從實驗室研究到中試生產(chǎn)的過程

從實驗室研究至中試生產(chǎn)新藥研究的最終目的是生產(chǎn)出質量合格的藥品，供醫(yī)療應用。新藥投入大量生產(chǎn)以前，必須研制出一條成熟、穩(wěn)定、適合于工業(yè)生產(chǎn)的技術工藝路線。研制過程分階段進行，包括：實驗研究階段，小量試制劑段，中試生產(chǎn)階段，最后才能過渡到工業(yè)生產(chǎn)。各個階段前后銜接，相互促進，任務各不相同，研究的重點也有差異，制備的規(guī)模逐漸由小變大。新藥申請注冊前應完成中試生產(chǎn)。下面以合成藥物為例，說明各個階段的主要任務。

一、實驗室研究階段

這是新藥研究的探索階段，目的是發(fā)現(xiàn)先導化合物和對先導化合物的結構修飾，找出新藥苗頭。其主要任務是：合理設計化合物盡快完成這些化合物的合成；利用各種手段，確證化合物的化學結構；測定化合物的主要物理參數(shù)；了解化合物的一般性質，而對化合物的合成方法不作過多的研究。為了制備少量的樣品供藥理篩選，不惜采用一切分離純化手段，如反復分餾，多次重結晶，各種層析技術等。顯然，這樣的合成方法與工業(yè)生產(chǎn)的距離很大。二、小量試制階段新藥苗頭確定后，應立即進行小量試制（簡稱小試）研究，提供足夠數(shù)量的藥物供臨床前評價。其主要任務是：對實驗室原有的合成路線和方法進行全面的、系統(tǒng)的改革。在改革的基礎上通過實驗室批量合成，積累數(shù)據(jù)，提出一條基本適合于中試生產(chǎn)的合成工藝路線。小試階段的研究重點應緊緊繞影響工業(yè)生產(chǎn)的關鍵性問題。如縮短合成路線，提高產(chǎn)率，簡化操作，降低成本和安全生產(chǎn)等。

（一）研究確定一條最佳的合成工藝路線一個化合物往往可以用不同的路線和方法合成，實驗室最初采用的路線和方法不一定是最佳者，當時對反應條件，儀器設備，原材料來源等考察不多，對產(chǎn)率也不作過高要求，但這些對工業(yè)生產(chǎn)卻十分重要，應通過小試研究改掉那些不符合工業(yè)生產(chǎn)的合成步驟和方法。一條比較成熟的合成工藝路線應該是：合成步驟短，總產(chǎn)率高，設備技術條件和工藝流程簡單，原材料來源充裕而且便宜。（二）用工業(yè)級原料代替化學試劑實驗室小量合成時，常用試劑規(guī)格的原料和溶劑，不僅價格昂貴，也不可能有大量供應。大規(guī)模生產(chǎn)應盡量采用化工原料和工業(yè)級溶劑。小試階段應探明，用工業(yè)級原料和溶劑對反應有無干擾，對產(chǎn)品的產(chǎn)率和質量有無影響。通過小試研究找出適合于用工業(yè)級原料生產(chǎn)的最佳反應條件和處理方法，達到價廉、優(yōu)質和高產(chǎn)。（三）原料和溶劑的回收套用

合成反應一般要用大量溶劑，多數(shù)情況下反應前后溶劑沒有明顯變化，可直接回收套用。有時溶劑中可能含有反應副產(chǎn)物，反應不完全的剩余原料，揮發(fā)性雜質，或溶劑的濃度改變，應通過小試研究找出回收處理的辦法，并以數(shù)據(jù)說明，用回收的原料和溶劑不影響產(chǎn)品的質量。原料和溶劑的回收套用，不僅能降低成本，而且有利于三廢處理和環(huán)境衛(wèi)生。（四）安全生產(chǎn)和環(huán)境衛(wèi)生

安全對工業(yè)生產(chǎn)至關重要，應通過小試研究盡量去掉有毒物質和有害氣體參加的合成反應；避免采用易燃、易爆的危險操作，實屬必要，一時又不能解決，應找出相應的防護措施。盡量不用毒性大的有機溶劑，尋找性質相似而毒性小的溶劑代替。藥物生產(chǎn)的特點之一是原材料品種多，用量大，化學反應復雜，常產(chǎn)生大量的廢氣、廢渣和廢物，處理不好，將嚴重影響環(huán)境保護，造成公害。三廢問題在選擇工藝路線時就要考慮，并提出處理的建議。三、中試生產(chǎn)階段

中試生產(chǎn)是從實驗室過渡到工業(yè)生產(chǎn)必有可少的重要環(huán)節(jié)，是二者之間的橋粱。中試生產(chǎn)是小試的擴大，是工業(yè)生產(chǎn)的縮影，應在工廠或專門的中試車間進行。中試生產(chǎn)的主要任務是：１.考核小試提供的合成工藝路線，在工藝條件、設備、原材料等方面是否有特殊要求，是否適合于工業(yè)生產(chǎn)。２.

