二甲雙胍的歷史及作用機制課件

二甲雙胍的歷史及作用機制二甲雙胍的歷史及作用機制格華止50年歷史作用機理臨床證據(jù)體重用法和劑量與仿制品的比較二甲雙胍的歷史及作用機制二甲雙胍的歷史也就是格華止的歷史二甲雙胍的歷史及作用機制格華止歷史中世紀山羊豆（Galegaofficinalis,goat‘srue)減少尿糖1918 度邊桂子報道胍具有降低血糖效果1920‘s 使用胍類治療糖尿病人工合成雙胍類藥物（格華止、苯乙雙胍）格華止批準用于糖尿病1970‘s 苯乙雙胍在大多數(shù)國家退出市場,而絕大部分國家批準使用格華止美國批準使用格華止1998UKPDS發(fā)表，肯定格華止對并發(fā)癥及死亡率的長期益處2004歐盟批準格華止用于10-16歲兒童T2DM的治療2005IDF指南進一步明確了格華止是T2DM藥物治療的基石2006 ADA/EASD共識推薦格華止作為T2DM唯一的一線治療二甲雙胍的歷史及作用機制為什么格華止和苯乙雙胍不一樣？二甲雙胍的歷史及作用機制格華止不會造成乳酸酸中毒的機制Stumvolletal.N.EnglJ.Med.1995二甲雙胍的歷史及作用機制2型糖尿病乳酸酸中毒發(fā)生率1Brown.DiabetesCare1998;21:1659-16632Misbin.NEJM1998;338:265-2663Howlett&Bailey.DrugSafety1999;20(6):489-503國家格華止治療前美國格華止治療后美國美國年份1993-19941995-19961995-1997治療人年數(shù)41,4361,000,0002,893,900總病例數(shù)74793病例數(shù)/1000人年0.16910.04720.0323二甲雙胍的歷史及作用機制格華止50年（1957-2007）1950196019701980199020002010醫(yī)生支持率十年期臨床首次使用1957糖尿病預防計劃（DPP）2002格華止在美國批準上市1995乳酸酸中毒美國停用苯乙雙胍1978美國“大學聯(lián)合糖尿病研究計劃”（UGDP）關于苯乙雙胍的研究結果

19682006EASD/ADA共識：格華止貫穿治療全程用藥UKPDS：格華止治療后死亡率／致殘率19982005IDF指南2007ADA指南二甲雙胍的歷史及作用機制格華止歷史作用機理臨床證據(jù)體重用法和劑量與仿制品的比較二甲雙胍的歷史及作用機制Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖合成胰島素糖攝取脂肪分解脂肪酸血糖格華止

作用機制次要作用途徑主要作用途徑次要作用途徑二甲雙胍的歷史及作用機制葡萄糖轉運體1(GLUT1)葡萄糖轉運體4(GLUT4)胰島素受體底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇調節(jié)元件結合蛋白1（SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰輔酶A羧化酶(ACC)1激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸葡萄糖格華止AMPK活性甘油三酯格華止作用機制－－生化水平二甲雙胍的歷史及作用機制格華止具有胰島素增敏作用和類胰島素作用UKPDSGroup.Lancet1998;352:854-865.血漿胰島素0246810磺脲類胰島素飲食格華止糖化血紅蛋白

(HbA1C)格華止磺脲類飲食胰島素67890246810隨機分組后時間(年)中位

%HbA1C-50-2502550隨機分組后時間

((年)中位變化

(pmol/L)二甲雙胍的歷史及作用機制格華止歷史作用機理臨床證據(jù)體重用法與劑量與仿制品的比較二甲雙胍的歷史及作用機制格華止主要研究研究名稱研究人群結論UKPDS4209例T2DM患者與磺脲類和胰島素治療相比，只有格華止可以同時預防大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥DPP3234例IGT患者格華止和強化生活方式干預都可以降低IGT患者發(fā)生糖尿病風險Cochrane研究5259例T2DM患者與磺脲類和胰島素治療相比，格華止可以顯著降低超重/超重T2DM患者的死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率二甲雙胍的歷史及作用機制UKPDS英國前瞻性糖尿病研究ResultspresentedbytheUKPDSgroup,EASD34thcongress,Barcelona，September10-11,1998二甲雙胍的歷史及作用機制UKPDS格華止劑量

