第四章 固體制劑課件

（散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）

第四章固體制劑-1第四章固體制劑-1固體制劑常用的固體制劑包括：散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等固體制劑的共性：（1）物理、化學(xué)穩(wěn)定性比液體制劑好，生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便；（2）制備過(guò)程前處理的單元操作經(jīng)歷相同；（3）藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過(guò)生理膜，被吸收入血。第四章固體制劑-1固體劑型的制備工藝流程圖藥物粉碎過(guò)篩混合造粒壓片顆粒劑散劑片劑膠囊劑第四章固體制劑-1固體制劑的體內(nèi)吸收途徑口服給藥崩解溶解生物膜血液循環(huán)劑型崩解或分散溶解過(guò)程吸收片劑+++膠囊劑+++顆粒劑-++散劑-++混懸劑-++溶液劑--+不同劑型在體內(nèi)的吸收路徑第四章固體制劑-1溶液劑>混懸劑>散劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>丸劑口服制劑吸收的快慢順序：第四章固體制劑-1三、Noyes-Whitney方程藥物溶出速度可用Noyes-Whitney方程描述：

dC/dt=KS(CS-C)K=D/Vδ式中：K-溶出速度常數(shù)S-溶出界面面積

D-藥物的擴(kuò)散系數(shù)CS-藥物的溶解度

δ-擴(kuò)散邊界層厚C-藥物的濃度

V-溶出介質(zhì)的量

第四章固體制劑-1改善藥物溶出速度的措施：

（1）增大藥物的溶出面積（粉碎，崩解）（2）增大溶解速度常數(shù)（加強(qiáng)攪拌）（3）提高藥物的溶解度（提高溫度，改變晶型，制成固體分散物等）粉碎技術(shù)、藥物的固體分散技術(shù)、藥物的包合技術(shù)等可以有效地提高藥物的溶解度或溶出表面積。第四章固體制劑-1第二節(jié)散劑散劑（Powders）系指一種或數(shù)種藥物均勻混合而制成的粉末狀制劑，可外用也可內(nèi)服。其分類有如下三種方法：①按組成藥味多少來(lái)分類，可分為單散劑與復(fù)散劑；②按劑量情況來(lái)分類，可分為分劑量散與不分劑量散；③按用途來(lái)分類，可分為溶液散、煮散、吹散、內(nèi)服散、外用散等。第四章固體制劑-1①粉碎程度大，比表面積大、易于分散、起效快；②外用覆蓋面積大，可以同時(shí)發(fā)揮保護(hù)和收斂等作用；③貯存、運(yùn)輸、攜帶比較方便；④制備工藝簡(jiǎn)單，劑量易于控制，便于嬰幼兒服用。散劑具有以下一些特點(diǎn)：飛散性、附著性、團(tuán)聚性、吸濕性第四章固體制劑-1散劑的制備物料前處理→粉碎→過(guò)篩→混合→分劑量→質(zhì)量檢查→包裝儲(chǔ)存將物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度。（一）散劑的制備工藝第四章固體制劑-1散劑的制備固體藥物的粉碎是將大塊物料借助機(jī)械力破碎成適宜大小的顆粒或細(xì)粉的操作。粉碎度或粉碎比（n）功能比（workindex)：是將無(wú)窮大（D1=

）的粒子粉碎成D2=100μm時(shí)所需的能量。功能數(shù)小的物料可碎性或可磨性較好，它是衡量粉碎操作效率的最有效方法之一。（二）粉碎n=D1/D2D1粉碎前的粒度D2粉碎后的粒度第四章固體制劑-1有利于提高難溶性藥物的溶出速度以及生物利用度；有利于各成分的混合均勻；有利于提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散度；有助于從天然藥物中提取有效成分等。（二）粉碎粉碎操作的意義：第四章固體制劑-1（1）研缽一般用瓷、玻璃、瑪瑙、鐵或銅制成，（2）球磨機(jī)在不銹鋼（或陶瓷）制成的圓筒內(nèi)，裝有直徑不同的鋼球（或瓷球），當(dāng)電機(jī)轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)，這些鋼球（或瓷球）正好能從最高位置落下，使藥物手受到強(qiáng)烈的撞擊和研磨從而被粉碎，故而將這種粉碎機(jī)械稱為球磨機(jī)。粉碎機(jī)第四章固體制劑-1粉碎機(jī)（3）沖擊式粉碎機(jī)（impactmill）對(duì)物料的作用力以沖擊力為主，適用于脆性、韌性物料以及中碎、細(xì)碎、超細(xì)碎等應(yīng)用廣泛，因此具有“萬(wàn)能粉碎機(jī)”之稱。

錘擊式粉碎機(jī)沖擊柱式粉碎機(jī)第四章固體制劑-1（4）流能磨（Fluid-energymills）流能磨系利用高壓流體使藥物顆粒與顆粒之間或顆粒與室壁間相互強(qiáng)烈碰撞而產(chǎn)生粉碎作用。流體可以是空氣、蒸汽或惰性氣體，速度可達(dá)音速或超音速。由于粉碎過(guò)程中高壓氣流（170kPa～2070kPa）膨脹吸熱，產(chǎn)生明顯的冷卻效應(yīng)，可以抵消粉碎產(chǎn)生的熱量。粉碎機(jī)第四章固體制劑-1粉碎機(jī)類型粉碎作用力粉碎后粒度(μm)適應(yīng)物料球磨機(jī)磨碎、沖擊20~200可研磨性材料滾壓機(jī)壓縮、剪切20~200軟性粉體沖擊式粉碎機(jī)沖擊4~325大部分醫(yī)藥品膠體磨磨碎20~200軟性纖維狀氣流粉碎機(jī)撞擊、研磨1~30中硬度物質(zhì)各種粉碎機(jī)的性能比較第四章固體制劑-1（三）篩分篩分法（sievingmethod)是借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進(jìn)行分離的方法。篩分的目的是為了獲得較均勻的粒子群藥篩沖眼篩編制篩工業(yè)振動(dòng)篩振蕩篩第四章固體制劑-1（四）混合混合（mixing）將兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合?；旌喜僮饕院康木鶆蛞恢聻槟康?，是保證制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要措施之一?；旌隙龋╠egreeofmixing）是表示物料混合均勻程度的指標(biāo)。大小介于0~1之間。第四章固體制劑-1混合機(jī)理對(duì)流混合剪切混合擴(kuò)散混合三種混合方式在實(shí)際的操作過(guò)程中并不是獨(dú)立進(jìn)行，而是相互聯(lián)系的。第四章固體制劑-1混合的影響因素物料粉體性質(zhì)的影響（粒徑、粒子形態(tài)、密度）設(shè)備類型的影響（混合機(jī)的形狀及尺寸，內(nèi)部插入物，材質(zhì)及表面情況等。）操作條件的影響（物料的填充量、裝料方式、混合比、混合機(jī)的轉(zhuǎn)動(dòng)速度及混合時(shí)間等。）離析（segregation)是指可使已混合好的物料重新分層，降低混合程度。離析是與粒子混合相反的過(guò)程，妨礙良好的混合。

第四章固體制劑-1均勻混合的措施：①組分的比例：組分比例相差過(guò)大時(shí)，應(yīng)采用等量遞加混合法（又稱配研法）混合，即量小藥物研細(xì)后，加入等體積其它藥物細(xì)粉混勻，如此倍量增加混合至全部混勻，再過(guò)篩混合即成。②組分的密度：若密度及粒度差異較大時(shí)，應(yīng)將密度?。ㄙ|(zhì)輕）或粒徑大者先放入混合容器中，再放入密度大（質(zhì)重）或粒徑小者，并選擇適宜的混合時(shí)間。第四章固體制劑-1均勻混合的措施：③組分的粘附性與帶電性

一般應(yīng)將量大或不易吸附的藥粉或輔料墊底，量少或易吸附者后加入。因混合摩擦而帶電的粉末常阻礙均勻混合，通常可加少量表面活性劑克服，也有人用潤(rùn)滑劑作抗靜電劑。④含液體或易吸濕性的組分

如處方中有液體組分時(shí)，可用處方中其它組分吸收該液體。常用吸收劑有磷酸鈣、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸濕性組分，則應(yīng)針對(duì)吸濕原因加以解決。第四章固體制劑-1⑤形成低共熔混合物的組分

