腫瘤標志物-消化課件

腫瘤標志物尚丹丹Feb,2008腫瘤標志物-消化腫瘤標志物(tumormarkers，TM)

特征性存在于惡性腫瘤腫瘤細胞，或由惡性腫瘤細胞異常而產(chǎn)生的物質(zhì)，或是宿主對腫瘤的刺激反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì)反映腫瘤發(fā)生、發(fā)展，監(jiān)測腫瘤對治療反應(yīng)的一類物質(zhì)。存在于腫瘤患者的組織、體液和排泄物中，能夠用免疫學(xué)、生物學(xué)及化學(xué)的方法檢測。腫瘤標志物-消化評價腫瘤標記物的指標

腫瘤標志物-消化評價腫瘤標記物的指標腫瘤標志物-消化腫瘤標志物的用途:腫瘤的篩查腫瘤早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的診斷、鑒別診斷與分期腫瘤療效的檢測腫瘤復(fù)發(fā)的指標腫瘤的預(yù)后判斷腫瘤標志物-消化腫瘤標記物的分類由于腫瘤標記物的來源和性質(zhì)非常復(fù)雜，至今尚未有一個統(tǒng)一的分類方法。目前的分類方法有兩種：按腫瘤標記物的來源按腫瘤標記物本身的化學(xué)性質(zhì)和免疫學(xué)特性腫瘤標志物-消化按腫瘤標記物的來源分類腫瘤的特異性標記物:僅由某一種腫瘤所產(chǎn)生的特異性物質(zhì)。腫瘤相關(guān)標記物:在一類組織類型相似而性質(zhì)不同的腫瘤發(fā)生時，其水平都有升高。腫瘤標志物-消化按腫瘤標記物本身的性質(zhì)分類胚胎抗原：AFP、CEA蛋白類標記物：

2–MG、IL-2、TNF糖類標記物:CA242、CA19-9、CA12-5、CA15-3、CA27.29酶類標記物：CK-MB、NSE、PSA激素類標記物:HCG、ACTH、CT其他腫瘤標記物:EBV

腫瘤標志物-消化胚胎蛋白

腫瘤標志物-消化甲胎蛋白（α-Fetoprotein，AFP）

生理狀況在胎兒發(fā)育到六周開始出現(xiàn)，新生兒肝細胞中高度表達，在出生一周后消失。成人血清中含量甚微。病理狀況肝細胞被破壞后的再生（急、慢性肝炎，重癥肝炎恢復(fù)期，肝硬化）先天性膽管閉塞畸形胎兒（無腦兒、脊柱裂等）原發(fā)性肝細胞肝癌、畸胎瘤或部分胃腸道腫瘤腫瘤標志物-消化診斷肝癌在我國60～70％的肝癌病人存在AFP高于正常值（10～30μg/L）AFP>500μg/L持續(xù)1個月或AFP>200μg/L持續(xù)2個月，應(yīng)高度懷疑肝癌，同時應(yīng)有醫(yī)學(xué)影像學(xué)的證據(jù)參與診斷低濃度（50～200μg/L）持續(xù)時間超過2個月的患者，應(yīng)視為肝癌的高危人群當谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常，用AFP來診斷肝癌，可取性可達100％臨床意義腫瘤標志物-消化

在進行肝癌診斷時，應(yīng)排除由妊娠、活動性肝炎、生殖腺胚胎癌、繼發(fā)性肝癌和少數(shù)消化道腫瘤等引起的AFP升高，通常由非原發(fā)性肝癌引起的AFP升高，一般都不會高于400μg/L。3.6～5.2％的膽管上皮癌、84％以上的肝母細胞癌和70％左右的生殖性畸胎瘤及較少比例的胰腺癌、肺癌、腎癌和白血病患者也可出現(xiàn)AFP低濃度的異常升高。診斷肝癌腫瘤標志物-消化缺點對原發(fā)性肝癌的敏感性只有70％左右對轉(zhuǎn)移性肝癌的診斷效果更差對AFP指標陰性，臨床可疑的患者應(yīng)結(jié)合其他檢查資料或多項指標聯(lián)合檢測，如同時檢測AFU、ALP等，以期優(yōu)勢互補，減少漏診診斷肝癌腫瘤標志物-消化良性病變中的AFP升高升高一般是散在的和暫時的肝炎病人，10％升高，水平<50μg/L肝硬化病人，30％升高，水平<500μg/L

