分次放射治療的生物學基礎(chǔ)課件

問題分次方案選用的理由？放射生物學=藥理學是否有更合理的分次方案？腫瘤特征生物分子指標周邊危及器官患者合并疾病和一般狀況治療目的射線，設(shè)備，技術(shù)綜合方案怎樣提高放療療效？11/24/20241分次放射治療的生物學基礎(chǔ)其他放療中斷或更改分次方案的依據(jù)不同放療手段的相加性？再程放療劑量的給予IMRT、IGRT、SRS等劑量的特殊性，與常規(guī)劑量分割模式的矛盾研究分次效應的艱巨性和重要性11/24/20242分次放射治療的生物學基礎(chǔ)第一課大綱（一）放射生物學基本概念細胞死亡細胞存活曲線LETRBEOERLQ模型α/βTpot（二）放射生物學中的4Rs及臨床應用價值Repair再修復Redistribution細胞周期再分布Reoxygenation乏氧細胞的再氧合Repopulation再群體化11/24/20243分次放射治療的生物學基礎(chǔ)第二課大綱（一）常規(guī)分割放療定義優(yōu)缺點注意事項提高放射治療療效的途徑：（二）非常規(guī)分割放療超分割定義臨床應用加速分割定義臨床應用（三）未來研究方向IMRT面臨的問題靶向治療保護劑增敏劑（同步化療）11/24/20244分次放射治療的生物學基礎(chǔ)放射生物基本概念GycGyRADREMSvLETOERBEDEUDNTCPTCP11/24/20245分次放射治療的生物學基礎(chǔ)放射生物基本概念11/24/20246分次放射治療的生物學基礎(chǔ)放射生物基本概念rad-basicunitformeasuringradiation(100rads=1Gray)rem-quantifiestheamountofdamagethatissuspectedfromaparticulartypeofradiationdose(100Rem=1Sievert)11/24/20247分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Substance

HalfLife

Emit

UseAmericium241458yearsa,g SmokeDetectorsCobalt605.3yearsb,g MedicalTherapyPlutonium23887yearsa Thermoelectricgen.Plutonium23924,400yrsa ReactorsandWeaponsRadium2261,620yrsa MedicalTherapyUranium(natural)millionsyrsa,

b,g ReactorsandWeaponsIridium19274daysb,g IndustrialRadiography放射生物基本概念11/24/20248分次放射治療的生物學基礎(chǔ)射線作用原理作用的靶：DNA,雙鏈斷裂（DSB）有15~20核苷酸大小，可造成：微核染色體畸形失去持續(xù)增殖能力＝死亡11/24/20249分次放射治療的生物學基礎(chǔ)射線作用原理

物理化學反應影響因素細胞內(nèi)環(huán)境：自由基水85％.OH（生物分子損傷的65％）O2：參與形成自由基；固定自由基損傷；限制化學修復。

電子親和物

巰氫基分子：作用相反射線的質(zhì)，劑量和劑量率11/24/202410分次放射治療的生物學基礎(chǔ)射線作用原理

物理化學反應影響因素細胞的敏感性－－生化結(jié)構(gòu)和基因構(gòu)成特定分子線粒體細胞膜脂質(zhì)生長因子受體信號傳導通路（外部內(nèi)部）（乏氧，細胞因子細胞連接，細胞外基質(zhì)），導致：細胞死亡或存活細胞周期阻滯或前進DNA損傷修復或不穩(wěn)定（細胞感知放射損傷的方式再決定細胞最終反應中起重要作用）11/24/202411分次放射治療的生物學基礎(chǔ)直接vs間接作用間接作用:電子作用于水，形成.OH自由基(2/3x-線生物損傷).

能被增敏劑和防護劑修飾直接:

電子直接作用于靶分子(高LET).

不能被增敏劑和防護劑修飾11/24/202412分次放射治療的生物學基礎(chǔ)射線作用原理射線作用的交叉性與腫瘤起源與應激乏氧炎癥化療熱療氧化射線作用的特殊性：往往致死性；DNA-DSB11/24/202413分次放射治療的生物學基礎(chǔ)11/24/202414分次放射治療的生物學基礎(chǔ)11/24/202415分次放射治療的生物學基礎(chǔ)DSB雙鏈斷裂是電離輻射在染色體上所致的最關(guān)鍵損傷.單擊損傷11/24/202416分次放射治療的生物學基礎(chǔ)DNAMutationCellsurvivesbutmutatedCancer?CelldeathMutationrepairedUnviableCellViableCell