驗證小試提供的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經(jīng)濟技術指標是否接近生產(chǎn)要求。３.在放大中試研究過程中，進一步考核和完善工藝路線，對每一反應步驟和單元操作，均應取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。４.根據(jù)中試研究的結果制訂或修訂中間體和成品的質量標準，以及分析鑒定方法。５.

制備中間體及成品的批次一般不少于３~５批，以便積累數(shù)據(jù)，完善中試生產(chǎn)資料。６.

根據(jù)原材料、動力消耗和工時等，初步進行經(jīng)濟技術指標的核算，提出生產(chǎn)成本。７.對各步物料進行步規(guī)劃，提出回收套用和三廢處理的措施。８.提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程，安全操作要求及制度。天然藥物有效單體的實驗研究，小試研究和中試生產(chǎn)基本與合成藥物相似，只是用提取、分離、純化等工序代替各步化學合成反應。中試生產(chǎn)的原料藥供臨床試驗，屬于人用藥物。中試生產(chǎn)的一切活動要符合《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（ＧＭＰ），產(chǎn)品的質量和純度要達到藥用標準。美國ＦＤＡ規(guī)定，在新藥申請（ＮＤＡ）時要提供原料藥中試生產(chǎn)（或今后大規(guī)模生產(chǎn)）的資料。１.

物理化學特性（１）性質：名稱（通用名、化學名、代號）；外觀描述和各種理化性質。（２）結構：確證結構的數(shù)據(jù)和解析。

２.

穩(wěn)定性

加速試驗的溫度為４０℃±２℃，相對濕度為７５％±５％，申報時要有６個月的數(shù)據(jù)；室溫觀察在２５℃±２℃，６０％３.生產(chǎn)者的姓名和地址４.

原料藥的生產(chǎn)（１）起始原料。起始原料并非經(jīng)常是顯而易見的，藥物由一種酸經(jīng)一步反應合成的酯，而酸又是經(jīng)多步反應合成的，起始原料不是酸，而是合成該酸的最初原料；起始原料本身是一種藥物，要提供該藥物的合成及有關資料。簡述起始原料的分析方法，包括鑒別、含量和雜質。某些雜質（如芳香化合物的位置異構體）可能一直帶到最終產(chǎn)品，應提供雜質定量／鑒別的色譜分析。２）試劑、溶劑、輔助物質的質量控制。簡述每種物質的規(guī)格和分析方法。（２）合成方法：１）

合成全過程的流程圖。包括反應物（起始原料，分離和未分離的中間體，以及摻入結構的分子）的結構式；反應產(chǎn)物的結構式；溶劑、試劑和輔助物質，以及反應條件等。２）

反應過程的描述。敘述合成的每一步驟，愈接近最終產(chǎn)品愈詳細。包括：典型設備，反應物、試劑、溶劑和催化劑的用量，反應條件（溫度、時間、pＨ和壓力等），檢查反應完成的方法，后處理和分離方法，產(chǎn)品的物理常數(shù)，產(chǎn)量和產(chǎn)率等。３）最終產(chǎn)品的純化。詳細敘述純化過程（以重結晶為例，溶劑量和粗產(chǎn)品量的比例，是否用脫色劑趁熱過濾，冷卻的速度和最終冷卻的溫度，母液的利用，是否獲得第二部分結晶等）。提供所用純化方法能提高純度的證明（如比較純化前后的色譜），純品的物理常數(shù)、產(chǎn)量和產(chǎn)率。４）

