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羅沙司他治療非透析慢性腎臟病合并腎性貧血的療效觀察2武漢市中西醫(yī)結合醫(yī)院/武漢市第一醫(yī)院腎內科,湖北武漢430022摘要:目的:觀察羅沙司他在慢性腎臟病并腎性貧血患者非透析治療階段中的效果。方法:2020年10月-2021年12月武漢市第一醫(yī)院診治非透析慢性腎臟病合并腎性貧血患者50例,依循兩種治療方式將所有納入的研究對象分為對照組和觀察組,各25例,觀察周期2月,對照組采用外源性注射重組人促紅素(rHuEPO),觀察組采用口服羅沙司他。觀察兩組治療前后的貧血相關指標水平、鐵代謝相關指標水平、血脂相關指標及腎功能水平等相關情況。結果:治療前,比較兩組患者各項指標無統(tǒng)計學差異(P﹥0.05)。經治療,比較治療前后差值差異,其中RBC、Hb、Hct、SF、TSAT、TRF水平觀察組均明顯高于對照組(P﹤0.05),Hepc、TCH、LDL水平觀察組明顯低于對照組(P﹤0.01)。結論:采用羅沙司他治療ND-CKD合并腎性貧血患者,療效確切,能有效的改善患者的貧血癥狀,提高患者的鐵代謝水平,降低血脂水平,有利于緩解患者的病情,值得臨床應用。關鍵詞:羅沙司他;重組人促紅細胞生成素;慢性腎臟病;腎性貧血腎性貧血是慢性腎臟病(CKD)患者主要并發(fā)癥之一,而進入腎功能失代償期的非透析(non-dialysis,ND)CKD患者,其腎性貧血病情進展較快,遠期生存率亦明顯降低[1-2]。目前,治療上以紅細胞生成素刺激劑(ESA)配合其他對癥治療為主,慣用的藥物有重組人促紅素(rHuEPO),但長期或大劑量使用rHuEPO易導致患者血壓上升,可增加心梗、卒中、死亡、惡性腫瘤進展或復發(fā)等不良反應。新型低氧誘導因子-脯氨酰輕化酶抑制劑(HIF-PHI)羅沙司他,能促進腎臟器官生產促紅細胞生成素(EPO)的同時,從多途徑糾正CKD所致貧血[3]。本研究通過對比觀察口服羅沙司他與皮下注射rHuEPO對腎性貧血的療效情況,現(xiàn)報告如下。1資料與方法1.1臨床資料:將2020年10月至2021年12月期間,在武漢市中西醫(yī)結合醫(yī)院(武漢市第一醫(yī)院)接受治療的CKD3~4期合并腎性貧血非透析患者作為本次研究對象,共計50例,收集患者基本信息(年齡、性別)、基礎體重、治療前基礎疾?。ㄌ悄虿?、高血壓等)情況,記錄治療前血常規(guī)、鐵代謝、血脂及腎功能相關指標。所有研究對象根據采用不同的治療方式分為對照組與觀察組,每組各25例患者。對照組男性患者有10例,女性患者15例;最小年齡者47歲,最大年齡者87歲,平均(65.8±3.4)歲。觀察組男性患者有11例,女性患者14例;最小年齡者41歲,最大年齡者88歲,平均(69.6±3.6)歲。對照組與觀察組患者治療前各項資料比較,無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。1.2納入標準:①患者及其家屬了解并知曉治療過程情況,自愿簽訂同意書;②均符合CKD診斷[4]分期3~4期,且并未達到須透析治療指征;③腎性貧血病情評估[5]達到藥物干預指征;④年齡>18歲;⑤本研究經我院倫理委員會批準同意。1.3排除標準:①對本研究相關藥物過敏者;②患嚴重基礎疾病,如:心、肝嚴重功能異常者、惡性腫瘤患者;③處于嚴重感染、活動性出血狀態(tài)者;④精神異常者;⑤妊娠或哺乳期婦女;⑥診治低依從性、臨床追蹤丟失者;⑦治療開始前3個月內,應用過其他治療方式或對研究結果產生影響者。1.4治療方法:觀察組:給予羅沙司他膠囊[琺博進(中國)醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司,國藥準字H20180024,50mg/粒]口服。體質量45~60kg者初始劑量為70mg/次,體質量>60kg者初始劑量為100mg/次,均3次/周。對照組:給予重組人促紅細胞生成素注射液(山東科興生物制品有限公司,國藥準字S20133003,0.5mL:10000IU)皮下注射,1次/周。治療時間兩月。1.5統(tǒng)計學方法:采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件。