11/24/202417分次放射治療的生物學基礎(chǔ)基本放射生物損傷CelldeathordysfunctionNeoplasticdiseaseImmunerelatedGeneticdefectsSystemicdiseaseReproductiveO2→H20Freeradicalsformed(OH-,H2O2,HO2)FreeRadicalsAttackmacro-moleculesThehigherthedose,themoreseveretheearlyeffectsandthegreaterthepossibilityofdelayedeffectsChemicalDamage10-10SecondsBiologicalMolecularDamageSymptomsHourstoyearsSecondstohours11/24/202418分次放射治療的生物學基礎(chǔ)物理階段單次4Gy的X線人全身照射=致死(多數(shù)情況下)=70Kg的正常人,能量吸收67卡(cal)=熱量—溫度升高0.002℃=喝一口熱咖啡=一個人從地面舉起16英寸11/24/202419分次放射治療的生物學基礎(chǔ)物理階段X射線的作用不在于所吸收的總能量的大小,而在于單個能量包的大小(packetsofenerge)---LET-----化學鍵—生物學事件11/24/202420分次放射治療的生物學基礎(chǔ)放射敏感性內(nèi)在敏感性：分子細胞因素組織相關(guān)特性臨床特征其他有再增殖能力的細胞數(shù)目功能亞單位的再增殖的潛力11/24/202421分次放射治療的生物學基礎(chǔ)凋亡—細胞依賴性—淋巴細胞腫瘤細胞---喪失再增殖完整性=細胞死亡?放射可治愈性=腫瘤不能增殖克隆源細胞的存活比例SF11/24/202422分次放射治療的生物學基礎(chǔ)放射敏感性組織的反應≠細胞的放射反應局部控制之一要求：殺滅所有腫瘤干細胞局部控制的其他要求：血管損傷（聯(lián)合生物化學治療）放療修飾劑（腫瘤與宿主的關(guān)系，如細胞浸潤，促進或抑制腫瘤生長）旁觀細胞：信號－修復細胞因子，生物分子，引起正常組織的重塑11/24/202423分次放射治療的生物學基礎(chǔ)組織反應細胞內(nèi)的信號網(wǎng)絡：物理劑量≠生物劑量共性可預測的方式個體間相似細胞周期（周轉(zhuǎn)）增殖儲備正常組織的變化?。簳r間程度腫瘤的差異大：一些可治愈一些不可治愈11/24/202424分次放射治療的生物學基礎(chǔ)細胞的死亡是放射線對細胞的遺傳物質(zhì)和DNA造成不可修復的損傷所致11/24/202425分次放射治療的生物學基礎(chǔ)正常組織的放射反應

死亡類型

分裂性死亡（增殖性死亡,mitoticdeath）：2Gy照射，細胞2～3次分裂后一部分死亡一部分進入增殖池，導致復發(fā)

間期死亡(interphasedeath)：照射后2～6小時放射敏感細胞，具有凋亡前趨勢（淋巴細胞＋；GBM－）快速凋亡11/24/202426分次放射治療的生物學基礎(chǔ)分裂性死亡機制M期紡錘體形成失敗G2檢查點丟失，導致分裂大災難，或者不正常的染色體隔離（損傷和丟失了基因）＝染色體畸變結(jié)果凋亡壞死其他特征：延遲，分裂性死亡≠放射敏感11/24/202427分次放射治療的生物學基礎(chǔ)損傷的結(jié)局凋亡：I型程序性死亡，不完全依賴P53壞死：病理過程，炎癥反應自我吞噬：II型程序性死亡分化，衰老，靜止：保留部分功能11/24/202428分次放射治療的生物學基礎(chǔ)存活與細胞微環(huán)境生長因子，細胞接觸，細胞外基質(zhì)放射抵抗：生長因子激活的淋巴細胞促有絲分裂原纖維母細胞生長因子提高內(nèi)皮細胞的放射抵抗性放療增敏：靶向藥物存活與細胞微環(huán)境PLDR：接觸抑制TNF11/24/202429分次放射治療的生物學基礎(chǔ)凋亡與反應凋亡前細胞過多（超過需要）時，放療引起的快速凋亡，將對個體影響很小。如WP53和P53裸鼠的腸道照射研究11/24/202430分次放射治療的生物學基礎(chǔ)正常組織反應一種組織可含有多種細胞類型，可表現(xiàn)急性和晚期反應。而且急性與晚期反應有一定相關(guān)，如纖維化或壞死與濕性脫皮和急性潰瘍，潰瘍與狹窄等。11/24/202431分次放射治療的生物學基礎(chǔ)正常組織反應發(fā)生在標準放療（6～8周）內(nèi)。干細胞?？沙C正。亞急性反應：放療后幾個月如：Lhermitte’ssyndrome,嗜睡，亞急性肺炎。可逆晚期反應：受多種因素影響（手術(shù)，化療，外傷，感染）。難逆轉(zhuǎn)，不可矯正。反應程度與療效不一定相關(guān)急性反應不一定與晚期反應相關(guān)（同步化療可利用）11/24/202432分次放射治療的生物學基礎(chǔ)正常組織反應的決定因素FSU:功能亞單位的排列方式，串聯(lián)或并聯(lián)；FSU損傷的數(shù)目；FSU儲備的數(shù)目。微血管損傷支持組織的損傷（基質(zhì)或間質(zhì)細胞）細胞增殖動力學和總劑量11/24/202433分次放射治療的生物學基礎(chǔ)損傷的耐受嚴重受損：發(fā)生率5%重度損傷：發(fā)生率10~25%損傷對患者的威脅？急性反應：頭3個月晚期反應：放療后3個月11/24/202434分次放射治療的生物學基礎(chǔ)并發(fā)癥急性組織反應晚期組織反應11/24/202435分次放射治療的生物學基礎(chǔ)急性反應發(fā)生的時間依賴于細胞周期時間粘膜反應—放療第2周皮膚反應–放療第5周放療結(jié)束后數(shù)周消退RTOG–急性反應<治療后90天(表面上皮損傷治愈常在治療后20-40天)11/24/202436分次放射治療的生物學基礎(chǔ)急性反應粘膜反應–強度-是劑量增加方案的限制性毒性加速分割–增加急性毒性常用的常規(guī)分割的最大耐受劑量取決于晚期組織損傷11/24/202437分次放射治療的生物學基礎(chǔ)急性反應11/24/202438分次放射治療的生物學基礎(chǔ)晚期反應損傷常是永久性的細胞增殖慢(纖維母細胞,神經(jīng)元細胞)發(fā)展需數(shù)月-數(shù)年口腔干燥,齲齒,纖維化,軟組織壞死,神經(jīng)損傷最常見：口腔干燥11/24/202439分次放射治療的生物學基礎(chǔ)晚期反應11/24/202440分次放射治療的生物學基礎(chǔ)晚期反應口腔干燥損傷漿液腺細胞可以部分修復導致齲齒(射野內(nèi)或射野外)軟組織壞死粘膜潰瘍,損傷血管連接組織可能導致骨或軟骨壞死11/24/202441分次放射治療的生物學基礎(chǔ)晚期反應11/24/202442分次放射治療的生物學基礎(chǔ)晚期反應纖維化嚴重的問題,總劑量的限制性因素皮下纖維化–非常嚴重大分割增加纖維化危險眼睛–白內(nèi)障,視神經(jīng)損傷,視網(wǎng)膜病變耳–嚴重的中耳炎(NPC,感覺神經(jīng)性耳聾SNHL）11/24/202443分次放射治療的生物學基礎(chǔ)晚期反應11/24/202444分次放射治療的生物學基礎(chǔ)晚期反應中樞神經(jīng)系統(tǒng)災難性脊髓病(30Gy/25F)頸部屈曲時電擊感(Lhermitte征)橫貫性脊髓炎(50to60Gy)嗜睡綜合癥(治療后數(shù)月)嗜睡,惡心,頭痛,中樞神經(jīng)麻痹,共濟失調(diào)自限性,暫時性腦壞死(65to70Gy)–永久性11/24/202445分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Acutevs.LateTissue(Organ)Effects早期反應