腫瘤標志物-消化

癌胚抗原（carcinoembryonicantigen）

妊娠期2個月起存在于胎兒消化系統(tǒng)中，如腸道、胰腺和肝臟中，胎兒出生后其濃度明顯下降在一些成人腫瘤組織，其中包括胚胎性腫瘤，結(jié)腸、胃、肺、乳腺等癌組織中可出現(xiàn)表達，并分泌于體液中腫瘤標志物-消化CEA在中晚期腫瘤中的陽性率胰腺癌88～91％肺癌76％結(jié)腸癌73％乳腺癌和卵巢癌73％膀胱癌、宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌中也有升高CEA的臨床意義腫瘤標志物-消化CEA的優(yōu)勢

CEA是一個結(jié)腸癌標記物，CEA與CA242聯(lián)合應(yīng)用目前被認為是對結(jié)腸癌的最佳標記物的搭配。在整個直腸癌治療其間，CEA是一個有效的監(jiān)視指標，是發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的理想指標，其敏感性高于X線和直腸鏡。腫瘤標志物-消化CEA的局限性只在腫瘤的中晚期才有較顯著的升高，也不只局限于某一類腫瘤，因此CEA對多數(shù)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)與鑒別診斷并無幫助

CEA具有較高的假陽性和假陰性，并不適合用于腫瘤的普查腫瘤標志物-消化伴CEA升高的良性疾病吸煙者潰瘍性結(jié)腸炎胰腺炎結(jié)腸息肉腫瘤標志物-消化蛋白類標記物

腫瘤標志物-消化組織多肽抗原（tissuepolypeptideantigen，TPA）

增殖活躍的細胞，包括正常細胞和癌細胞，均能分泌這種蛋白，因此TPA不僅可作為一種細胞增殖的指標，也可視為一種腫瘤標記物器官特異性較差屬廣譜腫瘤標記物腫瘤標志物-消化

TPA是鱗狀上皮細胞的標記物，在基底細胞中無表達在消化道腫瘤、乳腺癌、肺癌、宮頸癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌及膀胱癌中均可出現(xiàn)異常升高，其中肺癌的陽性率可達60％，胃腸道腫瘤的陽性率為54％。TPA的應(yīng)用腫瘤標志物-消化TPA的應(yīng)用鑒別診斷膽管癌（TPA升高）和肝細胞癌（TPA不升高）和CEA以及糖蛋白類抗原結(jié)合判斷膀胱癌、乳腺癌、直腸癌、肺癌、卵巢癌有無轉(zhuǎn)移腫瘤標志物-消化細胞角蛋白（cytokeratin，CK）

細胞角蛋白是細胞體間的中間絲，存在于所有的正常上皮細胞及上皮性癌細胞中，在細胞中起支架作用，支撐細胞及細胞核，根據(jù)其生化特性，可分為20多種不同的類型。作為標記物的細胞角蛋白主要是CK19，又稱Cyfra21-1

腫瘤標志物-消化細胞角蛋白－CK19主要存在于單層上皮中，如腸上皮、胰管、膽囊、子宮內(nèi)膜和肺泡上皮，這些細胞癌變時，CK19含量可增加。腫瘤標志物-消化臨床應(yīng)用敏感性與腫瘤的組織學(xué)類型存在著一定的相關(guān)性，如肺鱗癌的敏感性為最高達76.5％、腺癌為47.8％、小細胞肺癌僅為42.1％。血清中Cyfra21-1的含量與肺鱗癌患者的病程呈正相關(guān)，根據(jù)肺癌的TNM分期，Ⅰ～Ⅳ期患者的敏感性分別為60.0％、88.8％、80％和100％Cyfra21-1與CA19-9聯(lián)合對肺癌診斷的敏感性為76％、特異性為96％。腫瘤標志物-消化鱗癌相關(guān)抗原