將二種或二種以上藥物按一定比例混合時(shí)，在室溫條件下，出現(xiàn)的潤(rùn)濕或液化現(xiàn)象，稱做低共熔現(xiàn)象。常見(jiàn)的可發(fā)生低共熔現(xiàn)象的藥物有水合氯醛、薩羅（水楊酸芐酯）、樟腦、麝香草酚等，它們以一定比例混合研磨時(shí)極易潤(rùn)濕、液化。此時(shí)盡量避免形成低共熔物的混合比。均勻混合的措施：第四章固體制劑-1混合方式與設(shè)備實(shí)驗(yàn)室的混合方式：攪拌、研磨、過(guò)篩。大批量生產(chǎn)時(shí)的混合方式：

攪拌和容器旋轉(zhuǎn)方式。第四章固體制劑-1分劑量是將混合均勻的物料，按劑量要求分裝的過(guò)程。常用的方法：目測(cè)法、重量法、容量法。（五）分劑量第四章固體制劑-11）均勻度取供試品適量置光滑紙上平鋪約5cm2，將其表面壓平，在亮處觀察，應(yīng)呈現(xiàn)均勻色澤，無(wú)花紋、色斑。2）水分

取供試品照水分測(cè)定法測(cè)定，除另有規(guī)定外，不得超過(guò)9.0％。3）裝量差異單劑量、一日劑量包裝的散劑，裝量差異限度應(yīng)符合規(guī)定。此外，還應(yīng)按《中國(guó)藥典》附錄中的“微生物限度檢查法”作衛(wèi)生學(xué)檢查，并應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定。散劑的質(zhì)量檢查散劑裝量差異限定要求第四章固體制劑-14）吸濕性

散劑的比表面積較大，有較大的吸濕性和風(fēng)化性，嚴(yán)重影響散劑的質(zhì)量以及用藥的安全性。因此，散劑的吸濕特性及防止吸濕措施成為控制散劑質(zhì)量的重要內(nèi)容。散劑的質(zhì)量檢查臨界相對(duì)濕度（criticalrelativehumidity,CHR)

是水溶性藥物的特征參數(shù)?？諝獾南鄬?duì)濕度高于物料的臨界相對(duì)濕度時(shí)極易吸潮。幾種水溶性藥物混合后，混合物的CRH約等于各組分CRH的乘積，因此，這類藥物混合或保存必須在低于混合物CRH的環(huán)境下進(jìn)行才能有效地防止吸潮。第四章固體制劑-1第三節(jié)顆粒劑顆粒劑（Granules）是將藥物與適宜的輔料配合而制成的顆粒狀制劑。一般按其在水中的溶解度分為可溶性顆粒劑、混懸型顆粒劑和泡騰性顆粒劑。顆粒劑是可以直接吞服，也可以沖入水中飲入，應(yīng)用和攜帶比較方便，溶出和吸收速度較快。

第四章固體制劑-1顆粒劑的特點(diǎn)（1）飛散性、附著性、團(tuán)聚性、吸濕性等均較少；（2）服用方便，可根據(jù)需要制成色、香、味具全的顆粒劑；（3）可對(duì)顆粒劑進(jìn)行包衣，使顆粒劑具有防潮性、緩釋性或腸溶性等，但必須保證包衣的均勻性；（4）多種顆粒混合時(shí)易發(fā)生離析現(xiàn)象，從而導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確。第四章固體制劑-1顆粒劑的制備顆粒劑的制備工藝與片劑的制備工藝相似，但不需壓成片子，而是將制得的顆粒直接裝入袋中。

①制軟材②制濕顆粒（流化制粒）③濕顆粒的干燥④整粒與分級(jí)⑤質(zhì)量檢查與分劑量第四章固體制劑-1①外觀：顆粒應(yīng)干燥、均勻、色澤一致，無(wú)吸潮、軟化、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。②粒度：除另有規(guī)定外，一般取單劑量包裝的顆粒劑5包或多劑量包裝顆粒劑1包，稱重，置藥篩內(nèi)輕輕篩動(dòng)3分鐘，不能通過(guò)1號(hào)篩和能通過(guò)4號(hào)篩的顆粒和粉末總和不得過(guò)8％。③干燥失重：取供試品照藥典法測(cè)定，除另有規(guī)定外，不得超過(guò)2.0％。顆粒劑的質(zhì)量檢查第四章固體制劑-1顆粒劑的質(zhì)量檢查④溶化性：取供試顆粒劑10g，加熱水200ml，攪拌5分鐘，可溶性顆粒應(yīng)全部溶化或可允許有輕微混濁，但不得有焦屑等異物。混懸型顆粒劑應(yīng)能混懸均勻，泡騰性顆粒劑應(yīng)立即產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，并呈泡騰狀。⑤裝量差異：?jiǎn)蝿┝堪b的顆粒劑，其裝量差異限度應(yīng)符合下表的規(guī)定。第四章固體制劑-1顆粒劑的質(zhì)量檢查第四章固體制劑-1第四節(jié)片劑片劑（Tablets）是指藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑，它是現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最為廣泛的重要?jiǎng)┬椭?，其外觀既有圓形的，也有異形的（如橢圓型、三角形、菱形等）。一、概述第四章固體制劑-1（一）片劑的特點(diǎn)劑量準(zhǔn)確，含量均勻，以片數(shù)作為劑量單位；化學(xué)穩(wěn)定性較好，因?yàn)轶w積較小、致密，受外界空氣、光線、水分等因素的影響較少，必要時(shí)通過(guò)包衣加以保護(hù)；攜帶、運(yùn)輸、服用均較方便；生產(chǎn)的機(jī)械化、自動(dòng)化程度較高，產(chǎn)量大，成本及售價(jià)較低；可以制成不同類型的各種片劑，以滿足臨床的不同需要。片劑的優(yōu)點(diǎn)：第四章固體制劑-1幼兒及昏迷病人不易吞服；壓片時(shí)加入的輔料，有時(shí)影響藥物的溶出和生物利用度；如含有揮發(fā)成分，久貯含量有所下降。（一）片劑的特點(diǎn)片劑的缺點(diǎn)：第四章固體制劑-1l．口服用片劑(1)普遍壓制片（Compressedtablets）普遍壓制片是藥物與輔料混合壓制而成的未包衣的常釋片劑。（二）片劑的分類根據(jù)給藥途徑分為口服用片劑、口腔用片劑、皮下給藥片劑、外用片劑等：第四章固體制劑-1(2)包衣片(coatedtablets)包衣片指壓制片(常稱片心)外面包有衣膜的片劑。按照包衣物料或作用的不同，可分為：糖衣片(sugarcoatedtablets)；薄膜衣片(filmcoatedtablets)；腸溶衣片(entericcoatedtablets)等。

如牛黃解毒片、

銀黃片、

鹽酸黃連素片、呋喃妥因片等。

口服用片劑第四章固體制劑-1泡騰片是含有泡騰崩解劑的片劑。泡騰崩解劑是指碳酸氫鈉與枸櫞酸等有機(jī)酸成對(duì)構(gòu)成的混合物，遇水時(shí)二者反應(yīng)產(chǎn)生大量二氧化碳?xì)怏w，從而使片劑迅速崩解。應(yīng)用時(shí)將片劑放入水杯中迅速崩解后飲用。非常適用于兒童、老人及吞服藥片有困難的病人。口服用片劑(3)泡騰片（Effervescenttablets）第四章固體制劑-1是在口中嚼碎后再咽下去的片劑。常加入蔗糖、薄荷、食用香料等以調(diào)整口味，適用于小兒服用，對(duì)于崩解困難的藥物制成咀嚼片可有利于吸收?？诜闷瑒?4)咀嚼片（Chewabletablets）第四章固體制劑-1系遇水可迅速崩解并均勻分散的片劑（21℃±1℃

