PDA TR86 醫(yī)藥包裝完整性測試的行業(yè)挑戰(zhàn)和當(dāng)前技術(shù)（中英）

shouldconsistofaqualifiedsecontrolsshouldestablishappropriatespecaceuticalpackageintegrity.Additionally,howqualitybydesign(QbD)relatestopackagein目的和范圍ntiallearningwhichisnotaddressedinPDATR-27andUSP<1207>(1,2).approachandleveragingtestin一種包裝泄漏測試(物理化學(xué)或微生物),用于檢測是teststestsrelyonaseriesofseqyieldingobjectivequan-titati機(jī)的。概率測試依賴于一系列連續(xù)和/或同時(shí)發(fā)生的or,however,inherentcharacteristicsofthechosen容器制造工藝(質(zhì)量控制)參數(shù)的開發(fā)thenormalcontainerproductionprocessestelopmethodsforintegritytesting是未知的，而具有模擬缺陷(例如帶通道的孔型缺陷)的陽性對(duì)照通常具有幾何形狀已知的泄漏路徑，可以使一些CCIT系統(tǒng)儀器可以使用校準(zhǔn)漏孔，這是另以模擬泄漏。泄漏根據(jù)可追溯的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行校準(zhǔn)，并安裝在堅(jiān)固的外殼內(nèi)(而不是產(chǎn)品容器)。如果可能，校準(zhǔn)泄漏尺寸應(yīng)等于或小于特定容器設(shè)計(jì)(2)的最大允許泄漏(MA證的陽性對(duì)照應(yīng)包括一系列缺陷大小，并可包括一組不同類型的缺陷。它至少應(yīng)包括一組和以下),其中包括特定產(chǎn)品包裝的MALL率和使用所選方法的預(yù)期檢測限。這些類型的缺陷是有限的；因此，aks.Table3.1.4-1offersasummaryofcom的檢測限(LoD)的所有陽性對(duì)照必須以高濃度檢測)置信度(例如，95%)。shouldbesought(4)USP<1207.1>將缺陷類型描述為“代表實(shí)際包裝缺陷的陽性對(duì)照”。連同給出的示例，它承激光鉆孔Useofaglassmicropipetteisconsideredashor微量移液器通過保護(hù)工具(如空心金屬注射器針頭)插入隔膜或塞子并用環(huán)氧樹脂粘合到容器上，或通過在側(cè)containers,awirecanbepthealuminumcrimpedstopperfittedtothecontainer,willn種線材和尺寸。對(duì)于一些無菌玻璃容器，可以在柱塞和玻璃筒(注射器、藥筒)之間或鋁制卷邊塞子和玻璃小力(小瓶壓接)。由于彈性材料的潛在松弛，放置導(dǎo)線和測試之間的時(shí)間也可能有一些影響。彈性體硬度隨溫不銹鋼絲(通常為50μm和更大直徑)用作熱封或超聲波密封托盤和袋子的模擬缺陷。對(duì)于帶蓋的托盤和袋子，容器和蓋子材料不能很好地貼合導(dǎo)線，產(chǎn)生很大的缺陷，在密封后不久(和完全密封固化之前)將導(dǎo)線拉出，以產(chǎn)生較小的泄漏路徑。在這種情況下，密封的強(qiáng)度和寬度可能不允許較軟的線材(例如銅)或較小直徑的線Alaseratvariouswavelengths,whenappl不同波長的激光應(yīng)用于容器表面時(shí)，會(huì)產(chǎn)生局部熱量，熔化材料并在包裝壁上形成開口(或孔)。容器壁上的notbeextrapolatedbeyondth玻璃產(chǎn)品(例如小瓶、藥筒和注射器)的激光鉆孔是通過在玻璃上鉆一個(gè)錐形孔來完成的，該孔不會(huì)突出玻璃蟲洞，它們在整個(gè)玻璃壁厚上具有一些一致的直徑(即孔狀缺陷)。激光鉆孔制造商可以使用氣流和由已知銳激光鉆孔通常是在軟包裝中模擬陽性對(duì)照的最有效和最可靠的方法。它裝存儲(chǔ))或IV袋等柔性容器中引入工程缺陷的首選方式鑒于包裝材料的柔性和某些CCIT方法的應(yīng)力條件(例如壓力),CCIT期間和之后的孔尺寸可能與CCl測試之前缺陷的標(biāo)稱尺寸不同。因此，由于缺陷尺寸在測試周期中受到影響，可能會(huì)觀察到測試結(jié)果的變化。直接在容器中進(jìn)行激光鉆孔的另一種方法是使用不銹鋼圓盤。這些可以進(jìn)行激光鉆孔以產(chǎn)生小至0.5μm的缺陷，并且通常是在設(shè)備中使用的更一致的缺陷。pressuretestcondition).Whenrunningatestwitha"leak.(真空測試條件下)或測試回路外(壓力測試條件下)。什么時(shí)候使用“主容器”運(yùn)行測試時(shí)，校準(zhǔn)的泄漏模激光鉆孔1Mostresemblesnatu大多數(shù)類似于藥品容器中的自然缺陷(裂縫、針孔)。