他克莫司在皮膚科臨床應(yīng)用新進展

他克莫司在皮膚科臨床應(yīng)用新進展廣州醫(yī)科大學附屬第五醫(yī)院皮膚科，廣東廣州510700【摘要】目的：總結(jié)他克莫司在皮膚科相關(guān)疾病中的應(yīng)用，以期為臨床合理使用提供參考。方法：查閱近期國內(nèi)外相關(guān)文獻，對他克莫司在皮膚科臨床應(yīng)用進行歸納、總結(jié)。結(jié)果：他克莫司具有免疫抑制、促神經(jīng)再生、抗炎等作用；與許多藥物存在相互作用，可引起神經(jīng)毒性、心肌增厚、牙齦增生等不良反應(yīng)。皮膚科合理使用可有效治療特應(yīng)性皮炎、面部激素依賴性皮炎、銀屑病、白癜風、脂溢性皮炎、扁平苔癬、皮炎、濕疹等疾病。結(jié)論：可聯(lián)合保濕劑等，減輕副作用，拓展其臨床應(yīng)用范圍?！娟P(guān)鍵詞】他克莫司；皮膚??；藥理作用；不良反應(yīng)一、研究背景：他克莫司（FK506）是一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物，屬于強效免疫抑制劑，臨床常用于預(yù)防實體器官的移植排斥、促神經(jīng)再生以及特應(yīng)性皮炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的治療。近年來，其在皮膚科臨床應(yīng)用日益增多。1.1免疫抑制作用：FK506主要通過抑制鈣調(diào)磷酸酶（CaN）的活性發(fā)揮免疫抑制作用。MacMillan指出［1］：FK506進入Ｔ淋巴細胞與FKBP12和FKBP12.6結(jié)合形成藥物－FKBP復(fù)合物，有效抑制CaN的肽脯氨酰順反異構(gòu)酶活性，抑制Ｔ淋巴細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子（NF-AT）去磷酸化移入細胞核內(nèi)，直接抑制Ｔ細胞活化及IL-2等細胞因子合成。FK506還可以通過干預(yù)樹突狀細胞（DCs）的成熟及其抗原呈遞功能，發(fā)揮間接免疫調(diào)控作用，誘導(dǎo)Ｔ細胞無能、Treg細胞產(chǎn)生等，從而誘導(dǎo)免疫耐受。1.2促神經(jīng)再生作用：FK506促神經(jīng)再生機制尚未完全清楚。Konofaos等［2］報道，F(xiàn)K506通過FK-BP52結(jié)合到由FK-BP52、阻遏蛋白Hsp90及小分子蛋白P23構(gòu)成的類固醇受體復(fù)合體上，激活類固醇受體，促進特異基因轉(zhuǎn)錄，抑制脂質(zhì)過氧化，防止鈣內(nèi)流和聚積，從而改善血流灌注，抑制炎性細胞、免疫細胞的浸潤，利于神經(jīng)細胞存活。1.3其他作用：可通過抗炎、抗免疫等作用，應(yīng)用于特應(yīng)性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的治療。1.4藥物相互作用：FK506臨床應(yīng)用廣泛，但治療窗窄、個體差異大、藥物濃度易受多種因素影響。FK506口服絕大部分經(jīng)肝臟酶P4503A代謝，與許多藥物發(fā)生相互作用。朱愿超等［3］報道１例重癥肌無力患者，呼吸試驗HP呈陽性，予阿莫西林＋克拉霉素＋鉍劑＋埃索美拉唑四聯(lián)療法抗感染治療，同時給予FK506治療，２周后FK506濃度明顯升高，出現(xiàn)腹瀉、多夢、震顫等，停用7d后血藥濃度下降。臨床上也有聯(lián)用酮康唑提高腎移植患者FK506濃度的報道。FK506主要通過膽道排泄，肝膽疾病會影響其排泄速度，而腹瀉則加快其排泄。1.5不良反應(yīng)及防治：頭痛、震顫、失眠等神經(jīng)毒性的輕度癥狀；嚴重癥狀包括：白質(zhì)腦病、癲癇等。皮膚瘙癢、皮疹、脫發(fā)、腹瀉等偶可見到，減量或停藥后減輕或消失。二、他克莫司在皮膚科臨床應(yīng)用：皮膚科主要是應(yīng)用0.1%和0.03%的他克莫司軟膏治療相關(guān)疾病，副作用主要為局部刺激癥狀。2.1特應(yīng)性皮炎：特應(yīng)性皮炎（AD）由TH2介導(dǎo)的免疫異常性皮膚病，兒童和青少年發(fā)病率高。瘙癢是主要臨床癥狀，常伴有眼瞼結(jié)膜炎、鼻炎、哮喘等。