下水中3min即可崩解分散，并通過(guò)180μm孔徑的篩網(wǎng)）加水中分散后飲用，也可咀嚼或含服。如雷尼替丁分散片、阿司匹林分散片?？诜闷瑒?5)分散片(dispersibletablets)第四章固體制劑-1能夠延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間或控制藥物釋放速度的片劑。具有血藥濃度平穩(wěn)、服藥次數(shù)少、治療作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。口服用片劑(6)緩釋片（Sustainedreleasetablets）或控釋片（Controlledreleasetablets）第四章固體制劑-1(7)多層片（Multilayertablets）是指由兩層或多層構(gòu)成的片劑，一般由兩次或多次加壓而制成，每層含有不同的藥物或輔料，這樣可以避免復(fù)方制劑中不同藥物之間的配伍變化，或者達(dá)到緩釋、控釋的效果。如胃仙-U片口服用片劑第四章固體制劑-1舌下片是指專用于舌下或頰腔的片劑，藥物通過(guò)口腔粘膜的快速吸收而發(fā)揮速效作用?？杀苊飧闻K對(duì)藥物的首過(guò)作用。如硝酸甘油片2.口腔用片劑(1)舌下片（Sublingualtablets）第四章固體制劑-1口含片是指含在口腔內(nèi)緩緩溶解而發(fā)揮局部或全身治療作用的片劑。常用于口腔及咽喉疾病的治療。如復(fù)方草珊瑚含片口腔用片劑(2)口含片（toroches）第四章固體制劑-1貼在口腔粘膜，藥物直接有粘膜吸收，發(fā)揮全身作用的片劑。適用于肝臟首過(guò)作用較強(qiáng)的藥物。(3)頰額片（Buccaltablets）口腔用片劑第四章固體制劑-1將無(wú)菌藥片植入到皮下后緩緩釋藥、維持療效幾周、幾個(gè)月直至幾年的片劑。適用于需長(zhǎng)期使用的藥物。如避孕植入片3.皮下給藥片劑（1）植入片（Implanttablets）第四章固體制劑-1經(jīng)無(wú)菌操作制作的片劑。用時(shí)溶解于滅菌注射用水中，供皮下或肌肉注射的無(wú)菌片劑，現(xiàn)已很少使用。3.皮下給藥片劑（2）皮下注射用片（Hypodermictablets）第四章固體制劑-1輔料（excipientsoradjuvants）系指片劑中除藥物以外的所有附加物料的總稱，亦稱賦形劑。

作用二、片劑的常用輔料填充作用粘合作用吸附作用崩解作用潤(rùn)滑作用第四章固體制劑-1片劑輔料的質(zhì)量要求必須具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性，不與主藥發(fā)生任何物理化學(xué)反應(yīng)，對(duì)人體無(wú)毒、無(wú)害、無(wú)不良反應(yīng)，不影響主藥的療效和含量測(cè)定。第四章固體制劑-1（一）稀釋劑稀釋劑（Diluents）的主要作用是用來(lái)增加片劑的重量或體積，亦稱為填充劑（Fil1ers）。常用的填充劑有淀粉類、糖類、纖維素類和無(wú)機(jī)鹽類等；由壓片工藝、制劑設(shè)備等因素所決定，片劑的直徑一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片劑中的主藥只有幾毫克或幾十毫克時(shí)，不加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭?，將無(wú)法制成片劑，因此，稀釋劑在這里起到了較為重要的、增加體積助其成型的作用。

第四章固體制劑-11.淀粉（starch)性質(zhì)穩(wěn)定，可與大多數(shù)藥物配伍，吸濕性小，價(jià)格便宜?？蓧盒圆畛Ｓ诳蓧盒暂^好的糖粉、糊精、乳糖等混合使用。稀釋劑第四章固體制劑-1糖粉系指結(jié)晶性蔗糖經(jīng)低溫干燥、粉碎后而成的白色粉末，其優(yōu)點(diǎn)在于粘合力強(qiáng)，可用來(lái)增加片劑的硬度，使片劑的表面光滑美觀。吸濕性較強(qiáng)常于糊精、淀粉配合使用。稀釋劑2.糖粉（sugar)第四章固體制劑-1淀粉水解的中間產(chǎn)物，在熱水中易溶，不溶于乙醇。

粘結(jié)性較強(qiáng)，易造成片劑的麻點(diǎn)和水印。糊精用量要少，并與糖粉合用為宜。影響崩解度和主藥含測(cè)。3.糊精（dextrin)稀釋劑第四章固體制劑-1由等分子葡萄糖及半乳糖組成。白色結(jié)晶粉末，略帶甜味，易溶于水，微溶于乙醇。

化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)吸濕性，適用于具有引濕性的藥物?？蓧盒院?/p>

乳糖是一種優(yōu)良稀釋劑，制成的片劑光潔明亮美觀，對(duì)主藥含量測(cè)定無(wú)影響。非結(jié)晶性乳糖可供粉末直接壓片。稀釋劑4.乳糖（lactose)第四章固體制劑-1可壓性淀粉亦稱預(yù)膠化淀粉(pregelatinizedstarch)，又稱

-淀粉，是新型的藥用輔料。本品具有良好的流動(dòng)性、可壓性、自身潤(rùn)滑性和干粘性，并有較好的崩解作用。本品作為多功能輔料，常用于粉末直接壓片。稀釋劑5.可壓性淀粉第四章固體制劑-1微晶纖維素是由纖維素部分水解而制得的結(jié)晶性粉末，具有較強(qiáng)的結(jié)合力與良好的可壓性，

亦有“干粘合劑”之稱，可用于粉末直接壓片。片劑中含有20%以上的微晶纖維素時(shí)，崩解性較好。國(guó)外產(chǎn)品的商品名為Avicel。并根據(jù)粒徑約不同有若干規(guī)格。稀釋劑6.微晶纖維素

（microcrystallinecellulose,MCC)第四章固體制劑-1主要是一些無(wú)機(jī)鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣及藥用碳酸鈣（由沉降法制得，又稱為沉降碳酸鈣）等。其中硫酸鈣較為常用，其性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)嗅無(wú)味，微溶于水，與多種藥物均可配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對(duì)藥物也無(wú)吸附作用。在片劑輔料中常使用二水硫酸鈣。但應(yīng)注意硫酸鈣對(duì)某些主藥（四環(huán)素類藥物）的吸收有干擾，此時(shí)不宜使用。稀釋劑7.無(wú)機(jī)鹽類第四章固體制劑-1甘露醇、山梨醇呈顆?；蚍勰睿诳谥腥芙鈺r(shí)吸熱，因而有涼爽感，同時(shí)兼具一定的甜味，在口中無(wú)砂礫感，因此較適于制備咀嚼片，但價(jià)格稍貴，常與蔗糖配合使用。

稀釋劑8.糖醇類第四章固體制劑-1（二）濕潤(rùn)劑與粘合劑濕潤(rùn)劑(moisteningagent)系指本身無(wú)粘性，但能誘發(fā)待制粒物料的粘性，從而達(dá)到制粒、壓片的目的。粘合劑(adhesives)系指使無(wú)粘性或粘性不足的物料給予粘性，從而使物料聚結(jié)成粒的輔料。

選用濕潤(rùn)劑和粘合劑一定要合適，粘度要適當(dāng)，不但能使藥物制成顆粒，壓成片劑；還要使片劑外觀光滑、崩解度合格才行。第四章固體制劑-11）水系指蒸餾水或去離子水等純水。

2）水是片劑制備中最常用的濕潤(rùn)劑，是無(wú)色、無(wú)嗅、無(wú)味的液體。3）水本身無(wú)粘性，適用于遇水便能誘發(fā)出粘性的制粒物料。潤(rùn)濕劑(1)蒸餾水(distilledwater)

第四章固體制劑-1可用于遇水易分解的藥物，也可用于遇水粘性太大的藥物。隨著乙醇濃度的增大，濕潤(rùn)后所產(chǎn)生的粘性降低，因此，醇的濃度要視原輔料的性質(zhì)而定，一般為30%-70%。中藥浸膏片常用乙醇做濕潤(rùn)劑，但應(yīng)注意迅速操作，以免乙醇揮發(fā)而產(chǎn)生強(qiáng)粘性團(tuán)塊。潤(rùn)濕劑(2)乙醇(ethanol)

第四章固體制劑-1淀粉漿是片劑中最常用的粘合劑，常用8%～15%的濃度，并以10%淀粉漿最為常用；淀粉漿的制法主要有煮漿和沖漿兩種方法，都是利用了淀粉能夠糊化的性質(zhì)。沖漿是將淀粉混懸于少量（1～1.5倍）水中，然后根據(jù)濃度要求沖入一定量的沸水，不斷攪拌糊化而成；煮漿是將淀粉混懸于全部量的水中，在夾層容器中加熱并不斷攪拌（不宜用直火加熱，以免焦化），直至糊化。粘合劑1.淀粉漿第四章固體制劑-1甲基纖維素系纖維素的甲基醚化物，具有良好的水溶性，應(yīng)用于水溶性或水不溶性物料的制粒中，顆粒壓縮成形性好、且不隨時(shí)間變硬，常用濃度為2%~10%。

