藥物效應動力學課件

03+第三章++藥物效應動力學藥物效應動力學

03+第三章++藥物效應動力學一、藥物作用的性質(zhì)與方式（一）藥物作用與藥理效應1.藥物作用（drugaction）：是指藥物與機體細胞間的初始作用，是動因，是分子反應機制。有其特異性（specificity）2.藥理效應（pharmacologicaleffect）：是藥物引起機體器官原有機能的改變，指藥物作用的結(jié)果。對不同的器官有選擇性（selectivity）第一節(jié)藥物的基本作用03+第三章++藥物效應動力學（二）藥物作用的方式按藥物作用部位分：局部作用（localaction）：藥物不須被吸收入血液，僅在用藥局部呈現(xiàn)的直接作用。吸收作用（absorptionaction）：藥物被吸收入血循環(huán)后分布到機體各部位而產(chǎn)生的作用，也稱為全身作用。

03+第三章++藥物效應動力學（三）藥物的作用性質(zhì)調(diào)節(jié)功能：調(diào)整機體原有生理生化功能水平。興奮(excitation)、亢進(augmentation)/抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)?？共≡w及抗腫瘤：殺滅或抑制病原體和抑瘤，達到治療目的作用。補充不足（補充治療）：補充機體某些物質(zhì)如維生素、激素、微量元素不足。03+第三章++藥物效應動力學二、藥物作用的特異性、選擇性和兩重性（一）藥物作用的特異性（specificity）通過化學反應而產(chǎn)生藥理效應。具有專一性，主要取決于藥物的化學結(jié)構(gòu)。

03+第三章++藥物效應動力學（二）藥物作用的選擇性（selectivity）：

多數(shù)藥物在適當劑量時，只對少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用，而對其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作用。選擇性高的藥物大多藥理活性較強，使用針對性強；選擇性低的藥物，應用時針對性差，不良反應較多，但作用范圍廣。特點03+第三章++藥物效應動力學產(chǎn)生原因：藥物的化學結(jié)構(gòu)、機體（包括病原體）的組織結(jié)構(gòu)的差異；機體生化功能及藥物在體內(nèi)的分布（與組織器官的親和力）的差異，如碘；組織器官對藥物的敏感性。03+第三章++藥物效應動力學（三）藥物作用的兩重性—治療作用與不良反應1.治療作用（therapeuticeffect）：指藥物所產(chǎn)生的，符合臨床用藥目的作用。藥理效應≠治療作用03+第三章++藥物效應動力學根據(jù)用藥目的分類對因治療（etiologicaltreatment）：消除致病因子，徹底治愈疾病，或稱治本。對癥治療(symptomatictreatment）：改善癥狀，或稱治標。03+第三章++藥物效應動力學2.不良反應(adversereaction)：不符合藥物治療目的，并給病人帶來痛苦或危害的反應。

一般可以預知，但不一定可以避免！藥源性疾病（druginduceddisease）：是由于藥物所引起的、較嚴重、較難恢復的不良反應。03+第三章++藥物效應動力學(1)

副作用(sideeffect):藥物在治療量時，出現(xiàn)了與治療目的無關(guān)的反應。特點：①發(fā)生于常用劑量；②由于藥物作用特異性不高，藥理效應選擇性低，隨著用藥目的的不同，副作用與治療作用在一定條件下可互相轉(zhuǎn)化。③一般不嚴重;④難以避免。03+第三章++藥物效應動力學(2)

毒性反應(toxicreaction):劑量過大或體內(nèi)蓄積過多時產(chǎn)生的危害性反應。特點：①較嚴重；②可預知；③應避免。僅靠增加劑量或延長療程而增加療效受限，過量用藥十分危險。急性毒性反應：循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)易受累。慢性毒性反應：多累及肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等。尚包括三致(致癌、致畸、致突變)和生殖毒性。03+第三章++藥物效應動力學(3)后遺效應(residualeffect):停藥后、血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應。

(4)