治療后發(fā)生灶(數(shù)分鐘→天)炎癥,水腫,脫皮,骨髓抑制,出血,…晚期反應潛伏期腸(數(shù)周→年),纖維化,萎縮,潰瘍,狹窄,心衰,…11/24/202446分次放射治療的生物學基礎(chǔ)正常組織放射反應-小結(jié)頭頸部腫瘤中放療起重要作用放射物理和放射生物基礎(chǔ)知識解釋放療方案和并發(fā)癥基礎(chǔ)知識對與象患者咨詢解釋非常重要11/24/202447分次放射治療的生物學基礎(chǔ)急性反應和晚期反應的關(guān)系由急性放射反應也不大可能就能導致長期慢性的動脈粥樣硬化疾病。因此，放射晚期反應有可能是反應性的。組織放射性照射后，除了水分子電離快速爆發(fā)，產(chǎn)生大量的自由基外，還有慢性自由基產(chǎn)物和受損組織的氧化應激（OxidativeStress，OS）。氧化應激是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。氧化應激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負面作用，并被認為是導致衰老和疾病的一個重要因素。很有可能是慢性氧化應激的誘導了放射晚期損傷11/24/202448分次放射治療的生物學基礎(chǔ)腫瘤的放射反應細胞丟失因子：凋亡，壞死，脫落。體積倍增時間60天Tpot：3～7天腫瘤退縮快，不能縮短治療時間（增殖）Tpot的準確性：？地位？11/24/202449分次放射治療的生物學基礎(chǔ)FactorsAffectingTumorGrowth細胞周期時間同一腫瘤的細胞奏起時間差異很大.某些腫瘤細胞周期很慢相同類型的腫瘤可以有不同的細胞周期時間細胞周期慢多為良性細胞周期塊多為惡性11/24/202450分次放射治療的生物學基礎(chǔ)FactorsAffectingTumorGrowth增殖分數(shù)(細胞群體中處于增殖的細胞部分所占比例)腫瘤的多數(shù)細胞不在細胞周期內(nèi)細胞周期細胞富氧供和營養(yǎng)增殖分數(shù)大于10%的非常少見.增殖分是數(shù)可小于1%大的增殖分數(shù)常見于增殖快的腫瘤.11/24/202451分次放射治療的生物學基礎(chǔ)FactorsAffectingTumorGrowth細胞丟失因子腫瘤細胞有多種丟失方式.NonviablereplicationofderangedcellswillresultinlossofthosecellsDNAistooalteredforafunctionalcelltoexistAnoxia,celldeathfrompoorbloodsupplyAttackofantigenticcellsbyimmunesystemMetastasistobloodstream>vastmajoritydie11/24/202452分次放射治療的生物學基礎(chǔ)FactorsAffectingTumorGrowth腫瘤氧合低氧合=低增殖低氧合=細胞死亡增加隨著腫瘤體積增大，腫瘤氧合下降慢性和暫時的乏氧都會產(chǎn)生效應.11/24/202453分次放射治療的生物學基礎(chǔ)放射生物（一）細胞存活曲線細胞存活和敏感性11/24/202454分次放射治療的生物學基礎(chǔ)間接反應鏈電離，激發(fā):

H2OH2O++e-

H2O+isanIonRadical自由基形成:H2O+

H++OH?

