DB32T 4556-2023 藥品生產(chǎn)檢驗結(jié)果超標調(diào)查指南　

藥品生產(chǎn)檢驗結(jié)果超標調(diào)查指南發(fā)出布版發(fā)出布版江蘇省市場監(jiān)督管理局Ⅰ前言 Ⅲ 2規(guī)范性引用文件 3術(shù)語和定義 4基本流程 5OOS報告 6實驗室初步調(diào)查 7全面的OOS調(diào)查 8OOS調(diào)查結(jié)論 9糾正措施與預防措施 10OOS總結(jié)分析 附錄A（資料性）OOS調(diào)查流程圖 附錄B（資料性）附加的實驗室調(diào)查示例 參考文獻 Ⅲ本文件按照GB/T1.1—2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機構(gòu)不承擔識別專利的責任。本文件由江蘇省醫(yī)藥標準化技術(shù)委員會歸口。本文件起草單位：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司。1DB32/T4556—2023藥品生產(chǎn)檢驗結(jié)果超標調(diào)查指南本文件提供了藥品生產(chǎn)檢驗結(jié)果超出標準時對超標數(shù)據(jù)的調(diào)查流程和方法。本文件適用于超出質(zhì)量標準的實驗室檢驗項目，包括物料（原料藥、輔料、藥品包裝材料）、中間產(chǎn)品、成品及穩(wěn)定性考察樣品等的檢驗。本文件不適用于分析方法驗證、檢驗員培訓，新購進儀器和系統(tǒng)驗證（如計算機化系統(tǒng)）期間產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，過程分析技術(shù)（PAT）產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，微生物相關(guān)檢驗項目。2規(guī)范性引用文件本文件沒有規(guī)范性引用文件。3術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。3.1檢驗結(jié)果超標out?of?specificationtestresults；OOS檢驗結(jié)果超出質(zhì)量標準的限度。3.2標準操作規(guī)程standardoperatingprocedure；SOP經(jīng)過批準的，用于指導設(shè)備操作、維護與清潔、驗證、環(huán)境控制、取樣和檢驗等藥品生產(chǎn)活動的通用性文件。3.3過程分析技術(shù)processanalyticaltechnologies;PAT以提高產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率為目標，通過實時監(jiān)測和控制生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵參數(shù)建立起來的設(shè)計、分析與控制生產(chǎn)的系統(tǒng)。3.4供試溶液samplesolution稀釋到檢驗濃度的待測樣品溶液。3.5調(diào)查性檢驗investigativetesting為幫助確認或找出可能的根本原因所進行的檢驗。3.6復測retesting經(jīng)過批準，對初始樣品或者重新取樣的樣品進行重新檢驗，復測結(jié)果用于最終的實驗結(jié)果報告。3.7糾正措施和預防措施correctiveactionandpreventiveaction糾正措施為消除不合格原因并防止再發(fā)生所采用的措施。預防措施為消除潛在不合格或其他潛在2不期望情況的原因所采取的措施。4基本流程OOS調(diào)查流程分為兩個階段，第一階段為實驗室初步調(diào)查；第二階段為全面的OOS調(diào)查，包括相關(guān)部門調(diào)查和附加的實驗室調(diào)查。調(diào)查流程見附錄A。5OOS報告5.1檢驗員判斷OOS結(jié)果檢驗員使用的儀器設(shè)備性能應(yīng)符合檢驗要求，并經(jīng)校準/檢定。當確認的系統(tǒng)適用性不符合要求時，不應(yīng)用于樣品檢驗，應(yīng)對原因進行排查，若已有數(shù)據(jù)產(chǎn)生，應(yīng)對數(shù)據(jù)進行評估，并采取糾正措施和預防措施。實驗過程中發(fā)生明顯錯誤，如樣品溶液泄漏或樣品溶解、轉(zhuǎn)移不完全，檢驗員應(yīng)立即對所發(fā)生情況加以記錄，同時報告實驗室負責人。