（squamouscellcarcinomaassociatedantigen，SCCAg）

病理性升高子宮頸癌、非小細胞肺癌、皮膚癌、頭頸部癌、消化道癌、卵巢癌和泌尿道腫瘤中都可見SCCAg升高。生理性升高牛皮癬、腎功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病病人，其血清SCCAg也可出現(xiàn)非特異性升高假陽性汗液的污染可引起假陽性結(jié)果。腫瘤標志物-消化臨床意義早期腫瘤SCCAg很少升高，不適用于腫瘤的普查SCCAg在小細胞肺癌中并不升高，而在肺鱗癌中常出現(xiàn)異常升高，SCCAg的檢測有助于鑒別小細胞肺癌和非小細胞肺癌敏感性比Cyfra21-1低腫瘤標志物-消化β2微球蛋白（β2-microglobulin,β2-M）

從腎病患者尿中分離出的一種蛋白質(zhì)病理性升高見于淋巴系統(tǒng)腫瘤：慢性淋巴細胞白血病、淋巴細胞肉瘤、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等腦膜白血?。耗X脊液中的β2－M的水平其他腫瘤：78％的膽管癌、53％的原發(fā)性肝癌、48％的胃癌、45％的大腸癌、35％的肺癌、33％的食管癌和33％的膀胱癌中也可見有升高非腫瘤性疾?。耗I臟疾病、肝炎、肝硬化、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及一些傳染病腫瘤標志物-消化糖類標記物

腫瘤標志物-消化糖類標記物的分類哺乳動物上皮細胞分泌的大分子量粘蛋白CA125、CA15-3、CA549、CA27-29。其中CA15-3、CA549、CA27-29是異構(gòu)體，都是乳腺癌的腫瘤標記物唾液酸巖藻糖衍生物CA19-9、CA19-5、CA50、CA72-4、CA242，可作為消化道腫瘤、胰腺癌的標記物。腫瘤標志物-消化CA12580～90％的卵巢上皮癌中CA-125可明顯升高，粘液性卵巢癌患者的陽性率則較低子宮內(nèi)膜癌、透明細胞癌、輸卵管癌及未分化卵巢癌患者中CA-125含量也可明顯升高CA-125在卵巢包塊良惡性的鑒別上特別有價值，敏感度為78％、特異性95％、陽性預(yù)測價值82％、陰性預(yù)測價值91％。CA-125和CEA聯(lián)合測定，計算兩者比值，可提高卵巢癌檢出的敏感性和特異性。腫瘤標志物-消化其它其它惡性腫瘤：胰腺、肝、胃、腸、子宮、和乳腺癌癥患者中CA-125的陽性率可分別高達73％、70％、53％、27％、22％和20％。非腫瘤疾?。?～6％的良性卵巢疾患，孕期起始3個月、行經(jīng)期、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維變性、子宮肌瘤、良性卵巢瘤、急性輸卵管炎、急性胰腺炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。1％健康婦女輕微上升腫瘤標志物-消化CA19-9

正常在胰腺導(dǎo)管、膽道、胃、腸、子宮內(nèi)膜和涎腺上皮細胞中均有表達，器官特異性不強惡性腫瘤：71～93％胰腺癌、67％肝膽管癌、40～50％胃癌、30～50％肝癌、30％直腸癌和15％乳腺癌良性疾病：急性胰腺炎、膽汁淤積性膽管炎、膽道結(jié)石和肝臟疾患中CA19-9也有可能升高，但很少超過120kU/L，往往是呈“一過性”升高。腫瘤標志物-消化CA19-9在胰腺癌中的應(yīng)用CA19-9在胰腺癌中的陽性率最高，常被認為是針對胰腺癌的一種腫瘤標記物。早期胰腺癌CA19-9敏感性較低，T1期為60.7％、T2期為78.4％檢測胰腺癌的治療效果及術(shù)后復(fù)發(fā)情況腫瘤標志物-消化CA15-3