臨床上，他克莫司軟膏和吡美莫司軟膏常用于治療AD。FK506通過抑制Ｔ細胞活化及IL-1、IL-4、IL-5、TNF-α等炎性因子的表達發(fā)揮抗炎作用；上調(diào)角質(zhì)形成細胞的轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β），抑制Toll樣受體（TLR）表達及與TLR-細胞核因子κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)控路徑相關(guān)的免疫炎癥反應(yīng)［4］。有研究表明，0.1%和0.03%的他克莫司軟膏較1%的吡美莫司軟膏有更好的療效和耐受性。他克莫司軟膏推薦使用于輕度AD患者的面、頸部等敏感部位，中重度AD采用他克莫司軟膏維持治療，必要時1日2次，聯(lián)合恢復(fù)皮膚屏障功能的藥物可獲得良好療效。陸敏[5]觀察他克莫司軟膏規(guī)律間歇維持兒童特應(yīng)性皮炎患者療效，發(fā)現(xiàn)其較常規(guī)方案臨床療效更好、復(fù)發(fā)率更低。

2.2面部激素依賴性皮炎：赫飛[6]等使用0.1%他克莫司軟膏治療26例面部激素依賴性皮炎，大多數(shù)取得很好的療效，連續(xù)使用1個月后病情穩(wěn)定。朱紫婷等[7]采用多中心、隨機、開放試驗研究顯示，馬齒莧提取物舒敏特護霜聯(lián)合他克莫司治療激素依賴性皮炎療效優(yōu)于單用他克莫司治療，皮膚、經(jīng)皮失水量、皮脂含量等均明顯改善。黃毅宗等[8]的研究也得出類似結(jié)果，提示可與其他藥物，如保濕劑聯(lián)合治療，療效更好。2.3銀屑?。恒y屑病的臨床表現(xiàn)為全身多發(fā)性的鱗屑性斑塊，以頭皮、四肢伸側(cè)較為常見，冬季病情加重。他克莫司軟膏是臨床應(yīng)用最早的外用免疫調(diào)節(jié)劑之一，具有局部免疫調(diào)節(jié)、抗炎及止癢等作用，分子量小，對銀屑病有較好的療效。唐玲等[9]報道已經(jīng)表明他克莫司可能通過降低CXCR2的表達而抑制IL-8對角質(zhì)形成細胞的促增殖作用，從而改善銀屑病的癥狀。2.4白癜風：白癜風以局部或全身色素脫失斑為主要臨床表現(xiàn)，一般無特殊臨床癥狀，據(jù)相關(guān)研究表明，白癜風可能存在局部或全身免疫功能損害。王曉燕等[10]使用他克莫司治療46例白癜風患者，34例（73.9%）完成隨訪研究。停藥復(fù)發(fā)后繼續(xù)使用該藥仍然有效，他克莫司早期及后期不良反應(yīng)較輕。治療及隨訪表明白癜風患者對他克莫司有一定認同度。李貴添等[11]研究提示初始大劑量308nm準分子光聯(lián)合他克莫司軟膏治療斑塊狀銀屑病效果更明顯。2.5扁平苔蘚：扁平苔蘚為多種因素共同導(dǎo)致導(dǎo)致的慢性皮膚病，病程長，容易反復(fù)，可單發(fā)或同時發(fā)于皮膚或口腔。李桂香[12]研究顯示，治療組外用他克莫司軟膏，對照組外用鹵米松乳膏，一天涂抹兩次，共8周，每2周復(fù)診，結(jié)果顯示他克莫司軟膏不良反應(yīng)發(fā)生率更低?？谇槐馄教μ\采用他克莫司軟膏治療，癥狀可明顯緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率低，藥物安全性高，患者依從性高。2.6脂溢性皮炎：脂溢性皮炎(seborrheicdermatitis，SD)是皮膚科常見病、多發(fā)病，在成年人中的發(fā)病率為2%-5%。成人SD好發(fā)于皮脂腺豐富的部位，如面部（87.7%）。面部脂溢性皮炎表現(xiàn)為紅斑及油膩性脫屑。SD是內(nèi)在因素和外在因素共同作用的結(jié)果，發(fā)病與馬拉色菌、皮脂、免疫反應(yīng)、表皮屏障功能損傷等有關(guān)，是多種因素共同參與、引起的一系列病理生理學改變。脂溢性皮炎的藥物治療主要集中在抗真菌藥及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，外用糖皮質(zhì)激素、煙酰胺及透明質(zhì)酸鈉等?？拐婢幬镏委熤缧云ぱ子袝r會發(fā)生耐藥，長期外用糖皮質(zhì)激素有誘發(fā)激素依賴性皮炎、痤瘡、皮膚萎縮等風險，已漸少用；煙酰胺及透明質(zhì)酸鈉治療脂溢性皮炎還有待更多研究證實。