激光鉆孔通常是在軟包裝中模擬陽性需要根據(jù)泄漏率校準(zhǔn)孔尺寸通過顯微測量確認(rèn)的孔徑不同玻璃微量移0.1μ脆弱的betweenmicropipetteperimeter間的完全密封Needtoprimemicropipettew如果使用微生物侵入或染料侵入，需直接插入電線3可用于測試方法可行性研究，探索方法的檢測范圍Maydisplaygas,liquid,ormiEMaydisplaygas,liqMaydisplaygas,liquid,ormi直接插入線廉價(jià)的方法來創(chuàng)建模擬通道缺陷的缺陷可用于測試方法可行性研究，探索方法的檢測范圍可能會(huì)顯示與實(shí)際缺陷非常不同的氣*此處所述的缺陷大小僅供參考，旨在幫助做出可與CCS一起使用的適當(dāng)陽性對(duì)照的決定。建議直有關(guān)可以在靈活的藥物容器中可靠地創(chuàng)建的最小缺陷尺寸的最新信息。用于定義無菌產(chǎn)品CCl級(jí)別的MALL因行業(yè)而異。該MALL用于準(zhǔn)備具有模擬缺陷的陽性對(duì)照。在使用校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)或其他儀器驗(yàn)證方法進(jìn)行樣品分析之前，可以在每臺(tái)儀器上執(zhí)行系統(tǒng)適用性。如果確定性方法得到驗(yàn)證并校準(zhǔn)儀器，則常規(guī)測試可能不再需要使用陽性對(duì)照來確定靈敏度。在確定性方法驗(yàn)證期間使用控制表明該方法會(huì)檢測到泄漏，因此只要系統(tǒng)處于校準(zhǔn)和維護(hù)狀態(tài)，常規(guī)測試可能不需要它們。對(duì)于概率方法，系統(tǒng)適用性可能需要與樣品分析一起進(jìn)行。第6.5節(jié).提供了使用陽性對(duì)照的研究示例，有關(guān)其他資源，請(qǐng)參見第7.0節(jié)。生物制藥產(chǎn)品由多種成分配制而成，例如蛋白質(zhì)、核酸或活微生物和緩沖溶液。其中一些因素可能會(huì)給CCIT帶來挑戰(zhàn)。例如，一些CCl物理測試方法難以檢測用蛋白質(zhì)配制的樣品中的缺陷。進(jìn)行了一項(xiàng)研究以比較高濃度蛋白質(zhì)溶液(120mg/mL)和具有相同粘度材料特性的替代溶液(6)之間的CCIT。替代溶液很容易通過缺陷流出，但高濃度的蛋白質(zhì)溶液卻沒有流出。一種假設(shè)表明溶液中高度濃縮的大分子聚集在缺陷通道周圍，完全或部分阻塞了通道。結(jié)果是一種難以通過渠道流出的解決方案。這支持了蛋白質(zhì)可能在堵塞泄漏路徑方面發(fā)揮重要作high-voltageleakdetection(HVLD)maybCCl測試策略和方法應(yīng)該解決這個(gè)堵塞挑戰(zhàn)。目視檢查和RSF就是例子。例如，當(dāng)密封件可見時(shí)quateclosingprocess.Assurance4.1.PrefilledSyringesstandardglasspreflledsyringestoplasticaing.Inaddition,thesyringed每種配置的密封界面(或封口)對(duì)包裝完整性和CCl測試提出了挑戰(zhàn)。此外，注射器設(shè)計(jì)、構(gòu)造材料、組件、由于每種類型的注射器都有自己類型的封閉系統(tǒng)，因此必須對(duì)針筒-封閉CCI,應(yīng)制定適當(dāng)?shù)陌b和處理程序，以確保注射器封蓋在注射器的整個(gè)制Threecommontypesofprefilledsyringe魯爾滑動(dòng)(或魯爾錐)桶針柱塞塞-楊接口針-針屏蔽接口faceoftheclosure.Carefulconsideratio的相應(yīng)密封表面。應(yīng)仔細(xì)考慮密封件設(shè)計(jì)和彈性配方，因?yàn)椴煌拿芊饧到y(tǒng)對(duì)環(huán)境條件的變化(例如，加熱verifythatadditionalmaintainedthroughthdual-chamberedcartridgesinclud對(duì)于藥筒容器，CCl由藥筒一端的卷曲組合密封件(也稱為襯里密封件或橡膠隔墊)和另一端的彈性柱塞保持。魯爾筑■■注射器簡compatibilityofthecartridgebypassf考慮藥筒旁路功能(內(nèi)部或外部)和藥筒柱塞的兼容性。由于雙腔藥筒使用兩個(gè)彈性柱塞來實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)功能，因-Part3:Sealsforpen-injectorsformedicaluse,thoughtheresealabiitytestitoutlinesdoesnotconstituteCCItesting(9).tainers.AswithotherpharmaceuticalpafilledsyringeplungersdueandmustbehardenouThedesignoftheplungerprovidesCClandf5:2012Prefilledsyringes-Part5:Plungerstoppersforinjecandthirdribsaremeanttostabilizethesealandprovideseplacementofsurfaceenhancementssuchaperformance(11).