CA15-3作為乳腺癌的主要標記物，23％的原發(fā)性乳腺癌和69％轉(zhuǎn)移性乳腺癌可有CA15-3的升高乳腺癌的Ⅰ期和Ⅱ期，僅有10～20％的病人有升高，所以不能用于乳腺癌的早期診斷對晚期病人，當CA15-3>100kU/L時，肯定有轉(zhuǎn)移，敏感性高于CEA、TPA。腫瘤標志物-消化

80％的胰腺癌、71％的肺癌、68％的乳腺癌、64％的卵巢癌、63％的直腸癌、28％的肝癌中也可見到CA15-3的升高5.5％的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病（16％）也可見有CA15-3的升高其他應(yīng)用腫瘤標志物-消化CA50

CA50來自抗直腸腺癌細胞系（COLO205）抗體是一種廣譜的腫瘤標記物廣泛存在于胰腺、膽囊、肝、胃、結(jié)直腸、膀胱、子宮，當細胞惡變時，由于糖基轉(zhuǎn)化酶的失活或胚胎時才活躍的某些轉(zhuǎn)化酶被激活，造成細胞表面糖鏈結(jié)構(gòu)的性質(zhì)改變而形成CA50。腫瘤標志物-消化

腫瘤：41～71％的食管癌、41～71％的胃癌、58～70％的膽管癌、14～78％的肝癌和80～97％的胰腺癌都可見有CA50的升高。診斷直腸癌的陽性率與病情的分期密切相關(guān)，Duke

A期19～43％、B期30～59％、C期和D期為53～73％的病人可出現(xiàn)CA50陽性良性病變：膽管和胰管炎癥、結(jié)石以及肝病。CA50和CA19-9具有互補作用，同時測定可以提高檢測的特異性和敏感性。臨床應(yīng)用腫瘤標志物-消化CA242

CA242能同時識別CA50和CA19-9的抗原決定簇。5～33％的消化道良性疾病中可見有升高68～79％的胰腺癌、55～85％的直腸癌、44％的胃癌病人中CA242的水平可高于20kU/L腫瘤標志物-消化臨床應(yīng)用診斷胰腺癌時，敏感性為70～80％，特異性為90％?？捎糜诔踉\時篩選胰腺癌。對非小細胞肺癌的敏感性和特異性分別為28.5％和95.6％。肺鱗癌患者血清CA242水平顯著低于非鱗癌患者（肺腺癌和大細胞肺癌），可用于肺癌的鑒別診斷。腫瘤標志物-消化CA242、CA50和CA19-9三者的作用十分相近相關(guān)系數(shù)在0.81～0.95綜合比較起來，CA19-9的敏感性和特異性要更好一些，因而更為常用

腫瘤標志物-消化酶類標記物

腫瘤標志物-消化特點酶類廣泛存在特異性不高敏感性較高，但其低特異性限制了酶類標記物的應(yīng)用同工酶分析的應(yīng)用提高了酶類標記物的敏感性和特異性目前臨床上主要測定酶的活性，酶的活性可受多種因素的影響和干擾，穩(wěn)定性較差，有不少學(xué)者建議以測定酶的質(zhì)量來代替測定酶的活性腫瘤標志物-消化前列腺特異性抗原（prostatespecialantigen，PSA）

正常人PSA主要存在于精液中，其濃度（0.5～5.5g/L）約為血清（<0.4μg/L）的100萬倍;每克前列腺癌組織可使血清中PSA升高3μg/L;每克增生的列腺組織可使血清中PSA升高0.3μg/L。

腫瘤標志物-消化血清中總PSA（t-PSA）包括兩種較少的是游離型PSA（f-PSA)，半衰期0.75～1.2小時大量存在的是復(fù)合型PSA（c-PSA），半衰期約2～3天腫瘤標志物-消化PSA在前列腺癌各期的濃度范圍前列腺肥大10.02±8.97μg/L；前列腺癌，A期9.39±8.09μg/L、B期17.45±8.83μg/L、C期55.14±51.65μg/L、D期118.92±50μg/L。腫瘤標志物-消化