檢驗員不應(yīng)繼續(xù)實驗，以期望結(jié)果符合規(guī)定，或結(jié)果不符合規(guī)定時通過明顯實驗異常來判定數(shù)據(jù)無效。檢驗員按照批準的SOP或方案對樣品進行檢驗，在樣品檢驗完成后，銷毀供試樣前，應(yīng)檢查數(shù)據(jù)是否符合質(zhì)量標準。如果不符合質(zhì)量標準，經(jīng)檢查檢驗記錄和計算過程準確無誤后，即判斷該結(jié)果為OOS，并立即向?qū)嶒炇邑撠熑藞蟾?，同時對實驗現(xiàn)場進行保護。在報告時，注意正確使用平均值。示例：95.0%，平均值符合規(guī)定，平行樣1不符合規(guī)定，報告OOS。5.2實驗室負責人審核實驗室負責人組織人員對OOS數(shù)據(jù)的準確性進行確認，若檢驗記錄和計算過程準確無誤，則確認為OOS結(jié)果，同時回顧其重復發(fā)生情況，并一同報告給質(zhì)量保證部門。5.3質(zhì)量保證部門風險評估質(zhì)量保證部門收到OOS報告后，根據(jù)OOS來源進行初步的影響評估和預防行動。a）當OOS來自中間產(chǎn)品時，應(yīng)評估是否需要暫停生產(chǎn)。中間產(chǎn)品一般具有時效性，經(jīng)評估可優(yōu)先進行重新取樣和復測。因時間緊急非書面報告復測結(jié)果的，應(yīng)有相關(guān)審批流程，并盡快提交書面報告。b）當OOS涉及已上市產(chǎn)品時（如穩(wěn)定性考察樣品質(zhì)量保證部門應(yīng)優(yōu)先關(guān)注，以確認是否需要告知藥品監(jiān)管部門。應(yīng)根據(jù)OOS事件的風險程度，確定完成實驗室調(diào)查的時間表。如調(diào)查結(jié)果可能會影響上市產(chǎn)品的質(zhì)量趨勢，應(yīng)制定相關(guān)產(chǎn)品的后續(xù)穩(wěn)定性考察跟蹤計劃。6實驗室初步調(diào)查6.1實驗室調(diào)查在實驗室初步調(diào)查過程中，實驗室負責人不應(yīng)預先直接假定OOS發(fā)生的原因，應(yīng)與檢驗員一起對可能的原因進行客觀及時的調(diào)查。主要是對檢驗過程中涉及的人、機、料、法、環(huán)等方面進行初步排查。如發(fā)現(xiàn)明顯異常，應(yīng)如實記錄現(xiàn)場情況，保留可供調(diào)查的證據(jù)，包括但不限于下列情況。3a)人員：人員是否經(jīng)過培訓，是否具備相應(yīng)的知識、技能和經(jīng)驗，是否能夠正確執(zhí)行檢驗操作，是否正確使用儀器、分析器具和試劑。b）儀器設(shè)備：1）儀器設(shè)備運行是否正常，如采用高效液相色譜儀時，進樣過程中色譜柱柱壓是否穩(wěn)定；基線、噪聲等是否滿足要求；2）儀器是否進行校驗，校驗結(jié)果是否在合格范圍內(nèi)，校驗用標準是否正確；3）可對供試溶液的原進樣小瓶中溶液（確保溶液穩(wěn)定）在原檢驗條件下再次檢驗，以排查是否為儀器錯誤。c）樣品信息及供試溶液制備：1）樣品的分發(fā)、處理是否正確；2）包裝、貯存條件是否符合相關(guān)SOP規(guī)定；3）對照品、比色液等是否正確，是否在有效期內(nèi)；4）供試溶液制備過程是否與SOP規(guī)定的相一致，制備過程中有無發(fā)生明顯的操作錯誤或出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，如移液、稀釋、定容過程、過濾時間及過濾方式、針頭式過濾器材質(zhì)等是否正確。示例1：溶液配制過程中是否存在提取時間不足的情況。示例2：試驗過程中所用的容量瓶或移液管的規(guī)格是否與SOP規(guī)定的一致。d）檢驗方法：方法是否經(jīng)過驗證或確認，方法參數(shù)設(shè)置等是否正確。e）環(huán)境：確認溶液配制過程、樣品儲存過程中的環(huán)境溫濕度是否正常；是否符合樣品的特殊要求，如避光等。f）其他排查：可根據(jù)產(chǎn)品特性，對可能影響檢驗結(jié)果的關(guān)鍵參數(shù)進行額外排查，如可對歷史檢驗數(shù)據(jù)進行排查，同時查看其他批次的穩(wěn)定性考察樣品是否存在相同情況。6.2質(zhì)量保證部門評估質(zhì)量保證部門對實驗室初步調(diào)查結(jié)果進行評估，評估項目包括但不限于調(diào)查結(jié)果的充分性、是否需要進一步啟動全面調(diào)查等。若初步調(diào)查階段發(fā)現(xiàn)存在明顯的實驗室錯誤，且確定該錯誤是導致出現(xiàn)OOS結(jié)果的直接原因，可不進行全面調(diào)查。