塞子設(shè)計(jì)中肋的數(shù)量將取決于組裝系統(tǒng)的最終用途。ISO11040-5:2012預(yù)充式注射器-第5部分：注射劑的柱于穩(wěn)定密封并提供二級(jí)CCl保證。設(shè)計(jì)，包括表面增強(qiáng)材料(如含氟聚合物層壓膜)的放置，也會(huì)影響CCl性能Syringebarrelsupplierscontentsofthesyringeinoperation.goodforCCl,willmakepistoniniti柱塞界面移開，隨著時(shí)間的推移，有助于將活塞barrelmaterialsarestronger,tougher,andmoreflexible的聚合物(或塑料)注射器可作為替代材料使用，與玻璃相比具有一些優(yōu)勢。預(yù)填充塑料或聚合物注射器包含undergoingphysicochemiriouscombinationsofsuchstressconditionsthroughoutmanufahandling,packaging,angesandassesstherissuchasdimensionalspecifications,relevantISOstandards,cleanliness,andfreedomfandelastomerplungerformanintprocessdevelopment,validation,androu人負(fù)責(zé)定義特定于產(chǎn)品的CCl要求，例如MALL,并確保塑料桶和彈性體柱塞形成一個(gè)符合要求的完整系統(tǒng)。對(duì)于半成品塑料注射器(產(chǎn)品填充和密封),必須在產(chǎn)品和工藝開發(fā)、驗(yàn)證和常規(guī)制造階段的演變過程中評(píng)估CCl要求，并在整個(gè)最終注射設(shè)備組裝(手動(dòng)注射器或自動(dòng)注射器)設(shè)備)、包裝、分發(fā)、儲(chǔ)存和使用。塑料tocontactthepolym裝材料(例如標(biāo)簽)會(huì)直接(例如標(biāo)簽背面的粘性)或通過滲透(例如標(biāo)簽上的墨水)間接接觸聚合物材料，是當(dāng)裝置設(shè)計(jì)在儲(chǔ)存期間對(duì)聚合物注射器施加額外的機(jī)械應(yīng)力時(shí)。在研究設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮相關(guān)的國際協(xié)調(diào)會(huì)議對(duì)于對(duì)特定氣體(例如氧氣)敏感的產(chǎn)品或當(dāng)必須保留注射器頂部空間時(shí)，除了氣體泄漏外，在注射器設(shè)計(jì)和料相關(guān)的潛在干擾因素，包括較高的氣體滲透率、脫氣潛力(特別是在真空下)和各種染料溶液的表面染色，compressionfitinsidetheThefllvolumeofsamplesshouldbesuff沒有次要物品(例如柱塞桿、止回器、標(biāo)簽或防針刺裝置)的填充注射器被稱為半成品注射器。這些組件項(xiàng)目ty.Considerationoftheimpactofautoinjector(orpen)andsafetysystemdesig性、功效、效力、強(qiáng)度和純度至關(guān)重要。必須考慮自動(dòng)注射器(或筆)和安全系統(tǒng)設(shè)計(jì)對(duì)CCIT的影響。的設(shè)計(jì)和內(nèi)容(注射器或單室或雙室藥筒)變化很大，這種可變性增加了開發(fā)評(píng)估其CCl的標(biāo)準(zhǔn)方法的難度。physicalpropertiessuchasdensity,vimblyofprefilledsyringeswi后的CCIT帶來了一系列新的挑戰(zhàn)。一次性自動(dòng)注射器旨在避免篡改初級(jí)包裝容器。因此，使用染料侵入、應(yīng)考慮對(duì)完全組裝的注射器和設(shè)備的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及其對(duì)CCIT的影響。以下因素可能會(huì)影響CCIT,并且可能需要Forcesappliedontotheprimary針頭護(hù)罩(剛性或柔性針頭護(hù)罩)、藥筒隔墊或藥筒蓋上的臨界力。柱塞塞上的臨界力(在藥筒或預(yù)裝注射器中)。sesuitabletechnologie泛使用替代溶液(例如注射用水)來證明組裝包裝的完整性。質(zhì)量提取),則應(yīng)盡量減少塞子的移動(dòng)。