粘合劑2.纖維素衍生物（1）甲基纖維素（Methylcellulose，MC）第四章固體制劑-1羥丙基纖維素系纖維素的羥丙基醚化物，易溶于冷水，可做濕法制粒、粉末直接壓片的粘合劑。粘合劑2.纖維素衍生物（2）羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose，HPC)第四章固體制劑-1粘合劑2.纖維素衍生物（3）羥丙甲纖維素羥丙基甲基纖維素系纖維素的羥丙甲基醚化物，易溶于冷水，不溶于熱水，常用濃度為

2%~10%)。(hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)第四章固體制劑-1本品為纖維素的半合成品，為白色粉末，

易溶于水，不溶于乙醇，粘性很強(qiáng)，是一種新型粘合劑，常用濃度為l%~2%。與主藥混合均勻后，便可干法直接壓片，如維生素C片，

即是用此種辦法制成。

粘合劑2.纖維素衍生物（4）羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）

第四章固體制劑-1系纖維素的乙基醚化物，不溶于水，可溶于乙醇，可用于對(duì)水敏感性藥物的粘合劑。常用濃度為2%~10%。

粘合劑2.纖維素衍生物（5）乙基纖維素(ethylcellulose,EC)第四章固體制劑-1本品為黃色高分子聚集合物，

化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，

既溶于水，又溶于乙醇?？捎糜谒苄曰蛩蝗苄晕锪弦约皩?duì)水敏感性藥物的制粒，還可用做直接壓片的干粘合劑。

常用于泡騰片及咀嚼片的制粒中。最大缺點(diǎn)是吸濕性強(qiáng)。粘合劑3.聚維酮(polyvinylpyrrolidine，PVP）第四章固體制劑-1溶于水形成膠槳，其粘度較大，制粒時(shí)明膠溶液應(yīng)保持較高溫度，以防止膠凝，缺點(diǎn)是制粒物隨防置時(shí)間變硬。適用于松散且不易制粒的藥物以及在水中不需崩解或延長(zhǎng)作用時(shí)間的口含片等。粘合劑4.明膠（gelatin)第四章固體制劑-1根據(jù)分子量不同有多種規(guī)格，其中PEG4000，PEG6000常用于粘合劑。PEG溶于水和乙醇中，制得的顆粒壓縮成形性好，片劑不變硬。適用于水溶性與水不溶性物料的制粒。粘合劑5.聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)第四章固體制劑-1聚乙烯醇(PVA，常用濃度為5%~20%)、蔗糖(常用濃度為50~70%)、液體葡萄糖、丙烯酸樹(shù)脂、玉米元、桃膠、麥芽糖醇、泊洛沙姆、海藻酸鈉、單月桂酸酯等。

粘合劑6.其他粘合劑制粒時(shí)主要根據(jù)物料的性質(zhì)以及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)選擇適宜的粘合劑、濃度及其用量等。第四章固體制劑-1崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的輔料。除了緩（控）釋片以及某些特殊用途的片劑（如口含片、咀嚼片、舌下片、植入片）以外，一般的片劑中都應(yīng)加入崩解劑。崩解時(shí)限為檢查片劑質(zhì)量的主要內(nèi)容，快速崩解對(duì)于難溶性藥物的片劑更具實(shí)際意義。（三）崩解劑（disintegrants）崩解劑的作用是消除因粘合劑或高壓產(chǎn)生的結(jié)合力，使藥物易于吸收，并達(dá)到有效的生物利用度。第四章固體制劑-1崩解劑的作用機(jī)理毛細(xì)管作用膨脹作用潤(rùn)濕熱產(chǎn)氣作用第四章固體制劑-1干淀粉是一種最為經(jīng)典的崩解劑，在100~105℃下干燥1h，含水量在8%以下。吸水性較強(qiáng)且有一定的膨脹性（186%），較適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑，但對(duì)易溶性藥物的崩解作用較差，這是因?yàn)橐兹苄运幬镉鏊芙猱a(chǎn)生濃度差，使片劑外面的水不易通過(guò)溶液層面透入到片劑的內(nèi)部，阻礙了片劑內(nèi)部淀粉的吸水膨脹。崩解劑1.干淀粉第四章固體制劑-1是一種白色無(wú)定形的粉末，吸水膨脹作用非常顯著，吸水后可膨脹至原體積的300倍（有時(shí)出現(xiàn)輕微的膠粘作用），是一種性能優(yōu)良的崩解劑，價(jià)格亦較低，其用量一般為1%～6%（國(guó)外產(chǎn)品的商品名為“Primojel”）。崩解劑2.羧甲基淀粉鈉（carboxymethylstarchsodium，CMS-Na)第四章固體制劑-1低取代羥丙基纖維素這是國(guó)內(nèi)近年來(lái)應(yīng)用較多的一種崩解劑。由于具有很大的表面積和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率在500%～700%（取代基占10%～15%時(shí)）。崩解后的顆粒也較細(xì)小，故而很利于藥物的溶出。一般用量為2%～5%。崩解劑3.低取代羥丙基纖維素（L－HPC）第四章固體制劑-1交聯(lián)羧甲基纖維素鈉是交聯(lián)化的纖維素羧甲基醚（大約有70%的羧基為鈉鹽型），由于交聯(lián)鍵的存在，故不溶于水，但能吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹，所以具有較好的崩解作用；當(dāng)與羧甲基淀粉鈉合用時(shí)，崩解效果更好，但與干淀粉合用時(shí)崩解作用會(huì)降低。崩解劑4.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（croscarmellosesodium,CCNa)第四章固體制劑-1交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮是流動(dòng)性良好的白色粉末；在水、有機(jī)溶媒及強(qiáng)酸強(qiáng)堿溶液中均不溶解，但在水中迅速溶脹但不會(huì)出現(xiàn)高粘度的凝膠層,因而其崩解性能十分優(yōu)越。已為英美等國(guó)藥典所收載，國(guó)產(chǎn)品現(xiàn)已研制成功。崩解劑5.交聯(lián)聚維酮(cross–linkedpolyvinylpyrrolidone，亦稱交聯(lián)PVPP)第四章固體制劑-1泡騰崩解劑是專用于泡騰片的特殊崩解劑。常用：枸椽酸、酒石酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。最常用的是由碳酸氫納與枸櫞酸組成的混合物。遇水時(shí)，上述兩種物質(zhì)連續(xù)不斷地產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，使片劑在幾分鐘之內(nèi)迅速崩解。含有這種崩解劑的片劑，應(yīng)妥善包裝，避免受潮造成崩解劑失效。崩解劑6.泡騰崩解劑（effervescentdisintegrants)第四章固體制劑-1崩解劑的加入方法：（1）外加法（2）內(nèi)加法（3）內(nèi)、外加法外加法是將崩解劑加入于壓片之前的干顆粒中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間。內(nèi)加法是將崩解劑加入于制粒過(guò)程中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間。內(nèi)外加法是內(nèi)加一部分，外加一部分，可使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間，從而達(dá)到良好的崩解效果。通常內(nèi)加崩解劑占崩解劑總量的50~70%，外加的占25%~50%。第四章固體制劑-1在藥劑學(xué)中，潤(rùn)滑劑是一個(gè)廣義的概念，是助流劑、抗粘劑和（狹義）潤(rùn)滑劑的總稱，其中：①助流劑（Glidants）是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動(dòng)性的物質(zhì)；②抗粘劑（Antiadherent）是防止物料粘著于沖頭表面的物質(zhì)；③（狹義）潤(rùn)滑劑是降低藥片與沖?？妆谥g摩擦力的物質(zhì)，這是真正意義上的潤(rùn)滑劑。因此，一種理想的潤(rùn)滑劑應(yīng)該兼具上述助流、抗粘和潤(rùn)滑三種作用。（四）潤(rùn)滑劑（lubricants）減少重量差異保證壓片操作的順利進(jìn)行以及片劑表面光潔。保證壓片時(shí)應(yīng)力分布均勻，防止裂片等。第四章固體制劑-1潤(rùn)滑劑的作用機(jī)制（1）改善粒子表面的靜電分布；（2）改善粒子表面的粗糙度；（3）氣體的選擇性吸附；（4）減弱粒子間的范德華力；（5）附著于粒子表面減少摩擦力等。第四章固體制劑-1l．硬脂酸鎂硬脂酸鎂為疏水性潤(rùn)滑劑，易與顆?；靹?，壓片后片面光滑美觀，應(yīng)用最廣。用量一般為0.1%～1%，用量過(guò)大時(shí)，由于其疏水性，會(huì)造成片劑的崩解（或溶出）遲緩。鎂離子影響某些藥物的穩(wěn)定性。本品不宜用于乙酸水楊酸、某些抗生素藥物及多數(shù)有機(jī)堿鹽類藥物的片劑。潤(rùn)滑劑第四章固體制劑-1微粉硅膠（Aerosil）為優(yōu)良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑。其性狀為輕質(zhì)白色無(wú)水粉末，無(wú)臭無(wú)味，比表面積大，常用量為0.1%～0.3%，但因其價(jià)格較貴，在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用尚不夠廣泛。潤(rùn)滑劑2．微粉硅膠第四章固體制劑-1滑石粉（talc)主要作為助流劑使用，它可將顆粒表面的凹陷處填滿補(bǔ)平，減低顆粒表面的粗糙性，從前達(dá)到降低顆粒間的摩擦力、改善顆粒流動(dòng)往的目的。但應(yīng)注意：由于壓片過(guò)程中的機(jī)械震動(dòng)，會(huì)使之與顆粒相分離。常用量一般為0.1%～3%，最多不要超過(guò)5%。潤(rùn)滑劑3．滑石粉第四章固體制劑-1本品以噴霧干燥法制得，是一種潤(rùn)滑性能良好的潤(rùn)滑劑。應(yīng)用時(shí)，將其溶于輕質(zhì)液體石蠟或己烷中，然后將此溶液噴干顆粒上，以利于均勻分布（若以己烷為溶劑，可在噴霧后采用減壓的方法除去己烷）。潤(rùn)滑劑4．氫化植物油第四章固體制劑-1主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），具有良好的潤(rùn)滑效果。制得的片劑崩解溶出不受影響且得到澄明的溶液。潤(rùn)滑劑5.聚乙二醇類第四章固體制劑-1水溶性表面活性劑，具有良好的潤(rùn)滑效果，不僅能增強(qiáng)片劑的強(qiáng)度，而且促進(jìn)片劑的崩解和藥物的溶出。潤(rùn)滑劑6.月桂醇硫酸鈉（鎂）第四章固體制劑-1三、片劑的制備方法與分類壓片過(guò)程的三大要素：