1700mg-2550mg/天(850mgbid-850mgtid)格華止第一個里程碑式的研究二甲雙胍的歷史及作用機制UKPDS34:二甲雙胍和終點事件糖尿病相關終點事件 32% 0.0023 7% NS糖尿病相關死亡 42% 0.017 20% NS全因死亡 36% 0.011 8% NS心肌梗死 39% 0.01 21% NS中風 41% NS 14% NS微血管病變 29% NS 16% NS二甲雙胍磺脲類/胰島素危險變化p值危險變化p值UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.超重/肥胖亞組二甲雙胍的歷史及作用機制UKPDS:結論二甲雙胍（格華止）、磺脲類和胰島素的強化血糖控制可以預防微血管并發(fā)癥的發(fā)生（眼、足、神經(jīng)）唯一證實：二甲雙胍（格華止）的強化血糖控制還可以預防大血管并發(fā)癥的發(fā)生（死亡、心肌梗塞、中風）二甲雙胍的歷史及作用機制第一項表明可以在多種族高危（IGT）人群中預防2型糖尿病發(fā)生的大規(guī)模臨床試驗由權威的美國糖尿病、消化和腎病研究 院(NIDDK)牽頭全美27個臨床研究中心參與格華止第二個里程碑意義的研究

DPP(DiabetesPreventionProgram)二甲雙胍的歷史及作用機制

44%

31%

11%11.67.610.810.89.625~44n=100045~59n=586

60n=648轉為2型糖尿病患者數(shù)(人數(shù)/1000人)安慰劑格華止6.71612840DPP研究結果：格華止更有利于預防中青年IGT患者轉變?yōu)門2DM二甲雙胍的歷史及作用機制DPP研究結果：格華止更有利于預防超重IGT患者轉變?yōu)門2DM1612840

13%

16%

53%9.08.87.68.914.37.022~<30n=104530~<35n=955

35n=1149轉為2型糖尿病患者數(shù)(人數(shù)/1000人)安慰劑格華止二甲雙胍的歷史及作用機制Cochrane協(xié)作組權威綜述格華止?超重/肥胖2型糖尿病患者首選降糖方案二甲雙胍的歷史及作用機制Cochrane協(xié)作組最具權威性的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)庫最嚴謹、最公正的評價科學證據(jù)的最佳來源二甲雙胍的歷史及作用機制格華止顯著降低超重/肥胖

T2DM患者死亡率和并發(fā)癥率糖尿病相關并發(fā)癥全因死亡相對危險度（95%CI）0.78[0.65,0.94]

0.73[0.55,0.97]

0.40.60.812利于格華止利于對照治療P值P＝0.009P＝0.0351格華止vs磺脲類或胰島素SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

二甲雙胍的歷史及作用機制格華止?顯著降低超重/肥胖

T2DM患者死亡率和并發(fā)癥率2格華止?vs傳統(tǒng)治療（主要是飲食控制）糖尿病相關死亡全因死亡相對危險度（95%CI）0.61[0.40,0.94]

0.68[0.49,0.93]

0.40.60.802利于格華止利于對照治療P值P＝0.004P＝0.025糖尿病相關并發(fā)癥0.74[0.60,0.90]

心肌梗死0.64[0.45,0.92]

P＝0.03P＝0.01SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

二甲雙胍的歷史及作用機制格華止?有效控制血糖

顯著改善心血管危險因素1格華止?有效改善糖化血紅蛋白，優(yōu)于其他治療格華止?v安慰劑

格華止?v飲食

標準均差（95%CI）0.97[-1.25,-0.69]-1.06[-1.89,-0.22]

-2.0-1.00利于格華止利于對照治療P值P＝0.04P＝0.034.0格華止?v磺脲類-0.14[-0.28,-0.01]格華止?v噻唑烷二酮類-0.28[-0.52,-0.03]P<0.00001P＝0.01SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

二甲雙胍的歷史及作用機制2格華止?有效改善體重指數(shù)或體重，優(yōu)于其他治療格華止?v胰島素

標準均差（95%CI）-0.91[-1.44,-0.37]-4.0-2.00利于格華止利于對照治療P值P＝0.00084.0格華止?