塞子的移動(dòng)以及由此產(chǎn)生的頂空體積的變化會(huì)降低壓差，可能會(huì)降低mentmightallowentryofunwantedforeignmattecouldcompromisetheproduct.Theadoptiono述的選項(xiàng)應(yīng)進(jìn)行基于風(fēng)險(xiǎn)的分析以確定任何二次包裝操作是否會(huì)影響CCI,以及是Withtheincreasinguseofself-administeredprefilledsyringes次包裝通常包括(按順序)柱塞桿放置、手指法蘭放置、標(biāo)簽、托盤放置和紙箱插入。根據(jù)劑量，可能需要額Fingerflangeplacementisthepr手指法蘭放置是將手指法蘭放置在注射器法蘭上的過程。通常，塑料注射器法蘭夾在玻璃法蘭上。此操作給CCI帶來的主要風(fēng)險(xiǎn)是注射器的斷裂。為托盤放置和紙盒插入是將預(yù)裝注射器放入托盤(通常是瓦楞紙或熱成型托盤)并包裝在紙盒中的過程。根據(jù)包術(shù)語“柔性散裝容器”是指一次性使用柔性技術(shù)的應(yīng)用，通常稱為生物工藝容器、生物工藝袋或一次性系統(tǒng)(SUS),用于散裝原料藥的制造過程和原料藥產(chǎn)品。一般來說，這些袋子有“2-D”形狀，大小從大約20毫升到50升，還有“3-D”形狀，大小從大約50升到3000升(圖4.2-1)。從歷史上看，散裝容器的使用限制在圖4.2-1默克密理博的MobiusO2-Dtogasexchangeareestabulkcontainers,aerosolchallengesmaybemorerepresenta-tive;eventhough,historically,immers-iontesSuppliersofSUShavesuccessfullydeuctivedependingonavai一般而言，應(yīng)進(jìn)行評(píng)估以確定使用點(diǎn)測試(在用戶現(xiàn)場)是否會(huì)增加系統(tǒng)完整性的風(fēng)險(xiǎn)。使用點(diǎn)泄漏測試可以靈敏度環(huán)境影響低的介質(zhì)(溫度)體積影響低到中中到高重大影響中到高低到中復(fù)雜的簡單的測試時(shí)間低到中中到高維護(hù)復(fù)雜的簡單的投資成本高的低的一般來說，沒有一種測試方法可以充分評(píng)估產(chǎn)品整個(gè)生命周期中的所有標(biāo)準(zhǔn)。為了開發(fā)一個(gè)可靠的100%(所processesarecompaatersensitivity.Regardl靜脈輸液袋一靈活的成品藥品容器輸液管或藥物端口融合來封閉。由于它與藥品或制劑直接接觸，因此靜脈輸液袋由不會(huì)改變產(chǎn)品或制劑質(zhì)量damagesincurredduringd特定的產(chǎn)品包裝系統(tǒng)，了解產(chǎn)品的液體特性(例如表面張力和粘度)有助于在對(duì)充液IV袋進(jìn)行CCl測試時(shí)，如果產(chǎn)品泄漏并污染測試系統(tǒng)(設(shè)備和/或測試室),則容器的任何泄漏都可能ductsolution,andtheedtoworst-casescenarios,sterilization).滅菌過程中的壓力條件(使用最大時(shí)間和溫度進(jìn)行濕熱滅菌)。tainer).Noonemethodcandetecteverydiffere徑(通過容器的流動(dòng)方向),針孔、通道泄漏和不正確的密封都對(duì)IV袋中的泄漏檢測提出了挑戰(zhàn)。沒有一種方在考慮通過微米大小的孔進(jìn)行泄漏檢測時(shí)，靜脈輸液袋的積極控制(或工程缺陷)可能會(huì)帶來挑戰(zhàn)。在創(chuàng)建積影響泄漏測試結(jié)果(例如，使用真空衰減或質(zhì)量提取測試方法)。使用此類方法，可能需要使用特殊夾具或在Theconditionofthecanbeselectedfollowing和激光頂空分析(可調(diào)激光二極管光譜)。概率方法選項(xiàng)是染料或微生物進(jìn)入以及內(nèi)部壓力?？梢园凑誙SP<1207>中的指南為概率或確定性類型的方法選擇合適的方法。儀器應(yīng)該能夠或修改為容納IV袋。某些CCIT方法(如HVLD)可檢測包含液體產(chǎn)品的無孔、剛性或柔性包裝壁藥物產(chǎn)品或包裝外部帶有液體的產(chǎn)品包裝不兼容(例如，立即從滅菌器中取出液體負(fù)載)。應(yīng)考慮對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性(例如HVLD或短波紅外成像)可能產(chǎn)生的影響。4.4.CryogenicConditions許多無菌產(chǎn)品在低溫(2℃至8℃)、冷凍(-20℃)和超低溫(-80℃至-196℃)溫度下儲(chǔ)存，以限制配方降解beavailable(e.g.livevir溫度。從80℃開始的超冷儲(chǔ)存最常用于臨床試驗(yàn)樣品，其中可能還沒有完整的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(例如，活病毒疫苗);它也是干冰的溫度，通常用于運(yùn)輸產(chǎn)品。