流動(dòng)性、壓縮成形性和潤(rùn)滑性。

①流動(dòng)性好：使流動(dòng)、充填等粉體操作順利進(jìn)行，可減少片重差異；②壓縮成形性好：不出現(xiàn)裂片、松片等不良現(xiàn)象；③潤(rùn)滑性好：片劑不粘沖，可得到完整、光潔的片劑。第四章固體制劑-1片劑的制備方法按制備工藝分類：制粒壓片法濕法制粒壓片法干法制粒壓片法直接壓片法直接粉末（結(jié)晶）壓片法半干式顆粒（空白顆粒）壓片法第四章固體制劑-1（一）濕法制粒壓片法濕法制粒（wetgranulation)是將藥物和輔料的粉末混合均勻后加入液體粘合劑制備顆粒的方法。優(yōu)點(diǎn)：外觀美觀、流動(dòng)性好、耐磨性較強(qiáng)、壓縮成形性好等特點(diǎn)。應(yīng)用最為廣泛的壓片方法。第四章固體制劑-1濕法制粒壓片法工藝流程圖：主藥輔料粉碎過(guò)篩混合粘合劑造粒干燥整粒潤(rùn)滑劑混合壓片第四章固體制劑-1干法制粒是將藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成大片狀或板狀后，粉碎成所需大小顆粒的方法。制備方法分為壓片法和滾壓法。適用于熱敏性物料、遇水易分解的藥物。優(yōu)點(diǎn)：方法簡(jiǎn)單，省時(shí)省力。使用時(shí)應(yīng)注意由于高壓引起的晶型轉(zhuǎn)變及活性降低等問(wèn)題。（二）干法制粒壓片法第四章固體制劑-1直接粉末壓片法是不經(jīng)過(guò)制粒過(guò)程直接把藥物和輔料的混合物進(jìn)行壓片的方法。優(yōu)點(diǎn)：省時(shí)節(jié)能、工藝簡(jiǎn)便、工序少等。弱點(diǎn)：粉末的流動(dòng)性差、片重差異大，易造成裂片等。適用于濕熱不穩(wěn)定的藥物。優(yōu)良藥用輔料使用，促進(jìn)了粉末直接壓片的大幅度發(fā)展。如微晶纖維素、可壓性淀粉、噴霧干燥乳糖、磷酸氫鈣二水合物、微分硅膠等。（三）直接粉末壓片法第四章固體制劑-1半干式顆粒壓片法是將藥物粉末和預(yù)先制好的輔料顆粒（空白顆粒）混合進(jìn)行壓片的方法。適用于對(duì)濕熱敏感不宜制粒、而且壓縮成形性差的藥物，也可用于含藥較少物料。（四）半干式顆粒壓片法第四章固體制劑-1四、濕法制粒技術(shù)1.擠壓制粒方法與設(shè)備2.轉(zhuǎn)動(dòng)制粒方法與設(shè)備3.高速攪拌制粒方法與設(shè)備4.流化床制粒方法與設(shè)備5.復(fù)合型制粒方法與設(shè)備6.噴霧制粒方法與設(shè)備7.液相中晶析制粒法（一）濕法制粒方法與設(shè)備：第四章固體制劑-11、擠壓制粒方法與設(shè)備擠壓制粒方法：先將藥物粉末與處方中的輔料混勻后加入粘合劑制成軟材，然后將軟材用強(qiáng)制擠壓的方式通具有一定大小的篩孔而制粒的方法。第四章固體制劑-1擠壓式制粒機(jī)的特點(diǎn):①顆粒的粒度由篩網(wǎng)的孔徑大小調(diào)節(jié)，可制得粒徑范圍在0.3~30mm左右，粒子為圓柱狀，粒度分布較窄；

②顆粒的松軟程度可用不同粘合劑及其加入的量調(diào)節(jié)以適應(yīng)壓片的需要；

③制粒過(guò)程中經(jīng)過(guò)混合、制軟材等，程序多、勞動(dòng)強(qiáng)度大，不適合大批量生產(chǎn)；④制備小粒徑顆粒時(shí)篩網(wǎng)的壽命短等。第四章固體制劑-1擠壓制粒的關(guān)鍵和準(zhǔn)則：擠壓制粒的關(guān)鍵步驟是制軟材（捏合）在制軟材過(guò)程中選擇適宜粘合劑和適宜用量是非常重要的。軟材質(zhì)量以“輕握成團(tuán)，輕壓即散”為準(zhǔn)則。第四章固體制劑-12、轉(zhuǎn)動(dòng)制粒方法與設(shè)備在藥物粉末加入一定的量的粘合劑，在轉(zhuǎn)動(dòng)、搖動(dòng)、攪拌等作用下使粉末結(jié)聚成具有一定強(qiáng)度的球形粒子的方法。粒度分布較寬，在使用中受到一定限制，多用于藥丸的生產(chǎn)，可制備2~3mm以上大小的藥丸。第四章固體制劑-1先將藥物粉末和輔料加入到高速攪拌制粒機(jī)的容器內(nèi)，攪拌混合后加入粘合劑，高速攪拌制粒的方法。3、高速攪拌制粒方法與設(shè)備第四章固體制劑-1高速攪拌制粒主要影響因素：①粘合劑的種類、加入量、加入方式；②原料粉末的粒度(粒度越小，有利于制粒)；③攪拌速度；④攪拌器的形狀與角度、切割刀的位置等。第四章固體制劑-1高速攪拌制粒的特點(diǎn)：①顆粒的粒度由外部破壞力與顆粒內(nèi)部團(tuán)聚力所平均的結(jié)果決定；②可制備致密、高強(qiáng)度的適于膠囊劑的顆粒，也可制松軟的適合壓片的顆粒；

③在一個(gè)容器中進(jìn)行混合、捏合、制粒過(guò)程，工序少、操作簡(jiǎn)單、快速。第四章固體制劑-1當(dāng)物料粉末在容器內(nèi)自下而上的氣流作用一保持懸浮的流化狀態(tài)時(shí)，液體粘合劑向流化層噴入使粉末聚結(jié)成顆粒的方法。4、流化床制粒方法與設(shè)備第四章固體制劑-1流化床制粒主要影響因素：①粘合劑的種類、加入量；②原料粉末的粒度；③操作條件，如空氣的空塔速度、溫度；粘合劑的噴霧量、噴霧速度、噴霧高度等。第四章固體制劑-1流化床制粒的特點(diǎn)：①在一個(gè)臺(tái)設(shè)備內(nèi)進(jìn)行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，簡(jiǎn)化工藝，節(jié)省時(shí)間、勞動(dòng)強(qiáng)度低。②制得的顆粒為多孔性柔軟顆粒，密度小、強(qiáng)度小，且顆粒的粒度均勻、流動(dòng)性、壓縮成形性好。