計量資料以X±S表示,分析前進行正態(tài)性和方差齊性檢驗,若符合正態(tài)性和方差齊性,同組治療前后比較采用配對t檢驗,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗;若不符合正態(tài)性或方差齊性,則采用非參數檢驗,計數資料比較用2檢驗。P﹤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。1.6觀察指標:對比兩組患者治療前后血常規(guī)(Hb、RBC、Hct)、血脂(TCH、LDL)、鐵代謝指標(SF、TSAT、TRF、Hepc)、Scr、eGFR等血生化指標(采用全自動血細胞分析儀測定)。2結果2.1兩組患者治療前后貧血指標水平比較兩組患者治療前紅細胞計數(RBC)、血紅蛋白(Hb)、紅細胞比容(Hct)水平無統(tǒng)計學差異(P﹥0.05);治療后,觀察組、對照組各組指標均明顯高于治療前(P﹤0.01),對兩組治療前后差值差異比較,觀察組高于對照組(P﹤0.05),見表1。

表1兩組治療前后RBC、Hb、Hct的比較組別RBC(*1012/L)Hb(g/L)Hct(%)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組2.78±0.473.17±0.691)87.11±12.8598.44±13.241)26.73±3.5129.75±4.541)觀察組2.67±0.693.29±0.831)3)78.71±18.7595.47±21.601)3)25.30±5.6530.15±6.571)3)統(tǒng)計量0.559-0.4771.5550.4940.907-0.209P值0.580.6360.1300.6240.3710.836注:與同組治療前相比:1)P﹤0.01;與對照組治療前后差值相比:3)P﹤0.052.2兩組患者治療前后鐵代謝指標水平比較兩組患者治療前的血清鐵蛋白(SF)、轉鐵蛋白飽和度(TSAT)、轉鐵蛋白(TRF)、鐵調素(Hepc)水平無統(tǒng)計學差異(P﹥0.05);治療后,觀察組SF、TSAT、TRF水平均明顯高于治療前,Hepc水平明顯低于治療后(P﹤0.01),見表2表2兩組治療前后鐵代謝指標的比較組別SF(ng/mL)TRF(mg/dl)TSAT(%)Hepc(ng/mL)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組122.54±16.30121.47±17.54166.20±47.43165.12±46.2619.53±1.5719.42±1.73112.22±57.67109.23±55.25觀察組117.53±17.13135.25±17.781)177.34±43.79231.66±35.961)20.32±1.8333.21±1.831)118.95±47.5378.70±43.731)統(tǒng)計量0.886-2.309-0.3970.391-1.344-22.898-0.3751.806P值0.3820.0270.694﹤0.010.188﹤0.010.7100.80注:與同組治療前相比:1)P﹤0.012.3兩組患者血脂水平比較兩組患者治療前總膽固醇(TCH)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)水平無統(tǒng)計學差異(P﹥0.05);治療后,觀察組各組指標水平均明顯低于治療前(P﹤0.01),見表3。表3兩組治療前后血脂水平的比較組別TCH(mmol/L)LDL(mmol/L)治療前治療后治療前治療后對照組3.63±1.183.68±1.271.98±0.891.93±0.85觀察組3.56±0.902.82±0.741)2.08±0.851.50±0.611)統(tǒng)計量0.1972.426-0.3451.716P值0.850.020.7330.10注:與同組治療前相比:1)P﹤0.012.4兩組患者腎功能水平比較兩組患者血肌酐(Scr)水平和估算腎小球濾過率(eGFR)水平分布不符合正太性,采用Wilcoxon檢驗進行比較。對照組Scr治療前后中位數(M)比較,治療后明顯低于治療前(P﹤0.01);觀察組Scr治療前后M比較,治療后明顯低于治療前(P﹤0.05),兩組治療前后差值差異比較無明顯差異(P﹥0.05)。