用ELISA法測定，血清PSA的正常值<2.6μg/L，前列腺癌時>4.8μg/L，良性前列腺肥大時介于兩者之間，約為3.4μg/L。PSA對前列腺癌具有高度的特異性，總的陽性率可達82～97％之間，PSA測定對包膜內(nèi)癌的敏感性為70％、轉(zhuǎn)移癌為100％。臨床應(yīng)用腫瘤標志物-消化臨床應(yīng)用早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌臨床分期和預(yù)后的判斷監(jiān)測前列腺癌的復(fù)發(fā)腫瘤標志物-消化酸性磷酸酶（acidphosphatase，ACP）

前列腺中ACP（PACP）含量可比其他組織高出100～1000倍，具有免疫特異性，為前列腺組織特異性酶。成年男性血清中1/3～1/2的ACP來自前列腺女性血清中ACP主要來自于血細胞及破骨細胞腫瘤標志物-消化

局限性正常和增生的前列腺組織ACP陽性表達有時強于前列腺癌，甚至少數(shù)前列腺癌還不表達ACP，因此最好與PSA同時應(yīng)用用于轉(zhuǎn)移及療效監(jiān)測75％的已轉(zhuǎn)移前列腺癌患者血清中ACP活力可增高，未轉(zhuǎn)移的患者正常水平或略有升高，手術(shù)切除后，可恢復(fù)正常臨床應(yīng)用腫瘤標志物-消化堿性磷酸酶

（alkalinephosphatase，ALP）正常存在于肝臟、胎盤和骨組織異?？梢娪谠l(fā)及繼發(fā)性肝癌、膽管癌、前列腺癌、白血病、肉瘤、淋巴瘤可分成胎盤型、小腸型和肝型3種同工酶腫瘤標志物-消化胎盤型ALP

正常胎盤大量表達，同時在宮頸、睪丸等組織也可出現(xiàn)不同程度的表達腫瘤：精原細胞瘤、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、何杰金病及肝癌中可觀察到不同程度的異常升高。吸煙：胎盤型ALP可比正常人高10倍以上腫瘤標志物-消化肝型ALP肝型ALP在肝病患者中可有升高在肝癌中陽性率達14.3～24.0％肝型ALP協(xié)助判斷肝癌轉(zhuǎn)移較優(yōu)可以作為AFP陰性肝癌診斷的輔助指標腫瘤標志物-消化骨型ALP（BALP）大多出現(xiàn)在有骨轉(zhuǎn)移的腫瘤患者中，尤其是見于某些高鈣型的腫瘤患者單獨測定ALP在腫瘤早期很難反映腫瘤的轉(zhuǎn)移。如，單獨測定骨型ALP無法區(qū)分正常人、前列腺肥大和前列腺癌對于晚期骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌具有重要的診斷價值。ALP急劇升高常意味著成骨細胞的破壞；ALP緩慢升高意味著溶骨性損傷，常見于乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移腫瘤標志物-消化α-L-巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）是水解糖蛋白或糖脂中α-L-巖藻糖苷鍵的酶存在于多種細胞的溶酶體中，肝癌患者血清中AFU平均含量顯著高于正常腫瘤標志物-消化診斷肝癌的價值A(chǔ)FU對肝癌診斷的靈敏度和特異度分別為75％和91％，且與AFP的濃度無明顯的相關(guān)性AFP陰性肝癌和小肝癌患者血清中AFU陽性率分別為76.1％和70.8％，其中在小肝癌中AFU的陽性率高于AFP的陽性率轉(zhuǎn)移性肝癌和良性肝臟占位性病變AFU的假陽性率僅為17.6％腫瘤標志物-消化神經(jīng)元特異性烯醇化酶

（neuronspecificenolase，NSE）

烯醇化酶是催化糖酵解途徑中甘油分解的酶由3個亞基α、β、γ組成5種同工酶αα、ββ、γγ、αγ、βγ。其中含γ亞基的同工酶主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌組織，稱為神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）含α亞基的同工酶定位于膠質(zhì)細胞，稱為非神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NNE）腫瘤標志物-消化