第四章固體制劑-15.復(fù)合型制粒方法與設(shè)備復(fù)合型制粒機(jī)是攪拌制粒、轉(zhuǎn)動(dòng)制粒、流化床制粒等各種制粒技能結(jié)合在一起，使混合、捏合、制粒、干燥、包衣等多元單個(gè)操作在一個(gè)機(jī)器內(nèi)進(jìn)行的新型設(shè)備。多以流化床為母體進(jìn)行的多種組合。第四章固體制劑-1第四章固體制劑-1攪拌轉(zhuǎn)動(dòng)流化制粒機(jī)攪拌轉(zhuǎn)動(dòng)流化制粒機(jī)綜合了攪拌、轉(zhuǎn)動(dòng)、流化制粒的特征。具有在制粒過(guò)程中不易出現(xiàn)結(jié)塊、噴霧效率高、制粒速度快等優(yōu)點(diǎn)。可用于顆粒的制備、包衣、修飾，球形化顆粒的制備等。攪拌轉(zhuǎn)動(dòng)流化制粒機(jī)具有四種不同功能：離心轉(zhuǎn)動(dòng)、懸浮運(yùn)動(dòng)、旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)、整粒作用。第四章固體制劑-1第四章固體制劑-1復(fù)合制粒的主要影響因素：①粘合劑的性質(zhì)；②噴霧狀況；③流化空氣的速度與溫度；④攪拌槳的形狀與轉(zhuǎn)速；⑤流化板的通氣方式；⑥裝料量與靜高。第四章固體制劑-16.噴霧制粒方法與設(shè)備噴霧制粒法是把藥物溶液或混懸液噴霧于干燥室內(nèi)，在熱氣流的作用下使霧滴中的水分迅速蒸發(fā)以直接獲得球狀干燥細(xì)顆粒的方法。第四章固體制劑-1第四章固體制劑-1噴霧制粒的特點(diǎn)：①由液體直接得到粉末關(guān)固體顆粒；②熱風(fēng)溫度高，但霧滴比表面積大，干燥速度非?？?數(shù)秒至數(shù)十秒)，物料的受熱時(shí)間極短，干燥物料的溫度相對(duì)低，適合于熱敏性物料的處理；③粒度范圍約在30至數(shù)百微米，堆密度約在200~600kg/m3的中空球狀粒子較多，具有良好的溶解性、分散性和流動(dòng)性。第四章固體制劑-1噴霧制粒的缺點(diǎn)：①設(shè)備高大、汽化大量液體，因此設(shè)備費(fèi)用高、能耗大、操作費(fèi)用高；

②粘性較大料液易粘壁而使用受到限制。第四章固體制劑-1噴霧制粒技術(shù)的應(yīng)用：抗生素粉針的生產(chǎn)、微囊的制備、固體分散體的制備以及中藥提取液的干燥等。第四章固體制劑-17.液相中晶析制粒法液相中晶析制粒法是使藥物在液相中析出結(jié)晶的同時(shí)借液體架橋劑和攪拌的作用聚結(jié)成球形顆粒的方法。因其顆粒形狀為球形，故也稱為球形晶析制粒法，簡(jiǎn)稱球晶制粒法。第四章固體制劑-1球晶制粒法球晶制粒技術(shù)原則上需要三種基本溶劑，即使藥物溶解的良溶劑、使藥物析出結(jié)晶的不良溶劑和使藥物結(jié)晶聚結(jié)的液體架橋劑。液體架橋劑在溶劑系統(tǒng)中以游離狀存在，即不混溶于不良溶劑中，并優(yōu)先潤(rùn)濕析出的結(jié)晶使之結(jié)聚成粒第四章固體制劑-1制備方法：常用方法是先將藥物溶解于液體架橋劑與良溶劑的混合液中，然后攪拌下將藥物溶液注入于不良溶劑中。液體架橋劑也可根據(jù)需要或加至不良溶劑中或析出結(jié)晶后再加入。第四章固體制劑-1球晶制粒的特點(diǎn)：①在一個(gè)過(guò)程中同時(shí)進(jìn)行結(jié)晶、聚結(jié)、球形化過(guò)程，結(jié)晶(第一粒子)與球形顆粒(第二粒子)的粉體性質(zhì)可通過(guò)改變?nèi)軇?、攪拌速度及溫度等條件來(lái)控制；②制備的球形顆粒具有很好流動(dòng)性，接近于自由流動(dòng)的粉體的性質(zhì)，充填充性和壓縮成形性也好；③利用藥物與高分子的共沉淀法，可制備功能性球形顆粒，方便、重現(xiàn)性好。第四章固體制劑-1從液體架橋到固體架橋過(guò)渡主要有兩種形式：（二）濕法制粒機(jī)理1、粒子間的結(jié)合力Rumpf提出粒子間的結(jié)合力有五種不同方式：2、從液體架橋到固體架橋過(guò)渡(1)由范德華力、靜電力、磁力產(chǎn)生的固體粒子間引力(2)自由流動(dòng)的液體(freelymoveableliquid)產(chǎn)生的界面能力和毛細(xì)能力

(3)不可流動(dòng)液體(immobileliquid)產(chǎn)生的附著力與粘著力(4)粒子間固體橋(solidbridges)

(5)粒子間機(jī)械鑲嵌(mechanicalinterlockingbonds)(1)架橋液中被溶解的物質(zhì)

(可溶性粉合劑或藥物)經(jīng)干燥后析出結(jié)晶而成固體架橋。(2)高粘度的液體架橋在干燥時(shí)溶劑蒸發(fā)，殘留的粘合劑成為固體架橋。第四章固體制劑-1五、固體的干燥干燥是利用熱能使物料中的濕分(水分或其它溶劑)汽化，并利用氣流或真空帶走汽化的濕分，從而獲得干燥產(chǎn)品的操作。使?jié)穹制募訜岱绞接校簾醾鲗?dǎo)加熱、對(duì)流加熱、熱輻射加熱、介電加熱等。干燥的目的：使藥物便于加工、運(yùn)輸、貯藏和使用，保證藥品的質(zhì)量和提高藥物的穩(wěn)定性，但并不是說(shuō)干燥后水份含量越低越好。第四章固體制劑-1(一)干燥的基本理論1、干燥原理

①pw>p，進(jìn)行干燥；②pw=p，干燥即行停止；③pw<p，吸濕。pw為濕物料表面的水蒸氣分壓；p為水蒸氣分壓；tw為物料表面溫度；δ為物料表面氣膜的厚度。第四章固體制劑-12、濕空氣的性質(zhì)濕空氣是絕干空氣和水蒸氣的混合物。能用于干燥的濕空氣必須是不飽和空氣，從而可繼續(xù)容納水分。采用熱空氣作為干燥介質(zhì)的目的不僅是為了提供水分氣化所需的熱量，而且是為了降低空氣的相對(duì)濕度以提高空氣的吸濕能力?？諝庑再|(zhì)對(duì)物料的干燥影響很大，而且隨著干燥過(guò)程的進(jìn)行不斷發(fā)生變化。第四章固體制劑-1空氣的常用性質(zhì)：當(dāng)空氣達(dá)飽和時(shí)，

t=tw。當(dāng)空氣未飽和時(shí)，

t>tw?？諝獾臐穸仍叫。?/p>

t和tw的差值越大。(1)干球溫度與濕球溫度

①干球溫度(drybulbtemperature)是用普通溫度計(jì)在空氣中直接測(cè)得的溫度，常用t表示。②濕球溫度(wetbulbtemperature)是在溫度計(jì)的感溫球包以濕紗布放置在空氣中，傳熱和傳質(zhì)達(dá)到平衡時(shí)所測(cè)得的溫度，常用tw表示。第四章固體制劑-1空氣的常用性質(zhì)：①空氣濕度(humidity，H)系單位質(zhì)量干空氣帶有的水蒸氣的質(zhì)量(kg水蒸氣/kg干空氣)。

H=0.622p/(P-p)