實驗室針對發(fā)現(xiàn)的原因，啟動糾正措施和預防措施，同時安排原檢驗員或更換其他檢驗員按照批準的復測方案進行單人單份復測，復測樣品來源可根據(jù)7.4.2執(zhí)行。7全面的OOS調(diào)查7.1全面調(diào)查的啟動當初步調(diào)查未發(fā)現(xiàn)明顯的實驗室錯誤，或發(fā)現(xiàn)可能的實驗室錯誤，仍需進一步證實該錯誤與OOS結(jié)果的關(guān)聯(lián)性，則進入全面的OOS調(diào)查。全面的OOS調(diào)查，應(yīng)成立調(diào)查小組，指定有資質(zhì)的質(zhì)量保證人員為負責人，包括相關(guān)部門調(diào)查和附加的實驗室調(diào)查兩部分。涉及的相關(guān)部門，應(yīng)根據(jù)異?，F(xiàn)象對本部門內(nèi)部進行調(diào)查并提交調(diào)查報告。最終由質(zhì)量保證人員審核評價調(diào)查是否充分。7.2相關(guān)部門調(diào)查此調(diào)查應(yīng)涉及所有與OOS可能有關(guān)的其他部門，包括取樣、生產(chǎn)、倉儲、工程、設(shè)備等。由各部門指4定人員進行調(diào)查，如物料入庫包裝是否正常，取樣器具是否經(jīng)過清洗，生產(chǎn)過程中各部中間產(chǎn)品存儲環(huán)境是否符合要求等。所有涉及的工廠場地都應(yīng)當被包括在調(diào)查之中，若由合同生產(chǎn)商或多個生產(chǎn)廠地生產(chǎn)，則需同時對潛在的問題進行確認和調(diào)查。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在生產(chǎn)過程中發(fā)生過偏差，如該偏差會導致此次OOS結(jié)果，可不進行附加的實驗室調(diào)查，直接報告原OOS結(jié)果，擴展到其他批次或者其他產(chǎn)品的不合格調(diào)查應(yīng)繼續(xù)完成；如該偏差不會導致此次OOS結(jié)果，附加的實驗室調(diào)查仍應(yīng)繼續(xù)進行。7.3附加的實驗室調(diào)查實驗室負責人與檢驗員一起對檢驗過程再次地深入調(diào)查，確定可能會導致OOS結(jié)果的實驗室原因，以制定調(diào)查性檢驗方案，經(jīng)質(zhì)量保證部門批準后可執(zhí)行。調(diào)查性檢驗方案示例見附錄B。7.4.1復測方案的制定實驗室負責人需根據(jù)調(diào)查的最終結(jié)論確認OOS的復測方案，并由質(zhì)量保證部門批準后執(zhí)行。復測次數(shù)應(yīng)按照批準的復測方案執(zhí)行，不應(yīng)根據(jù)復測結(jié)果對復測次數(shù)進行調(diào)整，直至得到預期的結(jié)果。a）未找到可能的原因，無需復測，報告所有結(jié)果，生產(chǎn)部門或相關(guān)部門應(yīng)針對導致OOS的所有原因啟動偏差調(diào)查程序。b）找到可能原因，分為以下兩種情況。1）可能的原因得到證實，實驗室至少進行單人單次復測，即由一名檢驗員（原檢驗員或更換其他檢驗員）按照SOP要求對發(fā)生OOS的項目進行一次完整檢驗，重新檢驗的結(jié)果取代最初檢驗結(jié)果，若復測結(jié)果不符合規(guī)定，且與原OOS現(xiàn)象一致，則實驗室不再進行調(diào)查，直接報告原結(jié)果。2）可能的原因未得到證實，可根據(jù)統(tǒng)計學原理，安排其他檢驗員進行多人多次復測，如3名檢驗員分別進行2次完整異常項目的檢驗或1名檢驗員進行5次、7次或9次完整的異常項目的檢驗，復測檢驗員與原檢驗員應(yīng)有同等的經(jīng)驗和資質(zhì)。如果復測有任一次結(jié)果不符合質(zhì)量標準規(guī)定，則報告原OOS結(jié)果和全部復測結(jié)果，以原OOS結(jié)果為最終報告結(jié)果。如果所有的復測結(jié)果都符合質(zhì)量標準規(guī)定，則報告原OOS結(jié)果和全部復測結(jié)果。質(zhì)量保證部門在批放行時應(yīng)考慮所有數(shù)據(jù)。7.4.2復測樣品的來源復測優(yōu)先使用實驗室同批剩余的樣品或留樣，以保證樣品的一致性。重新取樣將根據(jù)批準的取樣方案進行，以下情況可申請重新取樣：a）經(jīng)過前面的調(diào)查評估，樣品不具有批次質(zhì)量代表性；b）由于產(chǎn)品的特性（如吸濕性、光敏等重新檢驗原來的樣品已不具有代表性；c）實驗室剩余樣品不足檢驗量。