細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

（一）研究目的 （二）研究設(shè)計(jì) （一）細(xì)胞動(dòng)力學(xué) （二）藥效學(xué) （三）生物分析方法 疫細(xì)胞治療產(chǎn)品及經(jīng)基因修飾/改造的細(xì)胞治療產(chǎn)品等。人品主要包括腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞治療產(chǎn)品（tumor-infiltratingTCR-T）等，此外，還包括基于自然殺如細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞、嵌合抗原受體NK細(xì)胞治療本指導(dǎo)原則不適用于輸血用的血液成分，已有規(guī)定的、細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容原則上包括劑量探細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特征及其影響因素，并通過(guò)暴露-效應(yīng)關(guān)系支持傳統(tǒng)的臨床藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容和方法并不完全適用于細(xì)群生理和病理特點(diǎn)，采用科學(xué)、合理、可行的方法和技術(shù)，胞治療產(chǎn)品的體內(nèi)過(guò)程。4/24細(xì)胞治療產(chǎn)品的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特征研究應(yīng)包含多個(gè)劑量，一般應(yīng)納入劑量探索階段的研究目的?？筛鶕?jù)已有臨床研情況下還包括對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品活性的初步評(píng)估，如細(xì)胞在免疫原性等，并進(jìn)一步分析細(xì)胞在體內(nèi)的暴露量與生物活性、療效及安全性之間的關(guān)系。安全和最小生物有效劑量后，可根據(jù)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、露量與效應(yīng)之間的相關(guān)性，確定有效劑量范圍和推薦劑量。根據(jù)動(dòng)物模型中同靶點(diǎn)基準(zhǔn)細(xì)胞治療產(chǎn)品和新型產(chǎn)品之間時(shí)，需全面充分調(diào)研既往相關(guān)研究信息，通過(guò)對(duì)疾病類(lèi)別、細(xì)胞產(chǎn)品特性（如CAR-T細(xì)胞中特定的CAR設(shè)計(jì)、基因修受的風(fēng)險(xiǎn),科學(xué)合理的進(jìn)行臨床研究設(shè)計(jì)，最終確定適宜的標(biāo)準(zhǔn)，但CD3+細(xì)胞的數(shù)量對(duì)于考慮特定安全性結(jié)果（如移速率及細(xì)胞動(dòng)力學(xué)水平、產(chǎn)品特性和/或患者靶點(diǎn)表達(dá)情況細(xì)胞治療產(chǎn)品給藥后較短時(shí)間內(nèi)可能同時(shí)觀(guān)察到療效和毒性反應(yīng)，療效和安全性信號(hào)可能存在重疊,建議劑量探的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率不同可能導(dǎo)致受試者所接受的有效劑量存在較據(jù)體內(nèi)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特征及受試者疾病種類(lèi)和個(gè)體差異確定輸注給藥的細(xì)胞治療產(chǎn)品可能需要在給藥早期密集采樣來(lái)適宜的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)參數(shù)可表征細(xì)胞在體內(nèi)各階段的特以上參數(shù)在表征細(xì)胞治療產(chǎn)品在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程有重要對(duì)于因缺乏特異性標(biāo)記物導(dǎo)致無(wú)法區(qū)分內(nèi)源性和外源指標(biāo)的變化趨勢(shì)來(lái)盡可能表征細(xì)胞治療產(chǎn)品在體內(nèi)的存續(xù)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品通常依賴(lài)細(xì)胞因子實(shí)現(xiàn)其效應(yīng)功能，CD4+T細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子激活吞噬細(xì)胞清除病原體功等。