式中，P為濕空氣的總壓，Pa；p為水蒸氣分壓；0.622為水分子量18與空氣分子量29之比。(2)濕度和相對(duì)濕度

第四章固體制劑-1②相對(duì)濕度(relativehumidity，RH)

是指在一定總壓及溫度下，濕空氣中水蒸氣分壓p與飽和空氣中水蒸氣分壓ps之比的百分?jǐn)?shù)，常用RH%表示。

RH%=p/ps×100%

飽和空氣的RH=100%；未飽和空氣的RH<100%；絕空氣的RH=0%；空氣的相對(duì)濕度直接反映空氣中濕度的飽和程度?？諝獾某Ｓ眯再|(zhì)：(2)濕度和相對(duì)濕度

第四章固體制劑-1根據(jù)物料中所含水分能否干燥來(lái)劃分平衡水分與自由水分。

①平衡水分

(equilibriumwater)系指在一定空氣條件下，物料表面產(chǎn)生的水蒸氣壓等于該空氣中水蒸氣分壓，此時(shí)物料所含水分為平衡水分，是不能干燥的水分。平衡水分與物料的種類、空氣狀態(tài)有關(guān)，根據(jù)干燥要求選擇適宜的空氣條件。②自由水分(freewater)系指物料所含的水分中多于平衡水分的部分，或稱游離水分，是能干燥除去的水分。3、物料中水分的性質(zhì)(1)平衡水分與自由水分第四章固體制劑-1根據(jù)物料中所含水分的干燥難易程度來(lái)劃分結(jié)合水分與非結(jié)合水分。①結(jié)合水分

(boundwater)系指以物理化學(xué)方式結(jié)合的水分，數(shù)字上等于RH=100%時(shí)物料的平衡水分。由于結(jié)合水分與物料結(jié)合力強(qiáng)，干燥速度緩慢，如動(dòng)植物細(xì)胞壁內(nèi)的水分、物料內(nèi)毛細(xì)管中的水分、可溶性固體溶液中的水分等。②非結(jié)合水分(nonboundwater)系指以機(jī)械方式結(jié)合的水分，與物料結(jié)合力很弱，干燥速度較快。3、物料中水分的性質(zhì)(2)結(jié)合水分與非結(jié)合水分第四章固體制劑-1（二）干燥器的物料衡算濕物料是由絕干物料與水分所組成，含水量有兩種表示方法：①濕基含水量w,以濕物料為基準(zhǔn)的濃度表示法。

W=濕物料中水分的質(zhì)量/濕物料總質(zhì)量×100%

②干基含水量x,以絕干物料為基準(zhǔn)的濃度表示法。x=濕物料中水分的質(zhì)量/濕物料中絕干物料的質(zhì)量×100%1.物料中含水量的表示方法在干燥計(jì)算中常采用干基含水量第四章固體制劑-1（二）干燥器的物料衡算①按干基計(jì)算水分蒸發(fā)量：W=G(x1-x2)②濕基計(jì)算水分蒸發(fā)量：W=G1(w1-w2)/(1-w2)=G2(w1-w2)/(1-w1)③空氣消耗量L:L=W/(H2-H1)式中，干燥前后物料的量(G1，G2)；物料中的含水量(w1，w2或x1,x2)；干燥過(guò)程中空氣濕度由H1變成H2。2.水分蒸發(fā)量W(kg/s)與空氣消耗量L(kg干空氣/s)

第四章固體制劑-1干燥速度是單位時(shí)間、單位干燥面積上被干物料所能汽分的水分量。即水分量的減少值，其單位kg/(m2·s)。

U=dW/Ad

=-Gdx/Ad

式中，U為干燥的速度，kg/(m2·s)；dW為d

干燥時(shí)間(s)內(nèi)水分的蒸發(fā)量，kg；A為被干物料的干燥面積，m2；G為濕物料中所含絕干物料的質(zhì)量，kg；dx為物料的干基含水量的變化，kg水分/kg絕干料；負(fù)號(hào)表示物料中含水量隨干燥時(shí)間的增加而減少。（三）干燥速度第四章固體制劑-1（四）水分含量的測(cè)定方法(1)測(cè)定水分含量時(shí)常用干燥失重測(cè)定法，該法的干燥常采用：①保干器干燥法，常用干燥劑為無(wú)水氯化鈣、硅膠或五氧化二磷；②常壓加熱干燥；③減壓干燥法等。(2)精確測(cè)定微量水分含量時(shí)，必須采用費(fèi)休法或甲苯法。第四章固體制劑-1（五）干燥方法與設(shè)備①按操作方式分類：間歇式、連續(xù)式。②按操作壓力分類：常壓式、真空式。③按加熱方式分類：熱傳導(dǎo)干燥、對(duì)流干燥、輻射干燥、介電加熱干燥。(1)干燥方法第四章固體制劑-1(2)干燥設(shè)備1)廂式干燥器

廂式干燥器多采用廢氣循環(huán)法和中間加熱法。廂式干燥器設(shè)備簡(jiǎn)單，適應(yīng)性強(qiáng)，應(yīng)用于生產(chǎn)量少的物料間歇式干燥中。但勞動(dòng)強(qiáng)度大，熱量消耗量大。第四章固體制劑-1(2)干燥設(shè)備2)流化床干燥器

亦稱沸騰干燥器，構(gòu)造簡(jiǎn)單，操作方便，有利于傳熱、傳質(zhì)，提高了干燥速率；物料停留時(shí)間任意調(diào)節(jié)，適宜于熱敏性物料。但不適宜于含水量高，易粘結(jié)成團(tuán)的物料，要求粒度適宜。第四章固體制劑-1①噴霧干燥蒸發(fā)表面積大，干燥速度非?？?數(shù)秒至數(shù)十秒)，物料的受熱時(shí)間極短，在干燥過(guò)程中霧滴的溫度大致等于空氣的濕溫度，一般50℃左右，對(duì)熱敏性物料及無(wú)菌操作時(shí)非常適用。②干燥品多為松脆的空心顆粒，溶解性好。(2)干燥設(shè)備3)噴霧干燥器第四章固體制劑-1是利用紅外輻射元件所發(fā)射的紅外線對(duì)物料直接照射而加熱的一種干燥方式。①波長(zhǎng)范圍0.72~1000

m；

0.72~5.6

m近紅外；

5.6~1000

m遠(yuǎn)紅外。②優(yōu)點(diǎn)：受熱均勻、干燥快、質(zhì)量好；缺點(diǎn)：電能消耗大。(2)干燥設(shè)備4)紅外干燥器第四章固體制劑-1①使用的頻率為915Hz和245Hz。②優(yōu)點(diǎn)：加熱迅速、均勻、干燥快、熱效率高；對(duì)含水物料的干燥特別有利；操作控制靈活、方便；缺點(diǎn)：成本高，對(duì)有些物料的穩(wěn)定性有影響。(2)干燥設(shè)備5)微波干燥器第四章固體制劑-1六、整粒與混合整粒的目的：是使干燥過(guò)程中結(jié)塊、粘連的顆粒分散開(kāi)，以得到大小均勻的顆粒。整粒一般采用過(guò)篩的方法。整粒后，向顆粒中加入潤(rùn)滑劑和外加的崩解劑，進(jìn)行“總混”。處方中有揮發(fā)油類物質(zhì)或處方主藥的劑量很小或?qū)?、熱很不穩(wěn)定，則可將藥物溶解于乙醇后噴灑在干燥顆粒中，密封貯放數(shù)小時(shí)后室溫干燥。第四章固體制劑-1七、壓片1、按主藥含量計(jì)算片重

2、按干顆?？傊赜?jì)算片重

有些中藥成份復(fù)雜，沒(méi)有準(zhǔn)確的含量測(cè)定方法，這時(shí)選擇該法計(jì)算片重。（一）片重的計(jì)算片重=每片含主藥量(標(biāo)示量)顆粒中主藥的百分含量(實(shí)測(cè)值)片重=干顆粒重+壓片前加入的輔料量預(yù)定的應(yīng)壓片數(shù)第四章固體制劑-1（二）壓片機(jī)(1)常用壓片機(jī)按其結(jié)構(gòu)分為單沖壓片機(jī)和旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)；(2)按壓制片形分圓形片壓片機(jī)和異形片壓片機(jī)；(3)按壓縮次數(shù)分一次壓制壓片機(jī)和二壓制壓片機(jī)；(4)按片層分為雙層壓片機(jī)和有芯壓片機(jī)等。1、壓片機(jī)分類第四章固體制劑-1（二）壓片機(jī)2、壓片設(shè)備(1)壓片機(jī)