最冷的儲(chǔ)存溫度用于儲(chǔ)存細(xì)胞材料，使用液氮作為制冷劑，溫ed,productsprayedfromneedlepunctureholes(5).Syrinal,orproductsprayingoutofaneedlehole,indicatesasubstantparameters.Thevialsdesoxygen/79.1%nitrogen/0.04%CO?)andapressureof1atmosphere藝參數(shù)不同。所描述的小瓶在室溫下應(yīng)具有空氣(20.9%氧氣/79.1%氮?dú)?0.04%CO2)的頂空氣體成分和1個(gè)量結(jié)果顯示CO2水平過高(大氣中的空氣含量<0.4mbar)、氧氣含量降低(大氣中的氧氣含量為20.9%)以及總壓力水平升高(大氣中的空氣壓力為1000mbar)。頂空變化(超壓、氧氣減少、CO2升高)歸因于產(chǎn)品在-intendedshelfife.ThelossofCClatanytemperatureleadstosterilityands0圖4.4.1-1儲(chǔ)存在-80℃干冰上的一組20個(gè)小瓶中的頂空二氧化碳(CO?)壓力；三個(gè)小瓶顯示二氧化碳濃度頂空氧氣頂空壓力0coefficients,andstopperelastomershaveglasstransitiontemperaturessimilartosgreaterthermalcontractvironmententerthepackageandaretrapped;oncethevialwarmstoroomtemperature,theelastomerregai-在低于彈性體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)楦愃扑芰?相對(duì)于類似橡膠)的特性，增加了CCI失效的可能性。復(fù)其彈性特性并恢復(fù)到其室溫尺寸和貼合度。當(dāng)高壓、非無菌、反應(yīng)性氣體(CO?或氧氣)被困在productpackageissignificant,fromrooForexample,thevolumeofabutyltemperature).Belowtheglasstransitiontemperature,thethermalexpa例如，丁基彈性體塞的體積在溫度從20℃下降到-20℃時(shí)會(huì)減少6%,當(dāng)溫度從20℃下降到-70℃時(shí)，體積會(huì)減少11%(玻璃轉(zhuǎn)變溫度)。低于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，材料的熱膨脹收縮率會(huì)降低，但進(jìn)一步降低溫度至-196℃,與室溫體積相比，塞子總體積最多可減少20%。相比之下，在相同的溫度范圍內(nèi)(室溫至-196℃),硼硅玻璃的體積變化小于1%。Thegreatervolumetriccontractionofstoppersrelativetovials,andtseasthevialtemperatuoriginalvolumewhiletheglassvialcontractsto99.5%ofitsorigina當(dāng)溫度從室溫20℃下降到80℃時(shí)，塞子將收縮至其原始體積的88%,而玻璃小瓶將收縮至其原始體積的99.5%。roomtemperaturevalue(e.g.,1atmosphere(1000m此外，隨著溫度下降到-80℃,小瓶中的頂空氣壓下降到其初始室溫值的66%(例如，1個(gè)大氣壓(1000毫巴)下降到0.66個(gè)大氣壓(660毫巴))。Thephysicalenvironmentintwocommoncexchangeofthenonsterilestorageatmosphere氣體成分為空氣)和干冰冷卻器(T=-80℃,P=1個(gè)大氣壓，氣體成分為CO?)。在-80℃下Whenthevial-stopper-crimppackageies.Thevial-stopper-crimpcombinationwillresealandtrapthecolddensegasinthevial.Asthetemperatu-itiontemperatureof-70℃,thevialwillfwarmed,thestopperwillregainelasticityatthe至20℃的溫度下線性增加；頂空壓力將從-70℃時(shí)的1個(gè)大氣壓增加到2msup,theelastomerregainsitselasticproperties,expands,andresealsthevial.S4.4.4.AdditionalConsiderationsforCryogenicCofoundinthecommonglassvial,stoppe包裝的CCl故障(5,11,16-18)。在普通玻璃小瓶、塞子和卷曲組件中發(fā)現(xiàn)的腸外包裝組件的一些熱特性應(yīng)該thesterilityassuranceof試，必須排除在外。還應(yīng)考慮無缺陷組件的滲透泄漏率。