11/24/202455分次放射治療的生物學基礎(chǔ)存活的定義非增殖，分化好的細胞:喪失特殊功能例如：神經(jīng)和肌肉細胞增殖細胞:喪失完整的增殖能力(增殖性死亡)存活,必須能增殖(克隆).(相對于整個器官)損傷的細胞可能分裂幾次,但最終死亡-因為不能存活11/24/202456分次放射治療的生物學基礎(chǔ)細胞存活的檢測

平板培養(yǎng)11/24/202457分次放射治療的生物學基礎(chǔ)體外的存活曲線11/24/202458分次放射治療的生物學基礎(chǔ)11/24/202459分次放射治療的生物學基礎(chǔ)人類細胞的存活曲線11/24/202460分次放射治療的生物學基礎(chǔ)細胞存活曲線的描述細胞存活分數(shù)(對數(shù)坐標)vs

劑量高密度電離輻射(α-粒子,中字)起始就一直為線性;1個參數(shù):（斜度Do)稀疏密度電離輻射:(x和電子線)初始斜度D1終末斜度D2中間的肩區(qū),norDq描述資料采用線性二次方程擬合:S=exp(-αD-βD2)在幾十Gy的劑量范圍內(nèi)擬合很好提示有兩種殺滅方式:αtoD,βtoD2

11/24/202461分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Meaningofαandβ11/24/202462分次放射治療的生物學基礎(chǔ)

Linear-QuadraticModelCellSurvival(1fraction):

單擊損傷

不可修復

無分隔效應

亞損傷相互作用

部分損傷修復有分隔效應11/24/202463分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Surviving1:單擊單靶模型(A),單擊多靶模型(B)11/24/202464分次放射治療的生物學基礎(chǔ)指數(shù)“單擊”曲線

細胞（或生物大分子）的存活分數(shù)為輻射劑量的簡單函數(shù)。見于病毒或酶的滅活，以及少數(shù)哺乳動物細胞的殺滅。屬于單擊單靶模型。D37的倒數(shù)即為存活曲線斜率。D37：引起細胞（或酶分子）63％死亡（或失活）的照射劑量。11/24/202465分次放射治療的生物學基礎(chǔ)多靶“單擊”模型假設(shè)在細胞死亡前有兩個或多個靶受到一次擊中。劑量存活曲線的直線部分斜率的倒數(shù)為D0---平均致死劑量。曲線初始斜率不等于0，即在很低劑量時仍有一些細胞死亡。這個模型對許多哺乳動物細胞都適用。11/24/202466分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Surviving2:Two-componentmodel(A),LQ-model(B)11/24/202467分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Effectoffractionation:LQmodelused11/24/202468分次放射治療的生物學基礎(chǔ)D0值：細胞的平均致死劑量（meanlethaldose）劑量存活曲線的直線部分斜率的倒數(shù)D0愈小，斜率愈大D0值大小代表細胞放射敏感性的高低從存活曲線對數(shù)坐標0.1和0.037各作一條與橫坐標相平行的線與曲線相交，從這兩個交點分別作垂直線與劑量軸相交。相交點劑量之差即為D0值，多在1～2Gy細胞存活曲線的參數(shù)11/24/202469分次放射治療的生物學基礎(chǔ)

Dq值準閾劑量（quasithreshoulddose）細胞積累亞致死性損傷的能力，與損傷修復有關(guān)?？朔鐓^(qū)所需的劑量由縱坐標1.0處作一條與橫坐標的平行線，與外推線的交點在橫坐標上投影點的數(shù)值即為Dq多在0.5～2.5Gy11/24/202470分次放射治療的生物學基礎(chǔ)

n值代表細胞內(nèi)靶的個數(shù)或所需擊中靶的次數(shù)將直線部分外推與縱坐標相交點的數(shù)值即為外推n值（extrapolationnumber)多為1～311/24/202471分次放射治療的生物學基礎(chǔ)