改變合成方法。改變已經(jīng)提交的合成方法，應補充申請，并提供改變前后產(chǎn)品的比較分析數(shù)據(jù)。（３）參比標準：參比標準是經(jīng)過努力可以達到的最高純度的原料藥。敘述制備和純化方法。參比標準需嚴格分析，以保證其高純度。提交分析證明和數(shù)據(jù)（如光譜、色譜等），以及主要的理化性質。５.工藝程序控制（１）中間產(chǎn)品控制：在合成路線中選定幾個重要中間體進行全面質控。質控項目：證明得到了預期的中間體，測定主要理化性質，測定純度／雜質，產(chǎn)率應在正常范圍內，不分離的中間體要檢查反應完成。下列中間體常需要質量控制：１）樞軸中間體（Pivotal

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Roman"">）：用不同途徑合成的同一中間體。２）

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Roman"">關鍵中間體(Key

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Roman"">藥物活性結構部分或手性中心引入一步的中間體。３）

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Roman"">最后中間體（Final

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Roman"">）:通過共價鍵形成藥物前的中間體。（２）再加工：不符合質量標準的中間體。可用原來的純化方法再次純化；如改變純化方法，回收的中間體須經(jīng)過與原法相同的最后處理和分析檢驗；由于反應條件或操作參數(shù)偏離正常得到的中間體，再加工后須經(jīng)過嚴格的分析鑒定。不合格的原料藥。用與原法相同的純化方法（如用同樣的溶劑重結晶），不需要額外的分析。如經(jīng)過其他處理后再按原法純化的產(chǎn)品，應進一步分析鑒定。６.

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Roman"">原料藥的質量控制

為保證逐批產(chǎn)品的一致性、含量、質量和純度，應提供下列資料：（１）取樣分析。（２）發(fā)放產(chǎn)品的質量控制。包括外觀／描述，物理性質，專一性鑒別試驗，雜質和限量，以及含量測定。７.原料藥的固態(tài)形式

與生物利用度有關的項目，包括多晶型現(xiàn)象，溶劑化物（含水合物）和粒子大?。ū砻娣e）等。藥物制劑也要經(jīng)歷上述同樣過程，從實驗室研究，小量試制，經(jīng)過中試生產(chǎn)，最后才能過渡到工業(yè)生產(chǎn)。實驗室研究的目的是：根據(jù)原料藥的理化性質，醫(yī)療的需要，設計劑型，確定處方，選擇輔料，探索制備方法，進行小量試制。中試生產(chǎn)的任務是：根據(jù)既定的劑型處方，通過模擬生產(chǎn)，確定生產(chǎn)工藝的最佳參數(shù)，為車間提供標準操作程序（ＳＯＰ），解決生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的工藝技術和質量問題。劑型的種類很多，每種劑型用的輔料不同，成型的方式不同，生產(chǎn)過程各有特點，如注射劑、片劑、栓劑的生產(chǎn)工藝各不相同，即使同類劑型，由于原料藥、輔料、處方不同，也有差異，不能一概而論。因此，中試生產(chǎn)要結合劑型特點，適應大生產(chǎn)的需要，認真做好中試生產(chǎn)工藝的設計。生產(chǎn)工藝能影響制劑中藥物的釋放、吸收和生物利用度，與制劑的穩(wěn)定性也有密切關系，選擇適當?shù)纳a(chǎn)工藝條件，對保證制劑的外觀質量、內在質量和穩(wěn)定性都非常重要。應根據(jù)劑型的特點，處方的內容，原輔料的性質和制劑規(guī)格，對可能影響制劑質量的各種因素，諸如加熱、熔融、粉碎、焙烘和加壓等工序，以及滅菌消毒方法等逐項進行研究。應進行生產(chǎn)過程中的全面控制，包括原料藥、輔料、溶劑、半成品和成品的檢驗，保證生產(chǎn)出優(yōu)良的制劑。此外，還要注意簡化工藝，勞動保護，提高勞動生產(chǎn)率，降低成本。中試生產(chǎn)一般不少于３５批，通過對產(chǎn)品質量檢查和各種分析數(shù)據(jù)，制訂新藥制劑的質量標準，并為新藥臨床試驗提供小批量，小包裝的新藥制劑。中試生產(chǎn)的制劑直接供病人使用，應嚴格按照ＧＭＰ的要求進行。ＦＤＡ規(guī)定，新藥申請（ＮＤＡ）時需要提供制劑生產(chǎn)的質控資料。１.組分

列出生產(chǎn)藥物制劑（包括安慰劑）的所有物質（無論是否出現(xiàn)在最終制劑中）的名稱和質量規(guī)格。若組分為專利制品或其他合劑，應敘述其組成、鑒別和性質。如果擬采用某種物質的代用品，應證明代用品不影響制劑的穩(wěn)定性和生物利用度。２.組成

單位制劑的定量組成，包括活性物質和所有成分的重量或體積，提供生產(chǎn)一批代表性制劑的批配方。mso-hansi-font-family:

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Roman"">３.