具有100多個(gè)連接點(diǎn)(例如倒鉤管、薄膜和薄膜接頭)amber,evacuatingthechautomaticallyprecededprwithlargequantitiesofhelium引入被測試的袋組件中。一種專門的泵送技術(shù)通過降低袋子的內(nèi)部壓力以及外部(腔室)壓力來減少袋子組件圖5.1.1-1帶有10個(gè)二維袋的樣品歧管連接到具有70多個(gè)連接點(diǎn)的中央流體管線semi-automatic,reducingtheroleoftheoper消除了由于氨污染導(dǎo)致的系統(tǒng)停機(jī)時(shí)間。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是可以實(shí)現(xiàn)半自動(dòng)，減少操作員的作用。測試設(shè)備及參數(shù)spacersconstrainingthebagtestchamberand,in氦氣測試設(shè)備包括真空測試室、壓力傳感器、真空泵和提供氦氣逸出的路徑。腔室可以可選地配備限制板和多孔墊片以限制袋體積。測試室通過兩條管線連接：第一條管線將測試室抽真空，并在此過程中將測試室中的任何氦分子帶到檢測器；第二條生產(chǎn)線將氨氣引入進(jìn)行測試的袋子組件中。Typically,thistestimevariesdepending通常，該測試是在室溫下在具有低測試壓力的真空室中進(jìn)行的。測試時(shí)間取決于被測試的袋子設(shè)計(jì)的復(fù)雜性和/或體積。影響測試結(jié)果的關(guān)鍵參數(shù)是缺陷尺寸、一次性袋壁的氨氣滲透率、測試壓力、測試溫度、袋管表面積氦氣注入量和測試時(shí)間(收集氦氣的時(shí)間)。實(shí)際測試參數(shù)必須通過收集有缺陷和無缺陷袋子的數(shù)據(jù)來獲得，這些數(shù)據(jù)提供了兩者之間的最大差異。從缺陷逸出的氨分子由質(zhì)譜儀檢測，并與通過已知缺陷尺寸的泄漏率相關(guān)。泄漏檢測限例)。正如連接數(shù)量、表面積以及薄膜和管道材料類型等設(shè)計(jì)特定特性會(huì)極大地影響無缺陷組件的Theemissionspectrumofachemicalelementorcompound(atomormolecule)isthespectrumoffrequenc-ference.Thiscollectionofdifferenttransitions,leadingtodifferentr化學(xué)元素或化合物(原子或分子)的發(fā)射光譜是由于原子或分子從高能態(tài)躍遷到低能態(tài)而發(fā)射的電磁輻射頻率應(yīng)用methodisdeterministic,no分析泄漏氣體分子特征的能力有助于對(duì)泄漏源和位置進(jìn)行故障排除(例如，對(duì)于充滿CO2的液體包裝，較高水平的CO2表示頂空泄漏)。此外，分子特征可以減少誤剔除(例如，對(duì)于充滿氮?dú)獾母稍锂a(chǎn)品，異常高水平的uctsinbatchesofseveralsyringTheexcitedatomsandionsinthedisch發(fā)射譜線產(chǎn)生光。分析每個(gè)發(fā)射線的波長和強(qiáng)度(幅度)。發(fā)射強(qiáng)度(振幅)取決于氣體混合物中相關(guān)元素的分壓(摩爾比),強(qiáng)度隨時(shí)間的變化與泄漏和/或脫氣(氣體從容器表面解吸)成正比。TestingtimeisadirectencetheLoDforagiwaterbecauseanevapor該儀器可測量容器中任何氣體(例如氧氣、氮?dú)馍踔了魵?在真空下從泄漏樣品中逸出的泄漏率。因?yàn)闇y試thevacuumchamber.Lapplication,asoutgassingde測試的特定藥物。此外，軟包裝或帶有活動(dòng)部件的包裝(例如，預(yù)裝注射器)必須具有適當(dāng)?shù)恼婵帐以O(shè)計(jì)，以包裝材料。Ultrasonicwavesarehigh-frequencysoundwavesthatexhi應(yīng)用Airborneultrasound,asealintegritytest,isa“throught機(jī)載超聲波是一種密封完整性測試，是一種“直通傳輸技術(shù)”,它通過材料傳輸超聲波并在材料的另一側(cè)接收信號(hào)。由于多孔包裝膜允許氣體(例如空氣)通過同時(shí)保持無菌屏障，因此不能使用傳統(tǒng)的真空衰減或示蹤氣體泄漏測試來確保其完整性。機(jī)載超聲密封檢測允許在線、定量和非破壞性地檢測多孔包裝的密封(19,20)。多孔無菌屏障包裝是多種可用的靈活包裝形式之一。創(chuàng)建功能性柔性阻隔包裝通常需要將兩層薄膜粘合在一起以形成柔性包裝結(jié)構(gòu)，然后在填充產(chǎn)品后對(duì)其進(jìn)行密封。每個(gè)袋子密封對(duì)袋子的完整性至關(guān)重要，測量這些密封的質(zhì)量是確保軟包裝完整性的一種手段。對(duì)多孔和無孔軟包裝的目視檢查假定所有缺陷都是可見的。密封件的質(zhì)量僅取決于物理特性；因此，密封區(qū)域的視覺外觀并不能確保密封的完整性。