近年來，具有抗炎作用的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，如他克莫司等，已經(jīng)用于治療脂溢性皮炎，臨床觀察發(fā)現(xiàn)其復(fù)發(fā)率與藥物不良反應(yīng)均較低?？赡芘c他克莫司抑制IL-2、IFN-γ、IFN-α等產(chǎn)生和釋放，具有明顯的抗炎作用有關(guān)[13]。此外，他克莫司軟膏具有很強的抗馬拉色菌活性作用，無糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，適合于面部等特殊部位治療。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑療效確切，少數(shù)患者有紅斑、瘙癢等不良反應(yīng)。長期應(yīng)用的潛在風險還需進一步研究以證實。2.7皮炎濕疹：皮炎濕疹原因多種多樣，導(dǎo)致劇烈瘙癢，影響患者正常工作和生活。鐘清東[14]選取114例皮炎濕疹患者，觀察對比治療前后免疫功能及血清炎性因子水平。結(jié)果顯示他克莫司促進炎性因子水平改善的效果較丁酸氫化可的松更好，免疫功能水平較對照組也有明顯提升。他克莫司軟膏可調(diào)控皮炎濕疹患者失衡的Th1/Th2水平，抑制過多炎性因子分泌，調(diào)節(jié)免疫功能，改善血清炎性因子水平。2.8硬化性萎縮性苔蘚：硬化性萎縮性苔蘚主要發(fā)病于肛周和生殖器，一線治療主要考慮激素。曹鴻瑋等[15]對36例硬化性萎縮性苔蘚患者進行鹵米松乳膏和0.1%他克莫司軟膏外搽。兩組患者有效率和癥狀緩解率差異均無統(tǒng)計學意義；0.1%他克莫司軟膏副作用更少，適于對硬化性萎縮性苔蘚臨床治療。謝凱[16]的研究同樣顯示他克莫司軟膏對硬化性萎縮性苔蘚安全有效。2.9剝脫性唇炎：剝脫性唇炎常開始于下唇的中部，后逐漸擴展，可局部結(jié)痂、開裂、干燥、疼痛，唇部可呈彌漫性腫脹，病程長，容易反復(fù)發(fā)作，逐漸加重。治療多以外用糖皮質(zhì)激素為主，長期可導(dǎo)致皮膚黏膜萎縮等副作用。郭靜微等[17]選取60例剝脫性唇炎患者為研究對象，治療組采用0.1%他克莫司軟膏聯(lián)合多磺酸黏多糖乳膏治療，對比對照組的丁酸氫化可的松乳膏，效率有統(tǒng)計學意義，療效確切。2.10在皮膚科自身免疫性疾病中的臨床應(yīng)用。2.10.1系統(tǒng)性紅斑狼瘡：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病，可累及多個臟器。何尚映[18]等將54例SLE患者隨機分為對照組和實驗組，分別給予潑尼松龍和潑尼松龍+他克莫司膠囊，治療1個月。結(jié)果顯示實驗組的總有效率為92.59%，顯著高于對照組。不良反應(yīng)發(fā)生率差異則無統(tǒng)計學意義。他克莫司治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效顯著，能明顯降低IL-4及MCP-4水平，且不增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。2.10.2狼瘡性腎炎：章海濤等[19]報道應(yīng)用他克莫司與環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療Ⅳ型狼瘡性腎炎的療效，他克莫司組獲得完全緩解率更高。鄧紅穎等[19]前瞻性選擇76例狼瘡性腎炎患者，研究組用環(huán)磷酰胺聯(lián)合他克莫司治療有效率更高，CD3+T細胞、CD4+Th、CD8+Ts及CD4+Th/CD8+Ts比值改變更明顯，血清IL-17水平較治療前明顯降低，環(huán)磷酰胺聯(lián)合他克莫司治療狼瘡性腎炎可更有效地調(diào)節(jié)T細胞亞群等,改善免疫紊亂。三、討論:他克莫司主要通過抑制鈣調(diào)磷酸酶（CaN）的活性，發(fā)揮免疫抑制作用、促神經(jīng)再生、抗炎等作用。