對照組eGFR治療前后M比較,治療后明顯高于治療前(P﹤0.01);觀察組eGFR治療前后M比較,治療后明顯高于治療前(P﹤0.01),兩組治療前后差值差異比較無明顯差異(P﹥0.05),詳見表4。表4兩組治療前后腎功能的比較組別Scr(μmol/L)M(P25,P75)eGFRM(P25,P75)治療前治療后治療前治療后對照組292.0(248.75,454.75)196.5(173.25,295.75)1)18.01(16.27,20.40)23.11(21.10,26.84)1)觀察組411.0(261.5,652.0)281.0(188.0,397.5)2)4)20.35(18.22,23.96)25.85(21.97,30.86)1)4)統(tǒng)計量-1.502-1.419-1.914-1.419P值0.1330.1560.060.16注:與同組治療前相比:1)P﹤0.01,2)P﹤0.05;與對照組治療前后差值比較:4)P﹥0.053討論腎性貧血的病因復雜,由于CKD患者腎臟生產EPO功能下降,致機體EPO水平過低,或因患者腎臟功能進一步惡化至血漿中的有毒物質積聚,對患者機體紅細胞產生干擾、縮短其壽命進而造成貧血,甚則伴發(fā)鐵穩(wěn)態(tài)失衡是其發(fā)生的主要因素[6-7]。腎性貧血發(fā)生率隨著CKD病情的惡化而顯著提高,其中CKD3-5期腎性貧血的患病率分別為51.7%、82.4%、94.4%[8]。臨床中多采用rHuEPO對患者治療,通過藥物作用促進RBC增殖、成熟、釋放,達到改善患者的貧血癥狀的目的。但是,rHuEPO的長期或大劑量使用會使患者出現(xiàn)鐵代謝異常及其他的不良反應,影響其治療效果[9],甚則產生純紅細胞再生障礙性貧血等嚴重不良后果[10]。對癥性結合靜脈注射鐵劑的使用則會導致患者機體內氧自由基釋放量增加[11],進一步限制機體對鐵的吸收能力。由于慢性疾病患者需要長期維持治療,受輸血相關性感染風險影響[12],在治療中多次或一直采用輸血的治療方式并不是適用于臨床中的常規(guī)治療。羅沙司他作為一種新型HIF-PHI藥物,通過制約脯氨酰羥化酶(prolylhydroxylasedomain,PHD)而穩(wěn)定HIF-α,并控制HIF-α降解程度,同時激活相關基因的轉錄,從而產生相應的生理反應、適度濃度,進而提高促紅細胞生成素受體的敏感性,增加腎、肝的內源性合成,協(xié)調紅細胞生成;此外,該藥物還能有效的影響Hepc、TRF受體的含量、活性,有利于促進鐵吸收[13]。羅沙司他藥物與臨床采用的注射療法相比較,口服增加了用藥的便捷性,同時也規(guī)避了皮下注射、靜脈輸入所帶來的疼痛、意外風險,極大的提高了治療的安全系數,能夠提高患者的治療依從性。本研究觀察并對比了羅沙司他和rHuEPO治療ND-CKD合并腎性貧血的臨床效果,結果顯示治療2個月后,觀察組RBC、Hb、Hct水平顯著提高,其治療前后差值差異高于對照組,表明羅沙司他治療腎性貧血的效果較rHuEPO更佳。本研究中,治療后,觀察組SF、TSAT、TRF水平均高于對照組,Hepc水平低于對照組。機體中Hepc指標比較,CKD患者普遍較正常人群偏高[7],而Hepc水平的增高會產生對腸道功能的抑制作用,使巨噬細胞對循環(huán)鐵的釋放受到限制,從而降低了血漿中的鐵水平[14]。另一方面,Hepc水平的增高易激惹機體的炎癥反應[15],影響RBC壽命,降低EPO的功能,從而降低Hb、Hct水平,導致貧血加重。羅沙司他可在誘導低氧的狀態(tài)下抑制PHD,促進CKD患者機體中EPO水平上調,并提升造血干細胞的分化功能[16],穩(wěn)定RBC、Hb、Hct水平;同時下調Hepc水平,增強腸道對鐵的吸收效率,并提高SF、TSAT、TRF相關受體活性,改善SF、TSAT、TRF的水平,從而糾正CKD患者貧血現(xiàn)象[17]。在CKD患者中脂代謝紊亂的發(fā)生率較高,主要表現(xiàn)為LDL升高,是心血管相關性疾病發(fā)生、發(fā)展的重要危險因素。本研究結果顯示,觀察組治療后血清TCH、LDL水平較治療前下降,而對照組TCH、LDL水平治療前后無明顯差異,表明羅沙司他在糾正貧血的同時,還可以降低TDH、LDL,改善血脂代謝。