CD8+T細(xì)胞則通過(guò)細(xì)胞毒效應(yīng)直接殺傷腫瘤細(xì)胞或清除病原體，需關(guān)注其分化而成的細(xì)胞毒性T細(xì)胞分泌的穿孔的生物標(biāo)志物應(yīng)盡可能具有表征其分化狀態(tài)及相應(yīng)的藥效物活性還依賴(lài)于注射干細(xì)胞或其他細(xì)胞(即干細(xì)胞活化)直建議同時(shí)采用基于分子檢測(cè)的熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（quantitativepolymerasechainreaction，qPC表型檢測(cè)的流式細(xì)胞術(shù)對(duì)特定基因拷貝數(shù)和特定陽(yáng)性細(xì)胞序列有差異的干細(xì)胞產(chǎn)品可以考慮qPCR、高通量測(cè)序技術(shù)索全身熒光或放射性同位素成像技術(shù)評(píng)估細(xì)胞治療產(chǎn)品的細(xì)胞治療產(chǎn)品通常通過(guò)復(fù)雜生物信號(hào)通路調(diào)控來(lái)發(fā)揮為科學(xué)解釋研究結(jié)果及制定不同患者人群給藥方案提供支持性證據(jù)。產(chǎn)品，暴露量指標(biāo)除包括Cmax和AUC外，還建議考察效指標(biāo)建議綜合考慮近期療效和遠(yuǎn)期療效相關(guān)指標(biāo)及相關(guān)尋找最佳劑量及不同患者人群給藥方案提供有價(jià)值展研究，進(jìn)一步支持細(xì)胞治療產(chǎn)品安全性和有效性的評(píng)價(jià)，結(jié)合產(chǎn)品特性及其相關(guān)非臨床和臨床數(shù)據(jù)并建立合適的模根據(jù)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特征分段描述的經(jīng)驗(yàn)性非線(xiàn)性混合效應(yīng)模型可用于表征細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特征并篩選影響暴露的關(guān)鍵細(xì)胞因子釋放的動(dòng)力學(xué)特征以分析潛在的治療相關(guān)毒性等免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品可能引起患者的體液和/或細(xì)胞免疫存抗體以及合并用藥等。干細(xì)胞的免疫原性主要取決于細(xì)胞表面表達(dá)的主要組因修飾或改造的干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的免疫原性研細(xì)胞治療產(chǎn)品在體內(nèi)可以長(zhǎng)期存活并表達(dá)相應(yīng)的轉(zhuǎn)基建議對(duì)外源組分和表達(dá)產(chǎn)物均進(jìn)行免疫原性檢測(cè)方法的開(kāi)通常采用基于風(fēng)險(xiǎn)的分析策略評(píng)估細(xì)胞治療產(chǎn)品的免如評(píng)估與CAR中單鏈可變區(qū)片段（singlechainfragment疫檢測(cè)?？?CAR的細(xì)胞免疫常通過(guò)細(xì)胞功能性實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)，兒科適應(yīng)癥的臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目通常應(yīng)先獲得成人的安全用固定劑量。應(yīng)提供兒科人群給藥劑量計(jì)算方式的科學(xué)依據(jù)。如前期研究已證明不同檢測(cè)方法（如流式細(xì)胞術(shù)和20/24多發(fā)過(guò)敏性及自身免疫性疾病，免疫原性風(fēng)險(xiǎn)較高的產(chǎn)品細(xì)胞治療產(chǎn)品通常情況下不需要單獨(dú)開(kāi)展傳統(tǒng)的藥物者體內(nèi)的淋巴細(xì)胞，從而有利于CAR-T目前國(guó)內(nèi)已上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品主要為免疫細(xì)胞類(lèi)的21/24相關(guān)研究或提供相關(guān)數(shù)據(jù)以證明變更前后產(chǎn)品具有可比過(guò)驗(yàn)證的生物分析方法，避免檢測(cè)方法帶來(lái)的建議事先參考本指導(dǎo)原則對(duì)擬開(kāi)展的臨床藥理學(xué)研究[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局.細(xì)胞治[2]國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局.免疫細(xì)[5]FDA.ConsiderationsfortheDevelopment22/24AntigenReceptor(CAR)TCellPro[6]FDA.ConsiderationsfortheDesignofClinicalTrialsofCellularandGeneTherapy23/24chimericantigenrecT細(xì)胞受體工程化修飾Tnaturalkillercells,NKmacrophagescytokine-inducedkillercel研究者發(fā)起的研究investigatorinitiatedtriamodifiedtoxicityprobabilitybayesianoptimalinterval,BOINmaximumconcentration,Cmlastobservedconcen24/24timeofClast,TlastInterleukin,ILcyto