停藥反應(withdrawalreaction):突然停藥后，原有疾病加重，又稱回躍反應(reboundreaction)。

03+第三章++藥物效應動力學(5)變態(tài)反應(allergicreaction):指少數(shù)有過敏體質(zhì)的病人對某些藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應，是藥物引起的過敏反應(hypersensitivereaction)。特點：①與原有效應無關(guān)；②與劑量和給藥途經(jīng)無關(guān)，反應性質(zhì)、嚴重度差異很大，臨床表現(xiàn)因人、因藥不同而異；③用藥理拮抗藥解救無效；④停藥后反應逐漸消失，再用時可能再發(fā)。03+第三章++藥物效應動力學(6)

特異質(zhì)反應(idiosyncrasy)

特點：①是藥理遺傳異常所致的反應；②與藥物原有的藥理作用一致，用藥理拮抗藥解救有效；③反應嚴重程度與劑量成比例。03+第三章++藥物效應動力學藥物作用的雙重性防治作用（治?。┎涣挤磻ㄖ虏。╊A防作用如接種乙肝疫苗治療作用如抗菌，降壓副作用、毒性反應、后遺效應、停藥反應、變態(tài)反應、特異質(zhì)反應小結(jié)03+第三章++藥物效應動力學一、藥物的量效關(guān)系劑量-效應關(guān)系(dose-effectrelationship):在一定范圍內(nèi)同一藥物藥理效應的強弱與劑量大小或濃度高低呈一定比例關(guān)系。濃度-效應關(guān)系(concentration-effectrelationship)量效曲線(dose-effectcurve):用效應強度為縱坐標、藥物劑量或濃度為橫坐標做圖。第二節(jié)藥物劑量與效應關(guān)系03+第三章++藥物效應動力學050100302010CE1000500.80.40.2LogCE03+第三章++藥物效應動力學（一）藥物劑量1.無效量：不出現(xiàn)效應的劑量。2.最小有效量(thresholddose，閾劑量):

引起效應的最小劑量。3.治療量(therapeuticdose):對大多數(shù)人安全而有效的劑量。4.極量(maximumdose):國家藥典規(guī)定對某些劇毒藥物允許使用的最高劑量。5.中毒量(toxicdose):超過極量引起毒性反應的劑量；致死量(lethaldose):引起中毒致死的劑量。03+第三章++藥物效應動力學作用強度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍

治療量中毒量極量最小致死量03+第三章++藥物效應動力學（二）最大效應最大效應(maximaleffect,Emax):隨著藥物劑量或濃度的增加，藥物效應也增加，當效應增加到一定程度后，繼續(xù)增加劑量或濃度其效應不再繼續(xù)增強，這一藥理效應的極限稱為最大效應。半最大效應濃度(concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50):是指能引起50%最大效應的濃度。03+第三章++藥物效應動力學量反應(gradedresponse):藥理效應是連續(xù)增減的量變，可用具體的數(shù)量或最大反應的百分率表示。質(zhì)反應(quantalresponse):藥理效應是全或無，陽性或陰性，只能用出現(xiàn)率表示。（三）量反應與質(zhì)反應03+第三章++藥物效應動力學050100302010CE1000500.80.40.2LogCEEmaxEmaxEC50EC5003+第三章++藥物效應動力學57102020406080100頻數(shù)分布曲線累加量效曲線反應數(shù)（%）濃度03+第三章++藥物效應動力學（四）效能與效價（1）效能（efficacy）：指藥物在最高允許劑量時所產(chǎn)生的最大效應（Emax）。此時再增加劑量，效應不再增強，反而只能引起毒性。藥物固有性質(zhì)所決定。（2）效價強度（效價，potency）：藥物產(chǎn)生一定效應所需要的劑量。劑量與效價成反比。

03+第三章++藥物效應動力學環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪氯噻嗪呋噻米每日尿排鈉量mmol劑量mgpD2pD2EmaxEmax5010015020025003+第三章++藥物效應動力學半數(shù)效應濃度或劑量（ED50）：反映藥物的作用強度。

半數(shù)有效量（ED50）：使全部實驗動物半數(shù)產(chǎn)生有效的作用所需的劑量。半數(shù)中毒量（TD50）：使全部實驗動物有一半中毒所需的劑量。半數(shù)致死量（LD50）：使全部實驗動物有一半死亡所需的劑量。03+第三章++藥物效應動力學二、藥物的安全性評價治療指數(shù)(therapeuticindex，TI)