其機制目前研究尚不完善,相關研究[18]指出,限制PHD作用能改善機體胰島素抵抗而降低血清中的胰島素濃度,進而降低3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG-COA還原酶)的還原活性,進而控制肝臟合成膽固醇(CHOL),起到降低CHOL的作用;另一方面增加肝臟HIF的表達可以起到抑制內質網上膽固醇調節(jié)元件結合蛋白(SREBPs)的表達作用,限制脂肪酸合成增加,而一定程度上起到延緩動脈粥樣硬化的作用[19]。本研究觀察比較,兩組患者腎功能指標均較治療前有改善,對比觀察組與對照組治療前后腎功能指標Scr、eGRF水平無明顯差異(P﹥0.05)。本研究為回顧性研究,不能完全去除針對慢性腎臟病的用藥治療方案對患者腎功能的影響,針對于使用羅沙司他對比使用rHuEPO對改善患者腎功能水平需要更持久、更大樣本量的觀察研究。綜上所述,口服羅沙司他與外源性注射rHuEPO對于ND-CKD合并腎性貧血均有明顯的治療效果,但本研究觀察中羅沙司他的應用療效更佳,在改善患者的貧血癥狀、鐵代謝功能的同時,能有效改善血脂代謝,穩(wěn)定腎功能。因本研究為樣本量較小、隨訪時間較短,羅沙司他的應用對于改善血脂、腎功能的療效、不良反應、安全性等方面觀察不夠完善與詳盡,需以多中心、大量本、長期的觀察研究進一步證實。參考文獻:[1]GarofoloM,RussoE,MiccoliR.etal.Albuminuricandnon-albuminuricchronickidneydiseaseintype1diabetes:associationwithmajorvascularoutcomesriskandall-causemortality[J].JDiabetescomplications,2018Jun,32(6):550-557.[2]高飛,宋艷萍,董昌虎,周智輝,杜明珠.核因子-κB在慢性腎臟病腎性貧血中作用的研究進展[J].中華實用診斷與治療雜志,2020,34(07):748-750.[3]張馨文,劉雯明,肖桂芝,孫鶴.低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑roxadustat[J].現(xiàn)代藥物與臨床2016,31(04):551-556.[4]上海慢性腎臟病早發(fā)現(xiàn)及規(guī)范化診治與示范項目專家組.慢性腎臟病篩査診斷及防治指南[J].中國實用內科雜志,2017,37(1):28-34.[5]中國醫(yī)師協(xié)會腎臟內科醫(yī)師分會腎性貧血指南工作組.中國腎性貧血診治臨床實踐指南[J].中華醫(yī)學雜志,2021,101(20):1463-1502.[6]WeissG,GanzT,GoodnoughLT.Anemiaofinflammation.[J]Blood.2019Jan3;133(1):40-50.[7]BegumS,Latunde-DadaGO.Axemiaofinfammationwithanemphasisonchronickidneydisease[J].Nutrients,2019,11(10):2424.[8]喻影.慢性腎臟病3-5期(非透析)患者腎性貧血的相關因素分析及中醫(yī)證型分布規(guī)律研究[D].天津中醫(yī)藥大學,2020.[9]李康玲,梁鈺璠,吳樂昌.重組人促紅素與多糖鐵聯(lián)合左卡尼汀治療尿毒癥維持性血液透析腎性貧血患者的臨床療效[J].云南醫(yī)藥,2020,41(01):17-19.[10]楊元勛,錢正剛,李剛.109例重組人促紅細胞生成素藥物不良反應文獻分析[J].藥學服務與研究,2014,14(01):45-48.[11]陳海生,董月平.CHr在監(jiān)測重組人促紅細胞生成素治療腎性貧血療效的臨床應用[J].臨床心身疾病雜志,2016,22(0z1):67-68.[12]王睿,胡洪濤,胡雙,何虹,水華.羅沙司他治療慢性腎臟病貧血患者的Meta分析[J].臨床腎臟病雜志,2019,19(12):871-876.[13]王夢婧,黃碧紅,陶冶,張煒晨,陳偉生,黃駿文,王紅鷹,張敏敏,陳靖.不同治療方式對改善尿毒癥繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進癥維持性血液透析患者腎性貧血的影響[J].中華腎臟病雜志,2018,34(12):909-916.[14]SouzaE,ChoKH,HarrisST,etal.Hypoxia-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