NSE在淋巴細胞、平滑肌細胞、肌上皮細胞、腎上皮細胞以及Ⅱ型肺上皮細胞中也有表達小細胞肺癌和神經(jīng)母細胞瘤中?？梢娪挟惓＿^量的表達其它腫瘤：Wilms瘤、乳腺癌、胃癌、淋巴瘤中也可有表達

臨床應(yīng)用腫瘤標志物-消化臨床意義用于小細胞肺癌患者的療效觀察、復(fù)發(fā)預(yù)測和預(yù)后評估。NSE對小細胞肺癌的敏感度為80％，特異性為80～90％用于神經(jīng)母細胞瘤的診斷、鑒別診斷、療效觀察、復(fù)發(fā)預(yù)測和預(yù)后評估，NSE對兒童型神經(jīng)母細胞瘤陽性率為90％精原細胞瘤的腫瘤轉(zhuǎn)移：68.7%的轉(zhuǎn)移性精原細胞瘤患者在行睪丸切除術(shù)前血清NSE水平可見升高腫瘤標志物-消化激素類標記物

腫瘤標志物-消化人絨毛膜促性腺激素

（humanchorionicgonadotrophin，HCG）

早孕診斷睪丸腫瘤和胎盤腫瘤：絨毛膜上皮癌或葡萄胎，100％滋養(yǎng)體瘤和絨毛膜上皮細胞癌β-HCG異常升高，可達100萬IU/L70％的非精原細胞性睪丸癌β-HCG低度升高（常和AFP同時升高）10％的精原細胞瘤β-HCG也有升高腫瘤標志物-消化

其它腫瘤：乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、肺癌、白血病和淋巴瘤（輕度升高）良性疾?。焊斡不⑹改c潰瘍和一些炎癥中也可見有升高顱內(nèi)轉(zhuǎn)移：HCG無法穿過血腦屏障，一旦腦脊液中出現(xiàn)β-HCG，并且和血清中β-HCG的比例超過1：60，常預(yù)示著出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移HCG的臨床意義腫瘤標志物-消化其他腫瘤標記物

腫瘤標志物-消化抗EB病毒相關(guān)抗原的抗體

EB病毒與伯基特淋巴瘤、何杰金病和鼻咽癌的關(guān)系十分密切。伯基特淋巴瘤和鼻咽癌患者外周血中都含有高滴度的抗EB病毒相關(guān)抗原的抗體，如抗殼抗原（VCA）和早期抗原（EA）的抗體。為EB病毒感染后機體免疫系統(tǒng)的反應(yīng)性產(chǎn)物腫瘤標志物-消化臨床意義

診斷：正常人VCA-IgA陽性率為8％，鼻咽癌患者的陽性率為90％；EA-IgA診斷鼻咽癌的特異性為98％，敏感性為50％。臨床上常將二者聯(lián)合應(yīng)用高危人群檢測：以VCA-IgA滴度≥1:5或VCA-IgA滴度≥1:40或在定期檢查中抗體的水平持續(xù)上升者列入鼻咽癌的高危人群監(jiān)測療效：VCA-IgA抗體滴度與鼻咽癌病程相關(guān)腫瘤標志物-消化腫瘤標記物非常之多單個標記物的敏感性或特異性偏低，不能滿足臨床要理論上和實踐上都提倡一次同時測定多種標記物，以提高敏感性和特異性腫瘤標記物的現(xiàn)實腫瘤標志物-消化腫瘤標記物的聯(lián)合應(yīng)用

腫瘤標志物-消化主要腫瘤的常用多標記組合肝癌首選AFP、CEA和CA19-9，AFP是原發(fā)性肝癌診斷、鑒別診斷、療效及預(yù)后評估的必測指標。CEA對于繼發(fā)性肝癌具有良好的診斷率。胃癌陽性率>60%：CEA、CA724、CA19-9、?2-MG、CA50、胃癌抗原，除CA72-4和胃癌抗原外，其他特異性差,單獨作為胃癌的診斷、鑒別診斷、療效及預(yù)后評估的指標尚難滿足床應(yīng)用的要求CA72-4、CA24