8OOS調(diào)查結(jié)論調(diào)查結(jié)果應(yīng)找到導致OOS發(fā)生的根本原因。如果最終確認檢驗結(jié)果超標是因為樣品不符合質(zhì)量標準，應(yīng)由相關(guān)部門啟動偏差調(diào)查并進行整改。59糾正措施與預防措施針對產(chǎn)生OOS的根本原因采取相應(yīng)的糾正措施和預防措施，質(zhì)量保證部門需對糾正措施及預防措施的實施情況進行審核確認。示例：檢驗員在試驗過程中將20mL容量瓶錯拿成25mL容量瓶，導致檢驗結(jié)果不符合規(guī)定。表面現(xiàn)象是人員粗心，拿錯容量瓶，根本原因是兩種規(guī)格的容量瓶外觀接近，易混淆，在整改過程中，除了加強人員培訓外，需針對根本原因（容量瓶外觀接近易混淆）制定糾正措施，如將外觀接近的容量瓶放置在不同的位置，使用不同顏色的蓋子或繩子進行區(qū)分。作為預防措施，實驗室需對其他外觀接近易混淆的容器進行相應(yīng)整改，如相近規(guī)格的移液管分區(qū)存放等。10OOS總結(jié)分析定期對所有的OOS進行趨勢分析，確認已采取的糾正措施和預防措施是否有效，同時針對重復發(fā)生的同類型OOS，確認是否需要進一步采取糾正措施和預防措施。6(資料性)0OS調(diào)查流程如圖A.1所示。發(fā)現(xiàn)00發(fā)現(xiàn)00S結(jié)果是否確認00S,報告并填寫00S報告表是發(fā)現(xiàn)明確的實驗室原因否全面的0OS調(diào)查是與00S是否有因果關(guān)系是報告原0OS結(jié)果生產(chǎn)過程是否發(fā)生偏差否否7（資料性）附加的實驗室調(diào)查示例下面給出全面的OOS調(diào)查階段附加的實驗室調(diào)查示例。示例1:某注射劑有關(guān)物質(zhì)項目檢驗，未知單雜平行樣1為0.24%，平行樣2為0.10%，標準規(guī)定未知雜質(zhì)不能超過0.20%。檢驗結(jié)果不符合規(guī)定，啟動OOS。備注：該實驗中供試溶液配制過程：取該產(chǎn)品4支，倒至同一燒杯中，混合均勻，分別倒入兩個進樣小瓶。初步調(diào)查階段，將兩個原進樣小瓶中溶液重新進樣，雜質(zhì)峰位置及大小均重現(xiàn)，基本排除儀器偶發(fā)因素，未發(fā)現(xiàn)根本原因，進入全面調(diào)查階段。在全面調(diào)查階段，查閱該品種的方法驗證資料，確認該雜質(zhì)并非降解雜質(zhì)；查閱歷史檢驗情況，之前未檢出該雜質(zhì)峰?？赡茉谄渌A段引入污染，根據(jù)以上調(diào)查情況制定調(diào)查性檢驗方案：調(diào)查性檢驗方案1：推測進樣小瓶被污染，導致檢驗結(jié)果異常。將原供試溶液分別倒入3個新的進樣小瓶，若均未檢出異常峰，則說明調(diào)查性檢驗方案成立，若仍檢出雜質(zhì)峰，則說明調(diào)查性檢驗方案不成立。調(diào)查性檢驗方案2：推測樣品配制過程中燒杯瓶口污染，導致檢驗結(jié)果異常。分別采用吸取和傾倒兩種方式將燒杯中供試溶液轉(zhuǎn)移至進樣小瓶中，同時采用棉簽對燒杯瓶口進行擦拭取樣。若采用傾倒方式轉(zhuǎn)移的溶液檢出該雜質(zhì)峰，采用吸取方式轉(zhuǎn)移的溶液中未檢出該雜質(zhì)峰，或明顯小于采用傾倒方式轉(zhuǎn)移的溶液，且瓶口擦拭提取液中也檢驗出該雜質(zhì)峰，則說明調(diào)查性檢驗方案2成立。對雜質(zhì)進行質(zhì)譜檢驗，分析污染物及污染方式。反之，調(diào)查性檢驗方案不成立。示例2:某制劑產(chǎn)品含量檢驗結(jié)果為89.0%，標準要求為90%~110%，檢驗結(jié)果不符合規(guī)定，啟動OOS，實驗室初步調(diào)查未發(fā)現(xiàn)明顯錯誤，全面調(diào)查階段，為證實是否為原樣品母液未搖勻?qū)е碌暮科?，實驗室制定調(diào)查性檢驗方案，對剩余原樣品母液進行充分振搖后，平行配制兩份供試溶液，檢驗結(jié)果為90%、91%。平均值為90.5%，雖然符合質(zhì)量標準，但檢驗結(jié)果更傾向于肯定初始的OOS結(jié)果，不符合預期，調(diào)查性檢驗方案不成立。調(diào)查性檢驗的結(jié)果只能用于證明調(diào)查性檢驗方案是否成立，不能用調(diào)查性檢驗結(jié)果代替原OOS結(jié)果。8DB32/T4556—2023［1］藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［2］IS