(felodipine)舒張外周血管，降低血壓反射性增加血漿腎素活性；尼莫地平(nimodipine)陰離子通道(Cl-通道等)病竇綜合征、房室傳導障礙、心動過緩、洋地黃中毒、低血壓、心力衰竭、孕婦等禁用目前最強鈣通道阻滯藥，舒張冠狀動脈的作用有一定選擇性其擴血管作用較二氫吡啶類弱，降壓作用所引起的反射性交感神經(jīng)興奮也較弱明顯擴張冠狀血管，解除冠狀動脈痙攣，增加冠脈血流量阿尼帕米(anipamil)抗心力衰竭心肌缺血或高血壓引起的急性左心衰竭（四）改善組織血流的作用-10mV激活，持續(xù)時間長，參與興奮收縮耦聯(lián)尼群地平(nitrendipine)主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物無藥理活性；CCB的結(jié)合方式和作用特點NifVerDil電壓依賴性

CCB對鈣通道的阻滯作用受電壓影響，與細胞膜去極程度呈正比，表現(xiàn)為膜極化程度↑，阻滯作用↑頻率依賴性

苯烷胺類和地爾硫卓類藥物作用開放狀態(tài)的的鈣通道，鈣通道單位時間內(nèi)開放的次數(shù)越多，藥物進入越多，作用越強（一）對心臟的作用

1.負性肌力

Ca2+內(nèi)流↓

“興奮-收縮脫耦聯(lián)”

心肌收縮力↓

維拉帕米＞地爾硫卓＞硝苯地平

2.負性頻率和負性傳導

Ca2+內(nèi)流↓

4相自發(fā)去極速率↓

竇房結(jié)自律↓慢反應細胞0相去極↓

房室結(jié)傳導速度↓

心率↓維拉帕米、地爾硫卓＞硝苯地平【藥理作用與機制】鈣內(nèi)流參與心室肌細胞AP的形成02ICa,L（Ca2+內(nèi)流）134用藥期間應經(jīng)常復查肝功能，注意周圍神經(jīng)受損引起的痛、觸覺異常等。舒張外周血管，降低血壓。（四）改善組織血流的作用尼卡地平(nicardipine)非洛地平(felodipine)抗高血壓：輕、中度高血壓電壓依賴性CCB對鈣通道的阻滯作用受電壓影響，與細胞膜去極程度呈正比，表現(xiàn)為膜極化程度↑，阻滯作用↑陽離子通道(K+通道，Na+通道，Ca2+通道等）維拉帕米、地爾硫卓＞硝苯地平頭痛、面紅、眩暈及瘙癢等少見腦卒中后48小時內(nèi)有一定治療價值什么是離子通道(ionchannel)？擴張外周阻力血管→外周阻力↓→心臟后負荷↓→心肌耗氧量↓抗心絞痛變異型心絞痛首選尼莫地平、尼卡地平、氟桂嗪等顯著舒張腦血管，↑腦血流量；膜電位(mV)0-50200ms4相Ca2+

通道If

或起搏電流0相Ca2+

通道K+

通道竇房結(jié)和房室結(jié)細胞（自律細胞）（二）對平滑肌的作用松弛血管平滑肌擴?。粒荆帧庵茏枇Α筘摵伞龑Οd攣性收縮血管作用更強松弛其它平滑肌

支氣管、胃腸道、輸尿管、子宮平滑肌鈣通道阻滯藥Calcium與肌細胞收縮鈣通道阻滯藥（三）抗動脈粥樣硬化作用↓鈣超載所致動脈壁損傷↓平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白合成，↑血管壁順應性↓脂質(zhì)過氧化，保護內(nèi)皮細胞

nifedipine使胞內(nèi)cAMP↑→溶酶體酶和膽固醇水解活性↑→↑動脈壁脂蛋白代謝→細胞內(nèi)膽固醇↓（四）改善組織血流的作用

1.紅細胞的變形能力↑，血液粘滯度↓

2.抑制血小板聚集抑制血小板激活過程：血小板Ca2+內(nèi)流↓

↓血小板聚集與活性物合成釋放促進膜磷脂合成，穩(wěn)定血小板膜（五）對腎功能的影響擴張入球和出球小動脈排鈉利尿三類鈣通道阻滯藥心血管效應比較效應硝苯地平維拉帕米地爾硫卓負性肌力作用+++++++負性頻率作用+++++++++++負性傳導作用-+++++++++舒張血管作用++++++++++++【臨床應用】1.心絞痛對各型均有不同程度療效變異型休息時發(fā)作，冠脈痙攣硝苯地平最佳勞力型勞累時發(fā)作，血液供不應求diltiazem及verapamil較好頻率、肌力↓→心率、收縮力↓→耗氧量↓擴張外周阻力血管→外周阻力↓→心臟后負荷↓→心肌耗氧量↓舒張血管→冠脈流量↑不穩(wěn)定型

較嚴重，晝夜發(fā)作diltiazem及verapamil較好，nifedipine(單用使心肌缺血↑)宜與β受體阻斷劑合用CCB抗高血壓優(yōu)點血壓越高，降壓效果越明顯；對正常人無降壓用選擇性擴張小A，主要

外周血管阻力和后負荷；dipine類藥物不影響心輸出量不降低心、腦、腎血流量；適合合并有以上臟器病變的高血壓患者預防和逆轉(zhuǎn)心肌、血管平滑肌肥厚；可保護缺血心肌降壓同時不影響血脂、血糖、尿酸及電解質(zhì)等代謝適合老年性高血壓病人：此類病人多有高容量、低腎素現(xiàn)象，并有大動脈順應性的降低