D37值引起細胞（或酶分子）63％死亡的照射劑量D37＝D0+Dq單靶單擊時，劑量存活曲線無肩區(qū)，Dq為0，此時D37就等于D011/24/202472分次放射治療的生物學基礎(chǔ)ClassicaldescriptionofsurvivalcurveLowdoses:“shoulder”region,wheresurvivalfallsslowlywithdoseHigherdoses:regionwheresurvivalcurvebendsandsurvivalshowsgreaterchangewithincreasingdoseHighdoses:regionwheresurvivalfallsrapidlywithdose11/24/202473分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Mostmodelsusedtofitsurvivalcurvesarebasedoncurveswiththisgeneralshape.CurvesbasedonTargetTheorySingletarget-singlehitMulti-targetsinglehitCompositecurves(erroneouslycalledmultitargetinsomeeditionsofHall’sbook)Curvesbasedonlinear-quadraticmodel11/24/202474分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Bothtypesofmodelsareclearlyover-simplificationsofthetruedose-responsecurvesforrealcellpopulations Thisisbecomingincreasinglyevidentasmoreprecisemeasurementsofcellsurvivalcurvesaremadeusingmicrobeamirradiatorsthatcanirradiateindividualcellswithpreciselyknownnumbersofphotonsorparticles.11/24/202475分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Whencellsareirradiatedwithverylowdosesofradiation,theinitialshapeofthesurvivalcurveisfoundtobecomplex,witharegionofhypersensitivityatverylowdoses11/24/202476分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Thereisincreasingevidenceforhypersensitivityandotheranomalouseffectsatverylowradiationdoses“Lowdosehypersensitivity”Hypersensitivityatverylowsingledoses“Adaptiveresponse”SeeninfractionatedandprotractedtreatmentsLowinitialdoseofradiationinducesresistancetosubsequentirradiation“Bystandereffects”UnirradiatedcellsareaffectedbyirradiationofneighboringcellsContacteffects–requiringintimatecell-cellcontactEffectsfromdiffusiblefactorsCanaffectsurvival,mutation,transformation,etc.Varywithcelltype,doseandotherfactors11/24/202477分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Reminder:Allcurvesareplottedonsemi-logplots11/24/202478分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Targettheory:singletarget,singlehitsurvivalcurveAssumptionsCellcontainsasingletargetIfthistargetishitwithatleastonephoton(orparticle)thecelldiesIfthistargetisnothit,thecelllivesProbabilityofcellsurviving=probabilitythatcellisnothitNoshoulder–survivaldecreasesexponentiallywithdoseD0=doserequiredtoproduceanaverageof1hitpertarget(andpercell)=1/e=measureofsensitivityoftarget(cell)Eachincrementofdoseisequallyeffective11/24/202479分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Multi-target-singlehitsurvivalcurveAllcellsareidenticalEachcellcontainsseveraltargetsn=numberoftargetsIfallntargetsarehit,thecelldiesIfoneormoretargetsremainunhit,thecellsurvivesThesurvivalcurvebeginswithinitialslopeofzero(flat)becausetheprobabilitythatalltargetsarehitiszeroatverylowdosesThenitcurvesThenitbecomesexponentialathighdoses,becauseonlyoneunhittargetremainsineachcell.11/24/202480分次放射治療的生物學基礎(chǔ)ParametersusedtodescribethesecurvesD0=doseneededtoreducesurvivalby1/eonlinearportionofsurvivalcurve(i.e.whenonlyonetargetremains)=meandoseneededtohitandinactivateonetarget=measureofsensitivityoftargetn=extrapolationnumber=numberoftargets=measureofwidthofshoulderDq=quasi-thresholddose=measureofwidthofshoulderLn(n)=Dq/D0

D10=dosetoreducesurvivalby1/10=2.3D0(usedincalculationsoftumorcellsurvivalinHallandGiaccia’sbook)11/24/202481分次放射治療的生物學基礎(chǔ)EffectofchangingDoandn11/24/202482分次放射治療的生物學基礎(chǔ)ImplicationsCellscanaccumulatesublethaldamage(SLD)SLDisnotlethalSLDlesioncancombinewithotherSLDlesiontoproducelethaldamageIfthisdamagecanberepairedafterirradiation,thenfractionatingtheirradiationresultsinlesscellkillingIfthisdamagecanberepairedduringirradiation,protractingtheirradiationresultsinlesscellkillingSmalldoses(ontheshoulder)havelesseffectperGythanlargerdoses11/24/202483分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Effectoffractionation(solidlines)orprotraction(dottedline)ofradiation11/24/202484分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Effectofshoulderwidth(n)onfractionation11/24/202485分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Compositesurvivalcurve:Single-target,single-hitsurvivalcurve(D1)+multitargetsinglehitsurvivalcurve(D0)Initialslope=1/D1Finalslope=1/D0UsedtogetafiniteinitialslopeforthesurvivalcurveNotwidelyusedinmodeling–difficulttohandleandnotespeciallyusefulinanypracticalcontext11/24/202486分次放射治療的生物學基礎(chǔ)LinearquadraticsurvivalcurveInitialcomponentforwhichsurvivalfallsexponentiallywithdose(linearcomponent)Latercomponentforwhichsurvivalfallswithsquareofdose(quadraticcomponent)Severaldifferenttheoreticalbasishavebeenusedtojustifythesecurves:shapesofdoseresponsecurvesforinductionofchromosomedamagemodelsconsideringnonrepairableandrepairabledamagemodelsconsidering“onehit”and“twohit”damage11/24/202487分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Linearquadraticsurvivalcurve:implicationsAnydoseofradiation,nomatterhowsmall,hasafinitechanceofkillingacellTheeffectofradiationincreasescontinuallywithincreasingdoseathighdoses(thisisnotinagreementwiththeradiobiologicaldata)Protraction,fractionationincreasesurvivalonlyifthedoseishighenoughthatyouareonthecurvingpartofthesurvivalcurveEffectoffractionationvarieswith/ratio)11/24/202488分次放射治療的生物學基礎(chǔ)/ratioAtD=/,damagefromlinearkilling=damagefromquadratickillingI.e.Equalamountsofonehit/twohitdamageornon-repairable/repairabledamage(dependingonunderlyingbiologicalmodelassumed)Ratiodefines“curviness”ofsurvivalcurveRatiohasbeenusedtopredict/compareeffectsofdifferentfractionatedregimens11/24/202489分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Survivalcurveswithdifferent/ratios Large/ratioEarlyrespondingtissuesMarkedinitialslopeBendsathigherdosesFlattersurvivalcurveoverrangeofclinicalfractionsMulti-hit(orrepairable)damagebecomesimportantonlyathigherdosesLesseffectoffractionationorprotractionLesseffectoffractionsize