熱封條會(huì)在包裝外部留下密封印記，而內(nèi)部密封無法達(dá)到粘合溫度，無法完全密封或剝離強(qiáng)度較弱。機(jī)載超聲系統(tǒng)由超聲傳感頭和信號(hào)處理系統(tǒng)組成。傳感器頭用于在粘合的薄膜材料上產(chǎn)生脈沖聲音，并測量相對(duì)側(cè)的信號(hào)強(qiáng)度。超聲信號(hào)處理器收集超聲脈沖測量值并將測量值處理為定量匯總數(shù)據(jù)以供評(píng)估。聲音集中在相對(duì)于聲音頻率(或波長)的活動(dòng)區(qū)域?；顒?dòng)區(qū)域決定了聚焦測量的分辨率。機(jī)載超聲主要適用于薄膜材料，根據(jù)厚度、密度和材料均勻性提供粘合材料或材料特性的聲學(xué)特征(圖5.3.2-1)。圖5.3.2-1機(jī)載超聲透傳封件(單個(gè)窗格，圖5.3.2-2)傳播。測量通過粘合密封件傳輸?shù)男盘?hào)并用于確定密封件質(zhì)量。弱陷或非粘合點(diǎn)會(huì)阻止超聲波通過密封傳播。對(duì)于多層(無密封),通過密封的信號(hào)被完全阻擋(如雙層窗)。Sealdefectscancreate通過粘合密封的聲音脈沖通過缺陷的聲音脈沖測量可以以折線圖格式顯示(圖5.3.2-3),或者復(fù)合掃描可以將線掃描配對(duì)以創(chuàng)建光聲圖像(圖5.3.rThesummarystatisticsconsistoftheaveragesignal,maximumsignal,minimumsigna良好的密封區(qū)域通道缺陷basedonavarietyoffactors.Defectsareasofnonbonding,paroundasealedgetoreachthereceiver.Thesetwofactorslimittheabil密封幾何形狀也會(huì)影響密封檢查。超聲波信號(hào)是聚焦的聲束，ratesorleakage;however,X-raytechnologietheanode,creatingtheX-rays.X-射線(由X-射線組成)是一種電磁輻射形式，其波長范圍為0.01nm至10nm,對(duì)應(yīng)的頻率范圍為30PHz至金屬靶(陽極)碰撞，產(chǎn)生X射線。對(duì)于制藥CCI應(yīng)用，可以通過多種方式生成X射線圖像。第一種是線掃描技術(shù)(圖5.4.2-1),其中要檢查的物掃描。優(yōu)點(diǎn)是分辨率高，雖然從很低的速度開始(因?yàn)閳D片需要一行一行地合成),而掃描速度決定了分辨率。AvariationofthisscanningtechniqueknownasX-raytomography,orCT(computerizrnaland,importantly,internalgeometriesofthesample.Thisismorecommonlyperformedthroughtheuseof這種掃描技術(shù)的一種變體稱為X射線斷層掃描或CT(計(jì)算機(jī)斷層掃描)掃描，它使用不同角度的多次X射線掃值。但是，根據(jù)儀器功能和分辨率(掃描速度),單次掃描可能跨越幾分鐘、幾小時(shí)甚至幾天AnothertechniqueforX-rayan被物體衰減，結(jié)果在大型X射線敏感二極管陣列上捕獲為灰度圖像(見圖5.4.2-2)。這種掃描過程產(chǎn)生2-D和ertiesaredefinedbytheapplicatio泄漏檢測如果玻璃邊緣分離的空間分辨率足夠，X射線技術(shù)可以檢測玻璃容器(如注射器、小瓶和藥筒)中的裂紋。如iallyinsyringes.Manydefectscanbeassociatedwithpre圖5.4.3-2壓接下邊緣有玻璃缺陷的樣品瓶的X射線照片(左)和缺陷的自動(dòng)檢測(右)圖5.4.3-3安瓿頸的X射線照片，玻璃切割缺陷檢測(右)圖5.4.3-4針座的X射線照片，膠水可見integrityissues圖5.4.3-4針座的X射線照片，膠水可見考慮和挑戰(zhàn)Anincreasinglypopevaluatetheimpactofstorageconditions,suchasfrtrueleaktest,suX射線技術(shù)在CCl中越來越流行的應(yīng)用出現(xiàn)在封裝設(shè)計(jì)和開發(fā)階段。X射線可用于支持包裝組件選擇和裝配參數(shù)，甚至可用于評(píng)估儲(chǔ)存條件(如冷凍條件)對(duì)密封幾何形狀的影響。眾所周知，當(dāng)達(dá)到玻璃化轉(zhuǎn)變狀態(tài)(Tg)時(shí)，低溫儲(chǔ)存會(huì)導(dǎo)致塞子收縮；見第4.4節(jié)。這種效應(yīng)可以通過X射線成像來表征。這些工作通常與真正的泄漏測試同時(shí)進(jìn)行，例如氨泄漏檢測或頂空分析。nsbetweencappingsetttection.CTscansusingX-raysweeter,andprovidevisualizatdifferentelastomersandhighlightstheabilityofCTscanstononde-structivelyevaluategeometries“dimpled”stoppers.