TREM2：AD和癌癥治療的新希望

TREM2：AD和癌癥治療的新希望背景介紹阿爾茨海默病(AD)，俗稱老年癡呆，是常見的發(fā)生于老年期的神經(jīng)退行性疾病，其病理特點(diǎn)之一是大腦中Aβ（病理性β-淀粉樣蛋白）異常聚集，形成毒性斑塊。最近的研究已經(jīng)確定TREM2是AD的一個(gè)危險(xiǎn)因素。1TREM2作用機(jī)制TREM2（髓細(xì)胞觸發(fā)受體2）免疫球蛋白超家族的跨膜受體，主要表達(dá)于大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞和外周的巨噬細(xì)胞，在髓系細(xì)胞活化和存活中起著重要作用。TREM2有多種配體，主要是與質(zhì)膜結(jié)合的游離負(fù)電荷分子，如細(xì)菌脂多糖、DNA、脂蛋白和磷脂等。TREM2通過與配體的結(jié)合參與多種生物學(xué)功能（細(xì)胞成熟、增殖、存活、吞噬作用和炎癥調(diào)節(jié)等）。TREM2通過跨膜結(jié)構(gòu)域中帶相反電荷的殘基與DAP12（銜接蛋白DNAX激活蛋白12）和DAP10結(jié)合，傳遞細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。DAP12招募SYK（脾臟酪氨酸激酶），觸發(fā)酪氨酸磷酸化，激活下游信號(hào)。DAP10通過招募PI3K，激活A(yù)kt和ERK來促進(jìn)信號(hào)傳遞。在健康情況下，TREM2的活性僅限在特定的組織中，而在病理情況下，TREM2信號(hào)途徑成為感知組織損傷并抑制損傷的免疫信號(hào)樞紐。這些發(fā)現(xiàn)激發(fā)了科研界和工業(yè)界的熱情：探索調(diào)控TREM2活性的機(jī)制用于治療疾病。2TREM2在AD中的研究進(jìn)展根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球共有43個(gè)TREM2靶點(diǎn)相關(guān)項(xiàng)目正在推進(jìn)，大部分處于藥物發(fā)現(xiàn)階段。目前對(duì)TREM2的研究主要集中在阿爾茲海默癥和癌癥領(lǐng)域。小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）負(fù)責(zé)大腦細(xì)胞代謝物的處理，包括清除Aβ蛋白（病理性β-淀粉樣蛋白）和Tau蛋白（微管相關(guān)蛋白）。TREM2在AD中傳遞維持小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)的信號(hào)，對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的生存、增殖以及吞噬功能具有重要作用。在AD小鼠模型的小膠質(zhì)細(xì)胞中過表達(dá)人TREM2可以改善病理表型。TREM2基因的功能缺失增加患AD風(fēng)險(xiǎn)，最普遍的基因突變體是R47H，這種突變降低TREM2活性，從而導(dǎo)致Aβ蛋白沉積。靶向調(diào)控TREM2有望成為治療AD的策略之一。3TREM2在腫瘤免疫治療中的研究進(jìn)展TREM2是200多種人類腫瘤中浸潤性巨噬細(xì)胞的標(biāo)志物。在結(jié)腸直腸癌（CRC）和三陰性乳腺癌（TNBC）中，TREM2表達(dá)與更高的總生存率和無復(fù)發(fā)生存率成反比?？偠灾?，通過抗TREM2mAb重塑與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞是補(bǔ)充檢查點(diǎn)免疫療法有希望的途徑。針對(duì)TREM2的免疫療法是阻斷TREM2信號(hào)通路或消耗TREM2+髓系細(xì)胞，從而激活T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。TREM2抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）或TREM2單克隆抗體是逆轉(zhuǎn)髓系免疫抑制環(huán)境的兩種主要策略。TREM2單克隆抗體聯(lián)合PD-1抗體治療可抑制腫瘤細(xì)胞生長，促進(jìn)腫瘤消退，在小鼠實(shí)驗(yàn)中得到很好的證實(shí)。4靶向TREM2藥物研發(fā)現(xiàn)狀目前TREM2靶點(diǎn)尚無藥物獲批，很多公司紛紛布局TR