Cancalculate/ratiowithoutdeterminingthecellsurvivalcurveandwithoutidentifyingthecriticalcellpopulation11/24/202490分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Calculating/ratiosfromfractionationisoeffectdata:

plot=totaldosesneededtogiveequalearlyskinreactionsinmice

intercept/slope=/(seeHallandGiacciap322-323forderivation)11/24/202491分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Fractionationisoeffectdataforsomemousetissues

fromWithers,etal.Mostdataareforfunctionalendpoints,notcellsurvival.Lateresponses=solidlines;

earlyresponses=dashedlines11/24/202492分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Calculated/ratiosforsometissues11/24/202493分次放射治療的生物學基礎(chǔ)細胞存活曲線:小結(jié)Culturedcellswhichretainreproductiveintegritygrowseparatecoloniesataratedependingonplatingefficiency.Fractionofseededcellsthatsurvive(irradiation)andgrowintocoloniesareplottedonalogscalevsradiationdose.PlotforhighLET

radisstraightline-exponentialresponseForx-rays,curvehasinitialslope,followedbyashoulderofvaryingwidth,thenfinalslope.Reasonablyestimatedbylinear-quadraticrelationship:S=exp(-αD-βD2)Goodevidencethatnucleus(i.e.,DNA)isprimarytarget,duetoinducedchromosomalaberrations.11/24/202494分次放射治療的生物學基礎(chǔ)細胞周期11/24/202495分次放射治療的生物學基礎(chǔ)細胞周期Cellcyclephases:Mitosis:~1hourSynthesis:6-15hoursG2:3-4hoursG1:VeryvariableRadiationSensitivityversuscyclephase:

StudiedbyproducingsynchronouslydividingcellsculturesHydrodyurea:imposesblockafterG111/24/202496分次放射治療的生物學基礎(chǔ)細胞周期與細胞死亡Mostradiosensitivephases:M,G2,Mostradioresistantphase:S,Checkpoints:G1/S,intra-S,G2/M,DNAdamage:cellcyclearrest→repairorlossoffunction(diff.cells),lossofreproductiveintegrity(stemcells).11/24/202497分次放射治療的生物學基礎(chǔ)細胞存活vs細胞周期11/24/202498分次放射治療的生物學基礎(chǔ)細胞存活vs細胞周期11/24/202499分次放射治療的生物學基礎(chǔ)細胞周期放射敏感性-小結(jié)Cellcyclephases:mitosis(M),G1,DNAsynthesis(S),G2Cycletimevarieswidely,almostentirelyduetovaryingG1MaybestudiedusingtechniquesofcellcyclesynchronizationIngeneral,cellsaremostsensitiveinMandG2HighestresistanceinlateS--partlysincegenomeisdoubledForlongcyclecells,a2ndresistancepeakoccursinlateG1Resistancepatternandsensitivitycorrelateswithlevelsofsulfhydrylcompounds(naturalradioprotectors)incell.11/24/2024100分次放射治療的生物學基礎(chǔ)分次照射效應11/24/2024101分次放射治療的生物學基礎(chǔ)分次照射,損傷修復和劑量率效應11/24/2024102分次放射治療的生物學基礎(chǔ)照射劑量和細胞修復PLDR：Survivalofdensity-inhibitedstationaryphasecellssub-culturedimmediatelyafterirradiationorafterdelay(6or12hrs).Stationaryphasetimeinhibitsgrowth,thusallowingtimefordamagerepairbeforeattemptingcomplexmitosisprocess11/24/2024103分次放射治療的生物學基礎(chǔ)分次照射:存活vs分次間隔時間Hamstercellsurvivalincreasesfour-foldifheldatroomtempbetweendosesfor>1(topreventmovementthroughcellcycle).11/24/2024104分次放射治療的生物學基礎(chǔ)分次,修復和再分布Sincemostcellssurviving1stdosefractionareinresistantcellphases,asensitiveperiodforthe2nddoseoccursascellsmoveintoG2-Mphase.11/24/2024105分次放射治療的生物學基礎(chǔ)劑量率效應Idealizedfractionationexperiment:A:survivalcurveforsingleacuteexposure.F:dosegiveninseveralsmallfractionswithsufficientinrtervalforsub-lethalrepair.Withseveralsmallfractions,Fapproximatesacurveforcontinuous,lowdoserateexposure11/24/2024106分次放射治療的生物學基礎(chǔ)劑量率效應的各種因素因素11/24/2024107分次放射治療的生物學基礎(chǔ)放射損傷&劑量率效應Typesofdamage:Lethalsub-lethal:normallyrepairablewithinhourifnofurtherdamagePotentiallylethal:canbemodifiedbypost-radiationconditions (ifconditionssuboptimalforgrowth,inhibitingmitosis)Repairisstudiedviasplit-doseexperimentswithvaryingintervalSplitdoseeffectsformammalcellsfollowcyclerelatedtocellcycleand4Rs:repair,reassortment,repopulation,reoxygenationSub-lethalrepairandsurvivalcurveshoulderwidthcorrelatedHighLETradiation:exhibitsnoapparentrepairofdamageAsdoseratelowers(<30Rad/hr),killingreducedduetorepairduringexposure.Curvebecomesshallower,shoulderdisappears.11/24/2024108分次放射治療的生物學基礎(chǔ)放射生物OER,LET和RBE11/24/2024109分次放射治療的生物學基礎(chǔ)氧增強比