在2016年的一項(xiàng)研究中，Mathaes等人。進(jìn)行了全面的封蓋優(yōu)化研究，評(píng)估了封蓋設(shè)置、塞子壓縮、殘余密封力和通過氦泄漏檢測測試的CCl之間的相關(guān)性。使用X射線的CT掃描用于計(jì)算塞子壓縮(一個(gè)關(guān)鍵的裝配參數(shù)),并提供一系列塞子的密封幾何形狀的可視化(20)。圖5.4.4-1比較了四種不同的彈性體，并突出了CT掃描無損評(píng)估幾何形狀的能力，包括“凹坑”塞子。anticipatedorexperiencedstresses,includingthoseresultingfromtransportanddistributionconsiderations.Thetypesofstresseseform,pack-outconfif(例如溫度偏移)的影響都可能因產(chǎn)品而異。對(duì)一種產(chǎn)品至關(guān)重要的偏移可能對(duì)izationsasASTMandtheInternationalSafeTransitAssociation(ISTA)toreliablypackagesystemstophysicalstressesthatreplicateavarAnotherexample,onediscussedwithincreasingfrledsyringe-baseddevicesexpands,iockevents,thermalcycling,andpressurecycling.Howevevariationsandintricaciesofspecificdifferentmodesoftransport.Aswith來自國際公認(rèn)組織(例如ASTM、ISTA、ICH、ISO)的大量文件可供參考，并提供了評(píng)估其中一些壓力源(包括物理沖擊事件、熱循環(huán)和壓力循環(huán))的可重現(xiàn)方法。然而，模擬的分銷鏈應(yīng)反映預(yù)期的壓力源。標(biāo)準(zhǔn)旨100%在線測試CCIT方法(在線、近線、離線)ionprocess,afterthefinCurrently,someregulampules,blow-fill-sealcontaine目前，一些監(jiān)管要求規(guī)定，所有在灌裝線上熔化和灌裝的容器類型(例如安瓿、吹-灌裝-密封容器)都必須經(jīng)過100%的檢查(19)。對(duì)于其他產(chǎn)品，目前沒有100%在線測試的監(jiān)管要求。對(duì)其他產(chǎn)品進(jìn)行100%在線測試的決相比，在線CCIT的一個(gè)特殊優(yōu)勢是消除(并節(jié)省成本)由于離線測試站的樣品拒絕而處ICHQualityGuidelineQ9:QualityRi雖然它可以在某些情況下增加價(jià)值，但目前還沒有技術(shù)可以對(duì)所有CCS和產(chǎn)品類型進(jìn)行100%在線測試。在可行的情況下，ICH質(zhì)量指南Q9中確定的法規(guī)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則：應(yīng)使用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理來確定是否應(yīng)實(shí)施100%dsandteststationthroughput.Furthermore,theequipmentrequiresthemanufacturertoprovideskilledreso-urcestoqualify,oper將100%在線測試集成到制造過程中需要堅(jiān)定的承諾。在線測試站需要資本投資和設(shè)備的運(yùn)營成本，這增加了Qualitytargetprodu的決策之上；它提供了一個(gè)持續(xù)的產(chǎn)品生命周期CCIT結(jié)果數(shù)據(jù)庫(也稱為包裝完整性配置文件)和一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管cClovertheentirelifecycleofproduct:TheCCITtoolkitneedstodemonstrateCClovertheent產(chǎn)品整個(gè)生命周期內(nèi)的CCl:CCIT工具lesspreparation,areperformedwithiprovidevaluableinformatline.Testmethodsaretypi在線方法：在樣品從制造過程中轉(zhuǎn)移并可能返回到工藝流中的測量；這些測試方法不會(huì)第6.2節(jié))。當(dāng)制造過程中需要100%測試時(shí)，通常需要使用在線和在線測試方法。在線和離線測試更適合基于科學(xué)有效的appropriatestatisticalcriteria.Thiscouldleadtovariousscenari雜或高度可變的制造過