v磺脲類-0.45[-0.80,-0.10]P＝0.01SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

格華止?有效控制血糖

顯著改善心血管危險因素二甲雙胍的歷史及作用機制格華止?有效控制血糖

顯著改善心血管危險因素3格華止?有效改善總膽固醇，優(yōu)于其他治療格華止?v胰島素

標準均差（95%CI）-0.77[-1.29,-0.24]-4.0-2.00利于格華止利于對照治療P值P＝0.0044.0格華止?

v飲食-0.59[-0.90,-0.27]P＝0.0003SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

二甲雙胍的歷史及作用機制格華止?有效控制血糖

顯著改善心血管危險因素4格華止?有效改善舒張壓，優(yōu)于其他治療格華止?v胰島素

標準均差（95%CI）-1.45[-2.02,-0.88]-4.0-2.00利于格華止利于對照治療P值P＝0.0024.0SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

二甲雙胍的歷史及作用機制格華止歷史作用機理臨床證據(jù)體重用法和劑量與仿制品的比較二甲雙胍的歷史及作用機制格華止是唯一可以降低體重的口服降糖藥磺脲類和格列奈類格華止TZD(格列酮類)-糖苷抑制劑

FPG(mg/dL)60–7060–7035–4020–30

HbA1C(%)1.0–2.01.5–2.01.0–1.50.7–1.0TG升高或無作用下降下降或無作用NAHDL-CNA輕度增加

升高NALDL-CNA下降升高或無作用NA體重增加下降升高NA血清胰島素增加顯著下降顯著下降無作用AnnInternMed.1999;131:281-303二甲雙胍的歷史及作用機制均數(shù),治療時間:6個月。體重(kg)BMI(Kg/m2)總體脂(L)總皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)內臟脂肪(L)肌肉質量與基礎狀態(tài)相比的改變-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60

與基礎狀態(tài)相比的下降%

4%4%9%7%11%15%沒有改變P值

0.0060.0060.0140.0250.013

0.01

NS格華止對體脂分布的作用KurukulasuriyaRetal.Diabetes.1999;48:A315(Abstract1399.5).二甲雙胍的歷史及作用機制格華止歷史作用機理臨床證據(jù)體重用法和劑量與仿制品的比較二甲雙胍的歷史及作用機制格華止臨床使用譜多囊卵巢綜合征不孕癥格華止代謝綜合征肥胖血脂異常格華止糖尿病前狀態(tài)格華止兒童糖尿病格華止成年糖尿病格華止出生二甲雙胍的歷史及作用機制二甲雙胍（格華止）:2型糖尿病的臨床療效格華止劑量-效應研究2500mg(n=72)格華止每日劑量(11周)安慰劑(n=79)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg?(n=73)2500mg(n=72)格華止每日劑量(11周)?*???*****(A)平均空腹血糖降低-8-27-39-49-86-70-100-80-60-40-200終點血糖比基線的平均差異(mg/dL)(B)平均HbA1c降低-0.9-1.2-1.7-2-1.6-2.5-2-1.5-1-0.50研究末HbA1C比安慰劑的平均差異(%)?療程7周二甲雙胍的歷史及作用機制格華止使用劑量小結在500mg-3000mg的劑量范圍內有效最小有效量：約500mg最佳控制血糖效果：2000mg對一些病例有額外益處：3000mg體重正常和超重患者均有效二甲雙胍的歷史及作用機制格華止歷史作用機理臨床證據(jù)體重用法和劑量與仿制品的比較二甲雙胍的歷史及作用機制獨立鋁箔水泡眼包裝溶出穩(wěn)定、有效生物利用度平穩(wěn)唯一經(jīng)FDA批準的品牌經(jīng)UKPDS等眾多研究證實不易氧化受潮，減少刺激,副反應少，藥效發(fā)揮充分醫(yī)學支持（超過4,000篇文獻包括UKPDS）使用安心（5,800萬人年臨床使用經(jīng)驗）益處特點無愧于原創(chuàng)、高品質的產(chǎn)品二甲雙胍的歷