OxygenEnhancementRatio(OER)11/24/2024110分次放射治療的生物學基礎(chǔ)氧效應11/24/2024111分次放射治療的生物學基礎(chǔ)放射敏感性:氧效應11/24/2024112分次放射治療的生物學基礎(chǔ)放射敏感性和氧分壓1.02.03.00204060801557602280Air100%O2HBO(3ATA)VenousBloodRelativeRadiosensitivityOxygentension(mmHg)(Rockwelletal.)Halfmaximumsensitivity=3mmHgor0.5%O2KirkpatrickJP,etal.Intl.J.Rad.Oncol.Biol.Phys.59:822,2004CHOCellsRelativeRadiosensitivity11/24/2024113分次放射治療的生物學基礎(chǔ)腫瘤乏氧生物學HypoxicRegionBloodVesselO2/DrugConcentrationGene/ProteinRegulationIncreasedGlycolysisIncreasedAngiogenesisIncreasedGenomicInstabilitySelectionofApoptosisResistanceChemo/Radio-therapyResistance11/24/2024114分次放射治療的生物學基礎(chǔ)腫瘤中的乏氧細胞11/24/2024115分次放射治療的生物學基礎(chǔ)EvansandKoch,01乏氧(EF5,Red)和增殖(Ki67,Green)11/24/2024116分次放射治療的生物學基礎(chǔ)11/24/2024117分次放射治療的生物學基礎(chǔ)氧增強比OxygenEnhancementRatio(OER)TheratioofHYPOXICtoAEROBICIRdosesneededtoachievetheSAMEbiologicaleffects.OER=D0(hypoxic)D0(aerobic)11/24/2024118分次放射治療的生物學基礎(chǔ)細胞敏感性與OERResistantCellsHighOERSensitiveCellsLowOER11/24/2024119分次放射治療的生物學基礎(chǔ)射線質(zhì)與OERX-raysneutronsa-particlesLET=2.011/24/2024120分次放射治療的生物學基礎(chǔ)LETandOER6011/24/2024121分次放射治療的生物學基礎(chǔ)氧效應是時間依賴性的1.O2needsnottobepresentDURINGradiation2.O2hastobepresentWITHINmillisecondsafterradiationRadiationIonpairsFreeRadicalsT=10-10secT

=10-5sec(0.01msec)Timedelayisdeterminedbylifetimeoffreeradicals11/24/2024122分次放射治療的生物學基礎(chǔ)細胞周期中OER變化小Sphase(OER=2.8-2.9)G2/Mphase(OER=2.3-2.4)G1phase>>OERremainsunchangedforALLdoselevelsinagivenphaseofcellcycle.11/24/2024123分次放射治療的生物學基礎(chǔ)氧效應-小結(jié)PresenceofOxygendramaticallyinfluencesbiologicaleffectOER

(doseratiowith/withoutoxygenforsameeffect)forx-rays~2at50Radandincreasesto~3at200RadOERdecreaseswithincreasingLET,reaching1forhighLETOxygenmustbepresentduringexposureforaneffectOxygen“fixes”(makespermanent)otherwisereparableindirectactiondamage(noOxygeneffectfordirectactiondamage).Smallquantities(0.5%)sufficientforsensitivitymidwaybetweenhypoxiaandfulloxygenation)Reoxygenation:cellshypoxicduringirradiationbecomeoxygenatedafterwards.Amountandspeedofreoxygenationvarieswidelyfordifferenttumors11/24/2024124分次放射治療的生物學基礎(chǔ)相對生物效應

RetaliveBiologicalEffection(RBE)11/24/2024125分次放射治療的生物學基礎(chǔ)RBE–RelativeBiologicalEffectivenessstandardradiation:250kVX-ray(60Coγ-rayrecommended)Dependson:typeofradiation,tissue,endpoint,dose,doserate,fractionation(∑:LET)11/24/2024126分次放射治療的生物學基礎(chǔ)線性能量傳遞

LinearEnergyTranferase

(LET)11/24/2024127分次放射治療的生物學基礎(chǔ)LET–LinearEnergyTransfer[LET]:keV/μm,X-ray,γ-photons:lowLET(sparselyionisingradiation,<10keV/μm),Energeticneutrons,protons,heavychargedparticles:highLET(denselyionisingradiation).11/24/2024128分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Densityofionisation(LET)11/24/2024129分次放射治療的生物學基礎(chǔ)RBE,relativebiologicalefficiencyoreffect,isratioofdosesofhighLETandlowLETradiationforsamebio-effectSurvivalcurvesofmammaliancellsaftersingleexposureorfractionatedirradiation,fromE.Hall;LippincottCo,199411/24/2024130分次放射治療的生物學基礎(chǔ)ExampleofalteredradiobiologicalbehaviorwithhighLETradiation:effectofgrowthrateNeutronRBEvsphotonsRBEaccordingtothedoublingtimeofhumanlungmetastasis.Battermannetal.EurJCancer17:539-48,198111/24/2024131分次放射治療的生物學基礎(chǔ)HighLETradiationsandhypoxiccellsHumanrenalcellsT1,hypoxia,normoxia;fromBroerse&Barendsen,IJRB,13:559,1967N20211/24/2024132分次放射治療的生物學基礎(chǔ)LETandRBE

initiallyincreaseslinearlywithLET,increasedprobabilityofstrandbreakage,manyofwhichwillleadtoalethalevent,Asionisationsbecomecloser,yieldofStrandBreaks(SB)reduces,andsameprinciplesapplyathigherlevelse.g.chromosomaldamage