：藥物的LD50與ED50的比值。安全范圍(marginofsafety)：用LD5與ED95值或ED95與TD5之間的距離?？煽堪踩禂?shù)(certainsafetyfactor)：指LD1與ED99的比值，若系數(shù)小于1說明有效量與致死量仍有重疊，是不安全的。03+第三章++藥物效應動力學20040010080050DosemgIndividualsresponding%催眠致死TherapeuticIndex=410040003+第三章++藥物效應動力學03+第三章++藥物效應動力學概率單位ED50LD5050A藥B藥藥物劑量%ofEmax95治療指數(shù)：A=B安全范圍：A>BED95ED95A藥A藥B藥B藥LD5LD5503+第三章++藥物效應動力學三、藥物的構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系(structureactivityrelationship,SAR)：藥物的化學結(jié)構(gòu)與藥理效應（或藥理活性、毒性）之間的關(guān)系。了解藥物的構(gòu)效關(guān)系，有利于指導臨床用藥、發(fā)現(xiàn)藥物的新用途、設(shè)計研制新藥03+第三章++藥物效應動力學第三節(jié)藥物與受體藥物作用機制(mechanismofdrugaction)：是研究藥物如何與機體不同靶細胞結(jié)合，又如何發(fā)揮作用的，有助于深入闡明藥物雙重作用的本質(zhì)。03+第三章++藥物效應動力學（一）理化反應（二）參與或干擾細胞代謝（三）影響酶的活性（四）影響生理物質(zhì)的合成、釋放或轉(zhuǎn)運（五）影響離子通道（六）影響核酸代謝（七）影響免疫機制（八）作用于受體補充缺乏或作為偽代謝物摻入到代謝過程酸堿中和，改變滲透壓，絡合金屬離子等與藥物理化性質(zhì)相關(guān)。H+-K+-ATP酶：奧美拉唑；血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶：卡托普利；肝藥酶：苯巴比妥小劑量碘：促進甲狀腺素合成；優(yōu)降糖：促進胰島素釋放；呋塞米：抑制Na+-K+-2Cl-轉(zhuǎn)運。影響Ca2+、K+、Na+及Cl-等離子通道，局麻藥，抗心律失常藥抗腫瘤藥，抑制DNA合成抗菌藥：抑制細菌核酸代謝左旋咪唑，糖皮質(zhì)激素，環(huán)孢菌素等調(diào)節(jié)免疫功能藥物作為配體發(fā)揮作用03+第三章++藥物效應動力學一、受體的概念與受體的特性（一）受體(receptor,R)：是對生物活性物質(zhì)具有識別能力并可與之選擇性結(jié)合，傳遞信息引起特定效應的生物大分子。

配體(ligand)：與受體特異性結(jié)合的生物活性物質(zhì)。受體上與配體分子結(jié)合的化學基團稱結(jié)合位點或受點(bindingsite)。03+第三章++藥物效應動力學（二）受體的特性高度特異性高度敏感性飽和性可逆性多樣性受體的可變性特定的受體只能選擇特定的配體結(jié)合受體只需和微量的配體結(jié)合就可以產(chǎn)生效應每個細胞或一定量組織內(nèi)的受體數(shù)目是有限的配體與受體間的結(jié)合是通過化學鍵分布在不同細胞而產(chǎn)生不同效應受體的數(shù)目和特性會受各種因素的影響03+第三章++藥物效應動力學