主要結(jié)構(gòu)：①加料器—加料斗、飼料器；②壓縮部件—上、下沖和模圈；③各種調(diào)節(jié)器—壓力調(diào)節(jié)器、片重調(diào)節(jié)器、推片調(diào)節(jié)器。第四章固體制劑-1單沖壓片機(jī)壓力調(diào)節(jié)器連在上沖桿上，用以調(diào)節(jié)上沖下降的深度，下降越深，上、下沖間距越近，壓力越大，反之則小。片重調(diào)節(jié)器連在下沖桿上，用以調(diào)節(jié)下沖下降的深度，下降越深，從而調(diào)節(jié)?？兹莘e而控制片重。推片調(diào)節(jié)器連在下沖，用以調(diào)節(jié)下沖推片時(shí)抬起的高度，使恰好與模圈的上緣相平，由飼料器推開(kāi)。第四章固體制劑-1單沖壓片機(jī)的產(chǎn)量約80~100片/分，最大壓片直徑12mm，最大填充深度11mm，最大壓片厚度6mm，最大壓力15kN。多用于新產(chǎn)品試制。單沖壓片機(jī)第四章固體制劑-12.旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)主要工作部分有：機(jī)臺(tái)、壓輪、片重調(diào)節(jié)器、壓力調(diào)節(jié)器、加料斗、飼料器、吸塵器、保護(hù)裝置等。機(jī)臺(tái)分三層，上層裝有若干上沖，在中層對(duì)應(yīng)的位置上裝著模圈，在下層對(duì)應(yīng)的位置上裝著下沖。壓片過(guò)程：填充→壓片→推片。第四章固體制劑-1第四章固體制劑-1旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)按沖數(shù)分有16沖、19沖、27沖、33沖、55沖、75沖等。按流程分單流程和雙流程兩種。單流程僅有一套上、下壓輪，旋轉(zhuǎn)一周每?？變H壓出一個(gè)藥片。雙流程在兩套壓輪、飼料器、刮粉器、片重調(diào)節(jié)器、壓力調(diào)節(jié)器等，均裝于對(duì)稱位置，中盤旋轉(zhuǎn)一周每副沖壓制兩個(gè)藥片。旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的優(yōu)點(diǎn)：①飼粉方式合理，片重差異小；②由上、下沖同時(shí)加壓，壓力分布均勻；③生產(chǎn)效率高等，如55沖生產(chǎn)能力可達(dá)50萬(wàn)片/小時(shí)。2.旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)第四章固體制劑-1（三）壓縮成形性的評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)片劑的壓縮特性的最常用的方法有硬度與抗張強(qiáng)度、脆碎度、彈性復(fù)原率、頂裂比與頂裂指數(shù)等。1.硬度與抗張強(qiáng)度Ts

硬度(hardness)是片劑的徑向破碎力(kN)，常用孟山都硬度計(jì)、硬度計(jì)測(cè)定。在一定壓力下壓制的片劑，其硬度越大壓縮成形性越好，但是片劑的直徑或厚度不相同時(shí)，不能簡(jiǎn)單地用硬度來(lái)比較壓縮成形性。第四章固體制劑-1抗張強(qiáng)度(tensilestrength，Ts)是表示單位面積的破碎力(kPa或MPa)。

Ts=2F/(πDL)

式中，F(xiàn)—將片劑徑向破碎所需的力，kN；D—片劑的直徑，m；L—片劑的厚度，m?？箯垙?qiáng)度的大小反映物料的結(jié)合力和壓縮成形性的好壞。1.硬度與抗張強(qiáng)度Ts第四章固體制劑-1脆碎度反映片劑的抗磨損震動(dòng)的能力，也是片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查的重要項(xiàng)目，常用Roche脆碎度儀測(cè)定。方法：20片除去表面附著細(xì)粉，稱重，置于轉(zhuǎn)鼓內(nèi)，以25rpm轉(zhuǎn)動(dòng)4min，取出片劑稱重，按下式計(jì)算Bk：Bk=(試驗(yàn)前片重-試驗(yàn)后片重)/試驗(yàn)前片重×100%通常以脆碎度<0.8%為合格。2.脆碎度(breakage，Bk)第四章固體制劑-1彈性復(fù)原率是將片劑從模中推出后彈性膨脹引起的體積增加值和片劑在最大壓力下的體積之比。

ER=(V-V0)/V0=(H-H0)/H0

式中，V、H分別表示膨脹后片劑的體積和高度；

V0、

H0分別表示最大壓力下(膨脹前)片劑的體積和高度。一般片劑的彈性復(fù)原率在2~10%。3.彈性復(fù)原率(elasticrecovery，ER)

第四章固體制劑-1（四）片劑成形的影響因素1.壓縮成形性2.藥物的熔點(diǎn)及結(jié)晶形態(tài)3.粘合劑和潤(rùn)滑劑4.水分5.壓力第四章固體制劑-1壓縮成形性是物料被壓縮后形成一定形狀的能力。多數(shù)藥物在受到外加壓力時(shí)產(chǎn)生塑性變形和彈性變形，其塑性變形產(chǎn)生結(jié)合力，易于成形；其彈性變形不產(chǎn)生結(jié)合力，趨向于恢復(fù)原來(lái)的形狀，從而減少或瓦解片劑的結(jié)合力，發(fā)生裂片和松片等現(xiàn)象。1.壓縮成形性

第四章固體制劑-1藥物的熔點(diǎn)低有利于“固體橋”形成，但過(guò)低易粘沖。方晶對(duì)稱性好，表面積大，易于成形；鱗片狀或針狀結(jié)晶容易形成層狀排列，易產(chǎn)生裂片；樹(shù)枝狀結(jié)晶易發(fā)生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易于成形，但流動(dòng)性極差。2.藥物的熔點(diǎn)及潔晶形態(tài)

第四章固體制劑-1粘合劑增加顆粒間結(jié)合力，易于成形，但過(guò)多易粘沖，使片劑的崩解、藥物的溶出受影響。常用的潤(rùn)滑劑為疏水性物質(zhì)（如硬脂酸鎂），可減弱顆粒間結(jié)合力。3.粘合劑和潤(rùn)滑劑

第四章固體制劑-1適量水分有利于顆粒在壓縮時(shí)相互靠近，易于成形，但過(guò)多易粘沖。含水分可使顆粒表面的可溶性成分溶解，當(dāng)藥片失水時(shí)發(fā)生重結(jié)晶而在相鄰顆粒間架起“固體橋”，從而使片劑的硬度增大。4.水分

第四章固體制劑-1壓力↑，結(jié)合力↑，硬度↑。當(dāng)壓力超過(guò)一定范圍后，對(duì)片劑硬度的影響減小，甚至出現(xiàn)裂片。5.壓力

第四章固體制劑-1（五）片劑制備中可能發(fā)生的問(wèn)題及原因分析1.裂片2.松片3.粘沖4.片重差異超限5.崩解遲緩6.溶出超限7.片劑中的藥物含量不均勻第四章固體制劑-1八、片劑的質(zhì)量檢查1.外觀性狀2.片重差異3.硬度和脆碎度4.崩解度5.溶出度或釋放度6.含量均勻度第四章固體制劑-1第五節(jié)片劑的包衣在片劑表面包以適宜材料的過(guò)程稱包衣。包衣的目的：

①

避光、防潮，以提高藥物的穩(wěn)定性；②

遮蓋不良?xì)馕?，增加患者的順?yīng)性；③

隔離配伍禁忌成分；

④

采用不同顏色包衣，增加藥物的識(shí)別能力，提高用藥的安全性。

⑤

包衣后表面光潔，提高流動(dòng)性。⑥提高美觀度⑦

改變藥物釋放的位置及速度，如胃溶、腸溶、緩控釋等。第四章固體制劑-1包衣的基本類型①糖包衣②薄膜包衣③壓制包衣包衣的影響因素操作人員之間的差異批與批之間的差異第四章固體制劑-1一、糖包衣工藝與材料包糖衣的工藝片芯

包隔離層

包粉衣層

包糖衣層

包有色糖衣層

打光

1.隔離層

在素片上包不透水的隔離層，以防止在后面的包衣過(guò)程中水分浸入片芯。用于隔離層的材料有：

10%的鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)乙醇溶液、

10%的玉米朊乙醇溶液、15~20%的蟲(chóng)膠乙醇溶液以及10~15%