track1234567SB0112210

11/24/2024133分次放射治療的生物學基礎(chǔ)BED

EUD

NTCP

TCP11/24/2024134分次放射治療的生物學基礎(chǔ)HowcanwepictureBED?DOSESurvivingFractionImaginethedosetobegivenininfinitelysmallfractionswithnocurvaturetoslopeBEDSinglefractionDoseforsameeffectinsinglefractionDoseforsameeffectinfourfractionsIso-effectlevel11/24/2024135分次放射治療的生物學基礎(chǔ)BED-TheConceptRepresentstotaldoseifgiveninsmallestfractionsize11/24/2024136分次放射治療的生物學基礎(chǔ)BEDequationsforhighLETradiations

LowdosesorifchangesverylittlewithincreasingLETrelativetoAssumingthathighLETchangesinarerelevantathighdosesTheRBEatlowdoseTheRBEathighdoseJones,CarabeandDaleBJR2006–adaptedfortreatmentinterruptioncalculationsRBEisdL/dH11/24/2024137分次放射治療的生物學基礎(chǔ)HighLETradiobiology–generalprinciplesUsingBEDequationwithRBEmaxandRBEmin;low11/24/2024138分次放射治療的生物學基礎(chǔ)RBE≈1or1.1RBE>>1-5NeutronsMVX-raysandprotons>100MV

Cions11/24/2024139分次放射治療的生物學基礎(chǔ)RBEasafunctionofLETRBEmaxatLET≈100-200keV/μm11/24/2024140分次放射治療的生物學基礎(chǔ)RBE,LETandOER11/24/2024141分次放射治療的生物學基礎(chǔ)LET,OER&RBE(EBRenFrance)Tubiana,DutreixetWambersie,Hermanned,198611/24/2024142分次放射治療的生物學基礎(chǔ)TCPNTCP11/24/2024143分次放射治療的生物學基礎(chǔ)TherapeuticRatio11/24/2024144分次放射治療的生物學基礎(chǔ)OptimalradiotherapyTheproblemistomaximizeTCPwhilekeepingNTCPatacceptablelevelQuantitativelythisisdescribedbytheprobabilityofuncomplicatedcurePUC=TCP(1-NTCP)PUCmaxisonesolutionoftheradiotherapyoptimizationproblem(ClinicallyofteninthissolutiontheNTCPvaluesaretoohighandlowerdosesareused)11/24/2024145分次放射治療的生物學基礎(chǔ)Dose(andtumorcontrol)arelimitedduetotoleranceoforgansatriskVolumeeffect:increaseoftoleranceifsmallervolumeirradiatedBetterconformationofdoseenablesapplicationofhigherdoses&highertumorcontrolwithoutincreasingnormaltissuecomplicationrateTheRationaleforConformalRadiationTherapy11/24/2024146分次放射治療的生物學基礎(chǔ)放射生物學中的4Rs及臨床應用價值

RepairRedistributionReoxygenationRepopulationRadiosensitivity？11/24/2024147分次放射治療的生物學基礎(chǔ)4R’sofRadiobiology1)Repair2)Repopulation3)Reoxygenation4)RedistributionResensitizationFischer-Moulderdata:7thfraction.regime:

3fr/4days

→

inversefractionationbehaviour11/24/2024148分次放射治療的生物學基礎(chǔ)（1）RepairSLDR為主：與射線的質(zhì)，細胞非氧合狀態(tài)，細胞所處的增殖周期等有關(guān)。（腫瘤G2阻滯明顯，乏氧）完全修復，間隔大于6小時正常組織常比腫瘤早快完整，而且腫瘤損傷大利用差別，分次放療達到殺滅腫瘤保護正常組織11/24/2024149分次放射治療的生物學基礎(chǔ)亞致死損傷的修復是影響分次反應最普遍的生物現(xiàn)象.不同組織的亞致死損傷修復能力各異.分次劑量對晚反應組織的保護比早反應組織為大.11/24/2024150分次放射治療的生物學基礎(chǔ)細胞放射損傷的類型亞致死損傷(sublethaldamage)，潛在致死損傷(potentiallethaldamage)致死損傷(lethaldamage)。細胞放射損傷的修復

(Repairofradiationdamage)

11/24/2024151分次放射治療的生物學基礎(chǔ)亞致死損傷是指受照射以后，細胞的部分靶而不是所有靶內(nèi)所累積的電離事件，通常指DNA的單鏈斷裂。亞致死損傷是一種可修復的放射損傷，對細胞死亡影響不大,但亞致死損傷的修復會增加細胞存活率。細胞放射損傷的修復

(Repairofradiationdamage)

11/24/2024152分次放射治療的生物學基礎(chǔ)潛在致死損傷

正常狀態(tài)下應當在照射后死亡的細胞，若在照射后置于適當條件下由于損傷的修復又可存活的現(xiàn)象。但若得不到適宜的環(huán)境和條件則將轉(zhuǎn)化為不可逆的損傷使細胞最終喪失分裂能力。細胞放射損傷的修復

(Repairofradiationdamage)

11/24/2024153分次放射治療的生物學基礎(chǔ)致死損傷受照射后細胞完全喪失了分裂繁殖能力，是一種不可修復的，不可逆和不