2.高血壓輕、中、重度及高血壓危象CCB抗高血壓缺點反射性心率增快，心搏出量增加；反射性增加血漿腎素活性；合用β受體阻斷藥可減輕此反應，并增加其降壓作用Nifedipine的擴血管作用較強，故常有頭痛，面部潮紅等心功能不全者使用verapamil，可致心動過緩、傳導阻滯或停搏，應慎用治療心律失常

維拉帕米、地爾硫卓對陣發(fā)性室上性心動過速及后去極、觸發(fā)活動所致心律失常有良好作用Nifedipine可致反射性心率↑，故不用【臨床應用】充血性心力衰竭

當充血性心力衰竭合并心絞痛或高血壓時可用心肌梗死??，肥厚性心肌病??動脈粥樣硬化腦血管疾病尼莫地平、尼卡地平、氟桂嗪等顯著舒張腦血管，↑腦血流量；可治療短暫性腦缺血、腦血管痙攣；腦卒中后48小時內(nèi)有一定治療價值外周血管疾病外周血管痙攣性疾病如雷諾病【臨床應用】【體內(nèi)過程】高脂溶性，可口服，但是首過消除明顯，生物利用度不高血漿結(jié)合率高80%由肝臟代謝，腎排泄【不良反應】頭暈，頭痛，面部潮紅，腳踝水腫過量會導致心力衰竭，verapamil,diltiazem可導致心律失常Wolff-Parkinson-White綜合癥苯烷胺類藥物：維拉帕米(verapamil)【藥理作用】心臟對竇房結(jié)降低竇房結(jié)的自律性→減少沖動→心率減慢對房室結(jié)抑制慢反應細胞的動作電位速率→傳導↓血管舒張冠狀動脈，增加缺血心臟冠狀動脈流量和冠狀動脈側(cè)支循環(huán)舒張外周血管，降低血壓。其擴血管作用較二氫吡啶類弱，降壓作用所引起的反射性交感神經(jīng)興奮也較弱【體內(nèi)過程】口服吸收完全，但是首關消除明顯，生物利用度10-20%，靜脈給藥5min血壓↓維拉帕米(verapamil)【臨床應用】室上性心動過速（首選藥）心房撲動及心房顫動勞累型心絞痛及變異型心絞痛輕、中、重度高血壓肥厚型心肌病【不良反應】常見便秘；頭痛、面紅、眩暈及瘙癢等少見靜脈注射可能出現(xiàn)低血壓，其次為房室傳導障礙，尤其在竇房結(jié)及房室結(jié)功能不良患者；嚴重者可致室性停搏病竇綜合征、房室傳導障礙、心動過緩、洋地黃中毒、低血壓、心力衰竭、孕婦等禁用【藥物相互作用】

與β受體阻斷藥合用時，易致心動過緩甚至室性停博Verapamil硝苯地平（硝苯吡啶，nifedipine）【藥理作用】1.對血管的作用

擴血管作用較其心臟抑制作用強10倍選擇性擴張阻力血管，對高血壓患者血壓降低更顯著明顯擴張冠狀血管，解除冠狀動脈痙攣，增加冠脈血流量2.對心臟的作用

對離體心臟有輕度負性肌力作用，對房室結(jié)抑制較弱全身給藥時擴血管→交感↑→收縮力↑抵消（硝苯地平）二氫吡啶類【體內(nèi)過程】

舌下給藥吸收>90%，口服吸收率40-70%；舌下含服3min或口服20min后出現(xiàn)抗高血壓作用，持續(xù)8-12h；血漿蛋白結(jié)合率>90%主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物無藥理活性；主要經(jīng)腎臟排泄【臨床應用】抗高血壓不同程度高血壓抗心絞痛變異型心絞痛首選抗心力衰竭心肌缺血或高血壓引起的急性左心衰竭治療雷諾綜合征其它肺動脈高壓nifedipine【不良反應】擴張血管所引起，如頭痛、低血壓、肢端麻木、面部潮紅、下肢水腫、眩暈等低血壓、肥厚型梗阻性心肌病及嚴重動脈縮窄者禁用心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作者慎用nifedipine硝苯地平(nifedipine)尼群地平(nitrendipine)尼索地平(nisoldipine)尼卡地平(nicardipine)尼莫地平(nimodipine)非洛地平(felodipine)氨氯地平(amlodipine)伊拉地平(isradipine)尼魯?shù)仄?niludipine)二氫吡啶類尼群地平(nitrendipine)

舒張血管作用比硝苯地平強6倍；作用時間長，每日1-2次尼索地平(nisoldipine)

目前最強鈣通道阻滯藥，舒張冠狀動脈的作用有一定選擇性尼卡地平(nicardipine)

對腦血管及冠狀動脈具有選擇性；用于治療高血壓、心絞痛、腦血管痙攣、腦缺血尼莫地平(nimodipine)

對腦血管平滑肌的松弛作用具有選擇性降壓作用弱；主要用于治療腦血管痙攣、腦缺血（腦卒中早期）、蛛網(wǎng)膜下腔出血頭痛副作用發(fā)生率高達25%氨氯地平(amlodipine)

作用時間長，起效亦相對緩慢；少有快速舒張血管引起的副作用地爾硫（diltiazem，硫氮酮）【藥理作用】與verapamil類似，抑制房室結(jié)傳導并延長其不應期，其直接減慢心率的作用較強，對病竇綜合征心率有明顯抑制作用。負性肌力作用弱于verapamil舒張大冠狀動脈及側(cè)支循環(huán)，增加側(cè)支循環(huán)血流量舒張外周血管，降低血壓diltiazem【體內(nèi)過程】

生物利用度45