非活性成分

敘述所有非活性成分（無論是否仍保留在最終產(chǎn)品中）的規(guī)格和分析方法，特別是可能有毒性的成分。４.生產(chǎn)者的姓名和地址

包括原料藥的制造者，制劑的制造者，包裝和／或貼標簽者，控制質量的實驗室（包括原材料、原料藥和制劑），以及制劑中各組分的提供者。５.生產(chǎn)和包裝（１）

生產(chǎn)操作：提供一批代表性制劑的生產(chǎn)操作規(guī)程和質量記錄的復印件，詳細敘述生產(chǎn)和包裝過程中每一步步驟的實際操作條件，使用的設備和控制半成品的取樣點。（２）

再加工：不符合規(guī)格的半成品和最終制劑可以再加工，再加工應不影響制劑的穩(wěn)定性和生物利用度?？深A見的偏差（如片劑的重量差異，含量均勻度，包衣等），再加工按已提供的方法進行。當需要增減某種組分時不應超過配方的合理波動范圍。不能預見的偏差，再加工需要補充申請，并提供相應的資料。６．制劑的規(guī)格和分析方法

制劑生產(chǎn)要有重現(xiàn)性，通過對產(chǎn)品的取樣分析以保證每批產(chǎn)品均符合規(guī)格。（１）取樣方法：提供取樣計劃，包括從生產(chǎn)的各

中取樣和從一批中取分析樣品，應保證樣品能分別代表生產(chǎn)的各批和整個一批。（２）半成品控制：敘述加工過程中各個步驟的質量控制。提供一批代表性的生產(chǎn)操作規(guī)程和質控記錄以支持制訂的半成品規(guī)格。（３）最終產(chǎn)品的規(guī)格和分析方法：應用ＦＤＡ采用的一套標準分析方法測定，制劑應符合所制訂的規(guī)格，以保證藥品在整個貨架期都能符合治療要求和理化性質。此外，對各種不同的劑型，如各種固體制劑、溶液制劑、混懸劑…

…

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Roman"">等應檢查有關的項目（略）。四、

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Roman"">藥品的包裝與標簽"Times

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Roman"">直接供病人和臨床應用的藥品，需要有一定的包裝容器和反映內容物的標簽。"Times

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Roman"">藥品的包裝"Times

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Roman"">包裝材料對藥品質量和穩(wěn)定性的影響已在“新藥制劑的研究”一節(jié)中述及。對具體藥品的包裝，要根據(jù)劑型類別，主藥的理化性質，藥品的裝量，以及制劑的規(guī)格等選用質量合格，大小適宜折包裝容器和密封材料。

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Roman"">標簽（１）

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Roman"">藥品的名稱，包括中文名和英文名。（２）

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Roman"">藥品的規(guī)格和裝量。（３）

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Roman"">處方的組成，含量比例；若藥品中含有麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品、放射藥品要按規(guī)定有特殊明顯的標志。（４）

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Roman"">其他。包括作用與用途、用法與用量、注意事項、藥品的有效期、藥政管理部門批準生產(chǎn)的文號、生產(chǎn)批號、注冊商標，以及制藥廠的名稱和地址等。"Times

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Roman"">如標簽面積小，不夠容納上述內容，則列出主要的，并在每一單位包裝內放入使用說明書。"Times

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Roman"">２．其它應注意事項（１）標簽要大小適中，色調鮮明，字跡清晰，敘述清楚，使人易懂。各種字體大小及位置要安排適當。（２）標簽必須貼正，與容器底部平行。（３）

