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中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀23451概述糖尿病合并CKD的篩查、診斷與分期要點(diǎn)提示糖尿病合并CKD的風(fēng)險(xiǎn)評估要點(diǎn)提示糖尿病合并CKD臨床綜合管理總結(jié)目錄CONTENTS醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀糖尿病合并慢性腎臟病(CKD)在我國患病率高,嚴(yán)重危害患者健康,為提高臨床糖尿病合并CKD綜合管理水平。本共識設(shè)糖尿病合并CKD的篩查、診斷與分期,風(fēng)險(xiǎn)評估以及臨床綜合管理章節(jié),旨在為廣大臨床醫(yī)生提供糖尿病合并CKD臨床管理指導(dǎo)原則,以改善疾病預(yù)后及患者生活質(zhì)量。醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀概述醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀概述近年來我國成人糖尿病患病率高達(dá)12.4%,且以2型糖尿病為主。糖尿病患者中約30%~40%會(huì)發(fā)展為慢性腎臟病(CKD),進(jìn)而導(dǎo)致終末期腎病(ESRD),且動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、心力衰竭、心血管死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。最新橫斷面研究顯示,我國32.5%的2型糖尿病患者合并CKD,其中知曉率和查率僅為26%和55.3%,且血糖、血脂等綜合達(dá)標(biāo)情況不佳,疾病規(guī)范化診療及綜合管理方面亟待進(jìn)一步提高。醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀糖尿病合并CKD的篩查、診斷與分期要點(diǎn)提示醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀糖尿病合并CKD的篩查、診斷與分期要點(diǎn)提示所有2型糖尿病和病程≥5年的1型糖尿病患者,應(yīng)至少每年評估1次尿白蛋白/肌酐比值(UACR)和估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)。當(dāng)糖尿病患者出現(xiàn)eGFR持續(xù)<60mL.min(1.73㎡)和(或)UACR≥30mg/g時(shí),即可考慮糖尿病合并CKD的臨床診斷,可不常規(guī)行腎活檢病理檢查。推薦使用GA分期法進(jìn)行CKD分期、風(fēng)險(xiǎn)分級以及個(gè)體化治療和隨訪方案的制定。醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀篩查1.篩查指標(biāo)及時(shí)機(jī):CKD的早期篩查及診斷可顯著降低糖尿病合并CKD患者的ESRD及心血管風(fēng)險(xiǎn)。推薦首選UACR作為尿白蛋白排泄的篩查手段:需注意尿白蛋白排泄受多種生理或病理因素影響,UACR生物學(xué)變異性可>20%,因此應(yīng)在3~6個(gè)月內(nèi)重復(fù)檢測3次、至少2次異常才可認(rèn)定為尿白蛋白排泄增加。24h尿白蛋白定量或尿白蛋白排泄率(UAER)與UACR診斷價(jià)值相當(dāng),樣本收集較為繁瑣,可在UACR變異性較大時(shí)選用。臨床上推薦根據(jù)血肌酐值,使用經(jīng)過驗(yàn)證的公式計(jì)算eGFR,包括CKD流行病學(xué)協(xié)作(CKD-EPI)公式、腎臟病膳食改良公式等。血肌酐易受多種生理或病理因素影響,使用CKD-EPI肌酐-胱抑素C公式計(jì)算eGFR準(zhǔn)確性更佳。醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀篩查1型糖尿病患者通常在診斷5年后可能出現(xiàn)尿白蛋白水平升高,2型糖尿病患者在診斷時(shí)即可能有尿白蛋白升高。推薦對于所有2型糖尿病和病程≥5年的1型糖尿病患者,至少每年進(jìn)行1次基于UACR和eGFR的CKD篩查。2.其他指標(biāo):除eGFR和UACR外,其他實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)亦可用于早期預(yù)測及診斷糖尿病相關(guān)CKD.包括尿轉(zhuǎn)鐵蛋白、尿IgG、尿a1微球蛋白和B2微球蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白、血胱抑素C等,還可采用彩色多普勒超聲評估腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)變化。醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀診斷糖尿病患者合并CKD包含糖尿病腎臟病(DKD)和(或)非糖尿病腎臟病(NDKD)。糖尿病患者符合以下情況之一,并排除感染等其他干擾因素后,可在臨床中診斷合并CKD。(1)3~6個(gè)月內(nèi)重復(fù)檢測3次UACR,至少2次>30mg/g。(2)eGFR<60mLmin‘(1.73㎡)并持續(xù)3個(gè)月以上。腎活檢病理檢查是鑒別診斷DKD與NDKD的有效手段。糖尿病與CKD并存時(shí),兩類疾病狀態(tài)常相互影響、共同發(fā)展,因此在內(nèi)分泌臨床實(shí)踐中應(yīng)更重視糖尿病合并CKD的盡早診斷與及時(shí)干預(yù)??刹怀R?guī)行腎活檢病理檢查,當(dāng)患者出現(xiàn)高度提示NDKD的情況時(shí),如未合并糖尿病視網(wǎng)膜病變、eGFR快速下降、尿白蛋白快速增加或出現(xiàn)腎病綜合征、活動(dòng)性尿沉渣異常、頑固性高血壓、合并其他系統(tǒng)性疾病的癥狀和體征、使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)治療2~3個(gè)月內(nèi)eGFR降低>30%,建議行腎活檢病理檢查,以進(jìn)一步明確病因后給予特異性治療。醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀分期對于確診CKD的糖尿病患者,推薦采用GA分期法進(jìn)行CKD分期及風(fēng)險(xiǎn)分級(G代表eGFR水平,分為G1~G5期;A代表UACR水平,分為A1~A3期)同時(shí)進(jìn)行個(gè)體化治療和制定隨訪方案,如在UACR多30mg/g或eGFR<60mLmin‘(1.73㎡)時(shí)積極啟動(dòng)CKD治療,根據(jù)CKD分期和風(fēng)險(xiǎn)分級選擇合適的藥物種類和劑量以及為高風(fēng)險(xiǎn)患者增加UACR和eGFR的復(fù)查頻率(圖1)。醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀分期若出現(xiàn)以下情況,可考慮內(nèi)分泌與腎科共同評估患者CKD病因及風(fēng)險(xiǎn),以進(jìn)一步明確診斷和治療方案:尿白蛋白持續(xù)升高、eGFR持續(xù)降低、eGFR<30mLmin(1.73㎡)CKD病因難以確定、進(jìn)展迅速或治療困難。既往用于1型糖尿病患者的MogensenCKD臨床分期亦可反映疾病的嚴(yán)重程度與進(jìn)展特點(diǎn),對于2型糖尿病合并CKD患者也可酌情采用(表1)醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀糖尿病合并CKD的風(fēng)險(xiǎn)評估要點(diǎn)提示醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀糖尿病合并CKD的風(fēng)險(xiǎn)評估要點(diǎn)提示◆應(yīng)對確診糖尿病合并CKD的患者及時(shí)進(jìn)行腎心不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)以及死亡風(fēng)險(xiǎn)的綜合評估?!糇鳛樘悄虿『喜KD疾病預(yù)后的重要評估指標(biāo),UACR相較eGFR靈敏度更高。糖尿病及CKD的發(fā)生發(fā)展均涉及多種風(fēng)險(xiǎn)因素協(xié)同作用,在糖尿病患者確診CKD后,應(yīng)積極結(jié)合患者病史、家族史,生活方式、血糖、血壓、血脂、eGFR、尿白蛋白、電解質(zhì)等多項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素,進(jìn)行腎心不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)以及死亡風(fēng)險(xiǎn)綜合評估。UACR和eGR除作為分期依據(jù)外,也應(yīng)作為糖尿病合并CKD患者預(yù)后評估的重要指標(biāo)。eGFR下降幅度(2年下降30%~40%)和速度每年下降>5mmin‘(1.73㎡)與CKD并發(fā)癥、ESRD進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。UACR異常(>30mg/g)可早于eGFR下降,對于提示腎單位及血管內(nèi)皮損傷、預(yù)測早期CKD進(jìn)展及心血管風(fēng)險(xiǎn)更為敏感。醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀糖尿病合并CKD臨床綜合管理醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀糖尿病合并CKD臨床綜合管理對于糖尿病合并CKD患者應(yīng)進(jìn)行包括生活方式管理和藥物治療在內(nèi)的綜合管理,重視直接腎心保護(hù),全面干預(yù)疾病多重危險(xiǎn)因素,改善預(yù)后及患者生活質(zhì)量。醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀生活管理要點(diǎn)提示◆推薦為糖尿病合并CKD患者制定個(gè)體化營養(yǎng)方案,每日總能量攝入30~35kcal/kg?!敉扑]非透析患者G1~G2期蛋白質(zhì)攝入量0.8g.kg.d,G3~G5期0.6~0.8gkg.d;透析患者1.0~1.2gkg.d。◆推薦每日鈉攝入量1.2~2.0g(食鹽3.0~5.0g),存在高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)者嚴(yán)格限制飲食鉀攝入?!敉扑]糖尿病合并CKD患者適量規(guī)律運(yùn)動(dòng),控制體重,戒煙限酒。糖尿病合并CKD時(shí)易出現(xiàn)營養(yǎng)不良,應(yīng)對所有糖尿病合并CKD患者進(jìn)行營養(yǎng)評估,制定個(gè)體化營養(yǎng)方案。推薦每日總能量攝入30~35kcal/kg,可根據(jù)年齡、體重、具體活動(dòng)強(qiáng)度與時(shí)間個(gè)體化調(diào)整。醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀生活管理要點(diǎn)提示限制蛋白質(zhì)攝入可減少糖尿病合并CKD患者的蛋白尿,改善腎功能,但攝人量過低(<0.8gkg.d)與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。推薦蛋白質(zhì)攝入量:G1~G2期非透析患者0.8gkg.d:G3~G5期非透析患者0.6~0.8gkg.d,同時(shí)可考慮補(bǔ)充復(fù)方a-酮酸制劑0.12gkg.d;透析患者蛋白攝人量可放寬至1.0~1.2gkg.d(因更易出現(xiàn)蛋白質(zhì)能量消耗)推薦每日鈉攝人量為1.2~2.0g(食鹽3.0~5.0g),有高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)者應(yīng)嚴(yán)格限制飲食中鉀的攝入量。同時(shí),應(yīng)定期監(jiān)測患者電解質(zhì)水平。醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀生活管理要點(diǎn)提示糖尿病合并CKD患者應(yīng)每周至少進(jìn)行150min(如每周5次,每次30min)與心肺功能相匹配的運(yùn)動(dòng),并視自身情況調(diào)整;同時(shí)推薦將體重指數(shù)控制在23kg/㎡以下。戒煙能顯著降低2型糖尿病患者eGFR和尿白蛋白水平,延緩腎臟疾病進(jìn)展。目前,對于是否飲酒以及每日酒精攝入量仍存在爭議,對于已習(xí)慣飲酒的成年患者應(yīng)嚴(yán)格限制飲酒量,每日不超過15g酒精量(1個(gè)酒精單位)醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀血糖管理要點(diǎn)提示◆推薦為糖尿病合并CKD患者制定個(gè)體化血糖控制目標(biāo),優(yōu)化血糖管理并避免低血糖發(fā)生?!敉扑]根據(jù)eGR水平制定個(gè)體化降糖方案,優(yōu)先考慮具有心腎獲益的降糖藥物,如鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑和胰升糖素樣肽受體激動(dòng)劑。1.血糖管理目標(biāo):對于糖尿病合并CKD患者,嚴(yán)格的血糖管理可延緩疾病進(jìn)展,同時(shí)也應(yīng)避免低血糖。推薦根據(jù)患者年齡、病程、CKD分期、并發(fā)癥等綜合因素制定個(gè)體化HbA,控制目標(biāo):整體HbA.目標(biāo)值為≤7.0%,若患者糖尿病病程短、預(yù)期壽命長無心血管并發(fā)癥且治療耐受性良好,HbA目標(biāo)設(shè)可更為嚴(yán)格(如<6.5%):若患者預(yù)期壽命較短、存在多種合并癥或低血糖風(fēng)險(xiǎn)高,HbA.目標(biāo)值可適當(dāng)放寬(如8.0%)。CKD(尤其是G4~G5期及透析)疾病狀態(tài)可影響HbA,檢測結(jié)果的真實(shí)性。當(dāng)對HbA結(jié)果存疑時(shí),可考慮聯(lián)合自我血糖監(jiān)測、持續(xù)葡萄糖監(jiān)測或其他血糖控制指標(biāo)(如糖化血清白蛋白)進(jìn)行評估。醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀血糖管理要點(diǎn)提示2.降糖藥選擇:應(yīng)基于糖尿病合并CKD患者的eGFR水平以及低血糖風(fēng)險(xiǎn)制定個(gè)體化降糖方案。在充分考慮患者個(gè)體情況后,無論bA,控制情況如何,降糖方案中應(yīng)優(yōu)先考慮具有心腎獲益證據(jù)的降糖藥物SGLT-2i和GLP-1RA)。對于eGFR≥45mL.min‘(1.73㎡)的2型糖尿病合并CKD患者,建議應(yīng)用二甲雙胍和SGLT-2i,用藥過程中注意監(jiān)測eGFR;eGFR<45mLmin‘.(1.73㎡)時(shí),二甲雙胍應(yīng)減量:eGFR<30mLmin‘(1.73㎡)時(shí)不建議應(yīng)用二甲雙胍及SGLT-2。醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀血糖管理要點(diǎn)提示GLP-1RA可用于不宜使用二甲雙胍和SGLT-2i或治療后血糖未能達(dá)標(biāo)的患者其他降糖藥物的種類和劑量選擇可基于血糖控制情況、合并癥及eGFR水平等,建議選擇經(jīng)腎臟排泄較少的藥物,如格列奈類、二肽基肽酶4抑制劑和磺脲類中的部分藥物和葡萄糖激酶激活劑。1型糖尿病和口服降糖藥無法應(yīng)用或療效不佳的2型糖尿病患者優(yōu)選胰島素,當(dāng)患者CKD進(jìn)展至G3b~G5期后,因腎臟對胰島素清除減少,更需注意避免低血糖降糖藥物根據(jù)不同eGFR分期的使用建議見文末附圖。醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀血糖管理要點(diǎn)提示醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀血壓管理要點(diǎn)提示◆推薦糖尿病合并CKD伴白蛋白尿(UACR≥30mg/g)時(shí)血壓控制目標(biāo)為≤130/80mmHg(1mmHg0.133kPa)?!籼悄虿『喜KD伴高血壓及白蛋白尿時(shí),推薦首選ACEI或ARB類藥物。◆可聯(lián)用不同機(jī)制降壓藥以提高血壓達(dá)標(biāo)率,但不推薦ACEI和ARB聯(lián)用。1.血壓管理目標(biāo):優(yōu)化血壓控制可減少糖尿病患者白蛋白尿發(fā)生率,有效延緩eGFR下降。推薦對于糖尿病合并CKD伴白蛋白尿患者,血壓控制應(yīng)相對嚴(yán)格:若UACR>30mg/g,血壓控制目標(biāo)為≤130/80mmHg;若UACR<30mg/g,血壓控制目標(biāo)為≤140/9(mmHg。同時(shí)可考慮患者年齡等實(shí)際情況個(gè)體化調(diào)整血壓控制目標(biāo),如65歲及以上<140/90mmHg,65歲以下為<130/80mmHg醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀血壓管理要點(diǎn)提示2.降壓藥物選擇:應(yīng)根據(jù)糖尿病合并CKD伴高血壓患者的個(gè)體情況,制定合理降壓方案。對于不伴白蛋白尿(UACR<30myg)的糖尿病合并CKD高血壓患者,降壓藥物可選擇ACEI、ARB、鈣通道阻滯劑(calciumchannelblocker.CCB)等,伴自蛋自尿者(UACR>30myg)推薦首選ACEI或ARB。為提高血壓達(dá)標(biāo)率,可聯(lián)合使用兩種或多種機(jī)制降壓藥[如ACEI/ARB聯(lián)合CCB/利尿劑/鹽皮質(zhì)激素受體拮抗(MRA)等]或使用單片復(fù)方制劑/組合制劑,不推薦ACEI與ARB聯(lián)用起始應(yīng)用ACEIARB、MRA或利尿劑后,應(yīng)在7~14d內(nèi)以及用藥過程中定期監(jiān)測血肌酐/eGFR以及血鉀,無容量不足的情況時(shí),血肌酐輕中度升高(升高幅度≤30%)不應(yīng)停藥!:若用藥2個(gè)月內(nèi)血肌酐升高>30%應(yīng)減量觀察并探尋可能原因(如腎缺血、合并NDKD等):出現(xiàn)高/低鉀血癥應(yīng)及時(shí)停藥并對癥治療。醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀蛋白尿管理要點(diǎn)提示◆推薦“30-30”蛋白尿管理原則:UACR>30mg/g積極啟動(dòng)干預(yù):管理目標(biāo)為UACR降低幅度>30%,DKD患者可降至<30mg/g。◆推薦首選ACEI/ARB、SGLT-2i、非奈利酮進(jìn)行2型糖尿病合并CKD伴蛋白尿患者的白蛋白尿控制以及腎心保護(hù)。1.