他克莫司通過抑制Ｔ細胞活化及IL-1、IL-4、IL-5、TNF-α等炎性因子的表達，發(fā)揮抗炎作用；上調(diào)角質(zhì)形成細胞的轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β），進而抑制Toll樣受體（TLR）表達，抑制與TLR-細胞核因子κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)控路徑相關(guān)免疫炎癥反應(yīng)，抑制皮膚肥大細胞釋放組胺，有效治療特應(yīng)性皮炎、面部激素依賴性皮炎、銀屑病、白癜風、脂溢性皮炎、扁平苔癬、皮炎濕疹、特應(yīng)性皮炎、硬化性萎縮性苔蘚、剝脫性唇炎、皮膚科自身免疫性疾病等；其在皮膚科應(yīng)用副作用主要是局部刺激癥狀，予以保濕等恢復(fù)皮膚屏障的藥物治療后，可明顯改善或消失。綜上所述，他克莫司具有較強的免疫抑制作用，排斥反應(yīng)發(fā)生率低，副作用小，是比較安全有效的免疫抑制劑，同時它在皮膚病和自身免疫性疾病的治療中也取得較好的療效，隨著皮膚科開展的他克莫司臨床研究越來越多，其逐漸會成為皮膚病治療的必選藥物之一?！緟⒖嘉墨I】[1]DebbiMacMillan.FK506bindingproteins:CellularregulatorsofintracellularCa2+signalling[J].EuropeanJournalofPharmacology,2013,700(1-3).[2]PetrosKonofaos,JuliaTerzis.FK506andNerveRegeneration:Past,Present,andFuture[J].JreconstrMicrosurg,2013[1],29(03).[3]朱愿超,趙明,梁良,楊莉萍,胡欣.四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染誘發(fā)他克莫司血藥濃度升高[J].臨床藥物治療雜志,2015,13(02):65-67.[4]周雅遜,劉曉光,李覃,陳虹.免疫制劑在特應(yīng)性皮炎中的應(yīng)用[J].武警后勤學院學報(醫(yī)學版),2013,22(04):341-344.[5]陸敏.他克莫司軟膏規(guī)律間歇維持治療兒童特應(yīng)性皮炎的效果[J].皮膚病與性病,2021,43(04):560+606.[6]郝飛,鐘華.他克莫司軟膏治療面部糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎臨床療效觀察[J].臨床皮膚科雜志,2007(01):54-56.[7]朱紫婷,楊小燕,陸洪光,周蓉穎,路永紅,陸前進,蔡良敏,廖智靈,涂穎,李娜,李澤春,汪宇,李利,蔣獻,周培媚,黃晶,何黎.含青刺果等舒敏特護霜聯(lián)合他克莫司序貫治療激素依賴性皮炎64例臨床觀察[J].中國皮膚性病學雜志,2013,27(09):961-965.[8]黃毅宗.薇諾娜屏障特護霜聯(lián)合0.03%他克莫司軟膏治療激素依賴性皮炎的療效觀察[J].皮膚病與性病,2021,43(05):667-669.[9]唐玲,于益芝,郭志麗,李泉,顧軍,鄭茂榮.他克莫司對角質(zhì)形成細胞生長的抑制作用及其機制[J].臨床皮膚科雜志,2002(07):417-418.[10]王曉艷,徐前喜,陳周,常建民,杜娟,張建中.他克莫司軟膏治療白癜風的臨床療效及長期隨訪觀察[J].臨床皮膚科雜志,2010,39(10):625-628.[11]李貴添.不同劑量308nm準分子光聯(lián)合他克莫司軟膏治療斑塊狀銀屑病療效分析[J].江西醫(yī)藥,2020,55(12):1865-1867.[12]李桂香.他克莫司軟膏治療口腔扁平苔蘚的臨床分析[J].中國繼續(xù)醫(yī)學教育,2015,7(12):132-133.[13]Bukvi?MokosZrinka,KraljMartina,Basta-Juzba?i?Aleksandra,Lako?Juki?Ines.Seborrheicdermatitis:anupdate.[J].ActaDermatovenerologicaCroatica,2012,20(2).[14]鐘清東.他克莫司乳膏對皮炎濕疹患者免疫功能及血清炎性因子水平的影響觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療,2017,28(23)