根據(jù)受體占領(lǐng)學說，藥物和受體的相互作用遵從質(zhì)量作用定律，用公式表達：達到平衡時，解離常數(shù)KD為：KD=k1k2[D][DR][R](2)=二、藥物與受體相互作用及藥物分類（一）藥物與受體相互作用DR+DRE(1)k1k203+第三章++藥物效應動力學設(shè)受體總數(shù)為RT，則RT=[R]+[DR]整理得：KD[DR][D](RT-[DR])=(3)KD+[D][D]RT[DR]=(4)[DR]=E,則RT=EmaxKD+[D][DR]RT[D]EEmax==(5)03+第三章++藥物效應動力學當[D]>>KD時[DR]RT=100%，達到Emax[DRmax]=RT[DR]RT當=50%時，50%受體與藥物結(jié)合，KD=[D]KD反映D與R的親和力，令pD2=-logKD

pD2值：產(chǎn)生50%最大效應時的激動劑的摩爾濃度的負對數(shù)（EC50的負對數(shù)）。

pD2值的大小與親和力的高低呈正變關(guān)系。KD+[D][D]EEmax=03+第三章++藥物效應動力學受體與藥物結(jié)合引起生理效應，必須具備兩個條件—親和力和內(nèi)在活性。1．親和力(affinity)：是指藥物與受體結(jié)合的能力。2.內(nèi)在活性(intrinsicactivity)，又稱為效應力(efficacy)：指藥物與受體結(jié)合引起受體激活產(chǎn)生生物效應的能力。是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性。EEmax=

[DR]RT0≤

≤103+第三章++藥物效應動力學50pD2xpD2ypD2zE(%)-lgCxyz兩藥內(nèi)在活性相等時，效價強度取決于親和力。03+第三章++藥物效應動力學兩藥親和力相等時，最大效能取決于內(nèi)在活性。E(%)-lgC50pD2abcEmaxEmaxEmax03+第三章++藥物效應動力學（二）受體激動藥與受體拮抗藥激動藥(agonist)：為既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，它們能與受體結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生效應。完全激動藥(fullagonist)：既有較強的親和力，又有較強的內(nèi)在活性藥物（

=1）。部分激動藥(partialagonist)：有較強的親和力，但內(nèi)在活性弱的藥物（0<

<1）。03+第三章++藥物效應動力學2.拮抗藥(antagonist)或稱阻斷藥(blocker)：有較強的親和力，而無內(nèi)在活性的藥物（

=0）。競爭性拮抗藥(competitiveantagonist)非競爭性拮抗藥(noncompetitiveantagonist)與激動藥競爭相同受體；其結(jié)合是可逆的，增加激動藥的濃度最終仍可達到最大效應；不同濃度的競爭性拮抗藥可以使激動藥的量效曲線平行右移，最大效能不變。通過共價鍵與受體結(jié)合，相對不可逆；改變受體構(gòu)型，干擾激動藥與受體結(jié)合，激動藥的親和力和內(nèi)在活性均下降；量效曲線右移，最大效能降低。03+第三章++藥物效應動力學ELogC激動藥＋低濃度拮抗藥＋高濃度拮抗藥競爭性拮抗藥03+第三章++藥物效應動力學競爭性拮抗藥與受體的親和力通常用pA2表示在實驗系統(tǒng)中加入拮抗藥后，若2倍濃度的激動藥所產(chǎn)生的效應恰好等于未加入拮抗藥時激動藥引起的效應，則所加入拮抗藥的摩爾濃度(mol/L)的負對數(shù)稱為pA2值。pA2值的大小反映競爭性拮抗藥對相應激動藥的拮抗能力。03+第三章++藥物效應動力學激動藥＋低劑量拮抗藥＋高劑量拮抗藥ElogC非競爭性拮抗藥03+第三章++藥物效應動力學+高濃度部分激動藥激動藥低濃度部分激動藥ELogC部分激動藥E與受體親和力高，但內(nèi)在活性低；即使增加濃度也不能像完全激動藥那樣達到最大效應(Emax)；03+第三章++藥物效應動力學LogCE部分激動藥激動藥高濃度激動藥3.較大劑量時還可對抗激動藥的部分效應，具有激動藥和拮抗藥雙重特性。03+第三章++藥物效應動力學三、受體類型

G-蛋白偶聯(lián)受體門控離子通道受體具有酶活性的受體細胞內(nèi)受體其他酶類受體03+第三章++藥物效應動力學03+第三章++藥物效應動力學G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)示意圖03+第三章++藥物效應動力學03+第三章++藥物效應動力學配體門控離子通道受體03+第三章++藥物效應動力學酪氨酸激酶