藥品為供應醫(yī)療的特殊商品，標簽圖案以美觀大方，素雅清新為宜。不同品種和不同規(guī)格的藥品，勿使用圖案顏色完全相同的標簽，避免混淆。（４）

凡列入容器標簽的內容，必須在包裝外層的紙板盒和包皮上同樣標明。五、

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Roman"">藥品質量管理規(guī)范

ＷＨＯ為了保證藥品生產(chǎn)的質量，于１９６９年制訂了一個藥品生產(chǎn)質量管理的文件“Good

Practices

in

the

Manufacture

and

Qualiyt

of

Drugs”簡稱“Good

Manufacture

Practices”，縮寫為ＧＭＰ，譯作“藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范”。曾在２２屆大會的協(xié)議中向所有會員國提出，先后經(jīng)過兩屆大會的研究、講座和修改，于１９７５年正式公布實施。美國是實行ＧＭＰ最早的國家，早在１９６３年已經(jīng)制訂本國的ＧＭＰ，經(jīng)過幾年的生產(chǎn)實踐，于１９７１年和１９７６年兩次修訂，成為現(xiàn)在實行的“現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范”（ＣＧＭＰ），曾載于美國藥典２１版，比較詳細。其后不少國家根據(jù)ＷＨＯ的ＧＭＰ制訂了各國的ＧＭＰ。ＧＭＰ規(guī)定，制藥廠應有合適的廠房，優(yōu)良的制藥設備，和良好的衛(wèi)生條件；車間和生產(chǎn)場地布局合理；有經(jīng)過嚴格訓練的管理、技術人員和操作工人；采用合格的原輔料，合理的工藝路線；實行投料、生產(chǎn)、加工、包裝和標簽、保管、銷售全過程的嚴格質量監(jiān)控；以及制訂完善的規(guī)章制度，如生產(chǎn)、管理、記錄、各種文件和報告制度等。ＧＭＰ的核心是一切為了生產(chǎn)出優(yōu)良的藥品。既抓硬件，又抓軟件。ＧＭＰ對制藥企業(yè)的一定的法律約束力，如根據(jù)美國聯(lián)邦食品、藥品、化妝品法令，藥品生產(chǎn)和如果不符合ＧＭＰ規(guī)定，則認為是次劣藥品。按照情節(jié)輕重分別給以退貨、罰款、沒收、起訴、停產(chǎn)等處理，并通過ＦＤＡ的刊物予以報道.執(zhí)行ＧＭＰ對保證藥品的質量、純度、藥效和均一性方面起到積極作用。中國醫(yī)藥工業(yè)公司于１９８５年１２月頒布了適合我國國情的《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》同時還匯編了《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實施指南》，這是我國第一部制藥行業(yè)的ＧＭＰ。１９８８年３月中華人民共和國衛(wèi)生部根據(jù)《藥品管理法》以（８８）衛(wèi)藥字第２０號通知發(fā)布了《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》，經(jīng)過四年試行，進一步修改完善，于１９９２年正式頒，以下簡稱《規(guī)范》，自公布之日起在全國施行，并規(guī)定《規(guī)范》由衛(wèi)生部負責修訂、解釋，成為我國的一項基本法規(guī)。內容包括１４章７８條，計有：總則（２條），人員（５條），廠房（１９條），設備（１０條），衛(wèi)生（８條），原料、輔料及包裝材料（７條），生產(chǎn)管理（９條及若干細則），包裝和貼簽（５條），生產(chǎn)管理和質量管理文件（３條及若干細則），質量管理部門（２條及若干細則），自檢（１條），銷售記錄（３條），用戶意見和不良反應報告（１條），以及附則（３條，包括本《規(guī)范》用語的含義含義）?？倓t中明文規(guī)定，本《規(guī)范》是藥品生產(chǎn)企業(yè)管理生產(chǎn)和質量的基本準則，適用于工品制劑生產(chǎn)的全過程及原料藥生產(chǎn)中影響成品質量的各關鍵工藝。

近年來由于醫(yī)院藥學的興起，藥學與臨床醫(yī)學緊密結合，有針對性地設計處方，選擇劑型，以及開展新劑型、新制劑的研究，直接為醫(yī)院病人服務。據(jù)統(tǒng)計，一般大、中型醫(yī)院自制制劑約占藥品總數(shù)的１５－２０％或更多。醫(yī)院制劑已成為藥品企業(yè)生產(chǎn)不可缺少的補充形式，有些來源于臨床的制劑，經(jīng)過大量臨床驗證，具有確切的療效，已批準為國家級新藥走向市場。為了保證醫(yī)院制劑的質量，一些先進國家制訂了醫(yī)院《藥房制劑質量管理規(guī)范》（Good

Dispensing

Practice,GDP）。國際芭學聯(lián)合委員會提出的以管好藥房，