蛋白尿管理目標(biāo):微量白蛋白尿階段(UACR30~299mg/g)盡早積極干預(yù),尿白蛋白更易轉(zhuǎn)陰,對于及時(shí)延緩腎臟和心臟病理進(jìn)展、避免過早出現(xiàn)不良腎心事件至關(guān)重要。UACR每降低30%,患者(尤其是UACR≥300mg/g者)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低。推薦糖尿病合并CKD患者的蛋白尿管理遵循積極的“30-30”原則。(1)把握尿白蛋白逆轉(zhuǎn)時(shí)間窗,UACR>30mgs時(shí)積極啟動(dòng)干預(yù)。(2)管理目標(biāo)為UACR降幅≥30%.DKD患者可降低至<30mg/g。醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀蛋白尿管理要點(diǎn)提示2.控制蛋白尿及腎心獲益藥物選擇:高血糖、高血壓、炎癥和纖維化等多種危險(xiǎn)因素均參與糖尿病合并CKD的疾病進(jìn)程,通過促進(jìn)自蛋白尿的發(fā)生發(fā)展進(jìn)一步加重腎心組織損傷及不良預(yù)后,控制蛋白尿的治療方案應(yīng)針對不同危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合管理。ACEI/ARB是2型糖尿病合并CKD伴自蛋白的一線治療藥物,SGLT-2i相關(guān)心腎獲益證據(jù)亦顯示其可有效延緩2型糖尿病合并CKD患者的白蛋白尿進(jìn)展:尤其對于UACR>300mg/g者,ACEI/ARB及SGLT-2i的獲益證據(jù)更為充分。新型非體類MRA非奈利酮具有抗炎抗纖維化的直接心腎保護(hù)機(jī)制,對于eGFR>25mLmin‘(1.73㎡)'UACR>30mg/g的2型糖尿病合并CKD伴白蛋白尿患者,可在ACEI/ARB基礎(chǔ)上進(jìn)一步顯著降低UACR及減少遠(yuǎn)期心腎復(fù)合事件,耐受性良好。醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀蛋白尿管理要點(diǎn)提示推薦首選ACEI/ARB、SGLT-2i、非奈利酮進(jìn)行2型糖尿病合并CKD伴蛋白尿患者的白蛋白尿控制以及腎心保護(hù)。基于以心血管事件為主要終點(diǎn)的研究顯示,GLP-1RA具有包括新發(fā)大量白蛋白尿降低在內(nèi)的腎臟獲益,其針對CKD人群的循證證據(jù)研究正在進(jìn)行中。此外,可結(jié)合患者實(shí)際情況個(gè)體化應(yīng)用其他降蛋白尿藥物,如選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑、中成藥等。醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀血脂管理要點(diǎn)提示◆推薦低密度脂蛋白膽固醇和非高密度脂蛋白膽固醇作為糖尿病合并CKD的血脂控制指標(biāo)?!敉扑]合并ASCVD的糖尿病合并CKD患者LDL-C<1.4mmol/L,非HDL-C<2.2mmol/L;合并ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)患者LDL-C<1.8mmol/L,非HDL-C<2.6mmol/L.◆推薦首選中等強(qiáng)度他汀類藥物,個(gè)體化調(diào)整降脂方案。1.血脂管理目標(biāo):推薦將LDL-C和非HDL-C作為血脂控制指標(biāo)。合并ASCVD的患者LDL-C應(yīng)降至<1.4mmol/L,非HDL-C降至<2.2mmol/L;合并ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)者(如G3~G4期患者)LDL-C應(yīng)降至<1.8mmol/L,非HDL-C降至<2.6mmol/L醫(yī)路有你中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識解讀血脂管理要點(diǎn)提示2.降脂藥物選擇:非透析CKD患者接受他汀類藥物治療后,可通過降低LDL-C、三酰甘油和升高HDL-0得到臨床獲益。推薦糖尿病合并CKD非透析患者首選中等強(qiáng)度他汀類藥物進(jìn)行起始治療,根據(jù)療效及耐受情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。他汀類藥物的清除隨腎功能下降而降低,應(yīng)根據(jù)腎功能水平進(jìn)行藥物種類及劑量調(diào)整,并定期監(jiān)測不良反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)(如肌酸激酶、轉(zhuǎn)氨酶等),必要時(shí)減量或停藥:不推薦透析患者起始他汀類藥物治療,之前正在持續(xù)治療的患者可

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